Oppdatering på behandlingsmål og medikamentell behandling av type 2-diabetes. John Cooper Diabetesforum i Rogaland 28. okt. 2014

Transkript

1 Oppdatering på behandlingsmål og medikamentell behandling av type 2-diabetes John Cooper Diabetesforum i Rogaland 28. okt. 2014

2 Dia-reg. fastleger 2013: Komplikasjoner T2DM Type 2-diabetes Antall pasienter % (n) Skottland 2011 Koronarsykdom (3617) MI 10,2 % PCI 7,1 % Hjerneslag 197 5,5 (3614) 5,3% (T2DM) Amputasjon 12 0,4 (2667) 0,5% (T2DM) Karkirurgi 96 3,7 (2618) Manglende fotpuls (2437) Hatt sår nedenfor ankelen 39 1,5 (2660) 3,9% (T2DM) Perifer nevropati (2388) Ikke laserbehandlet retinopati 151 4,6 (3275) Retinopati 28,1% (T2DM) Laserbehandlet retinopati 58 1,8 (3275) Mikroalbuminuri 223 9,0 (2479) Proteinuri 51 2,1 (2479) egfr (3142) 19,6%(T2DM) egfr < ,2 (3142) 2,1% (T2DM)

3 Dia-reg. fastleger 2013: Aldersfordeling T2DM Type 2-diabetes Overall Alle praksiser Alder Antall pasienter % (n= 3733) prosentiler (1300) 0,4 0,0 0, ,1 0,0-9, ,4 0, , , (36 000) 11 0,0-21

4 Excess risk of fatal coronary heart disease associated with T2DM in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies ( pts., ) Huxley R et al. BMJ 2006

5 Patients med Type 1 Diabetes in UK General Practice Research Database Soedamah-Muthu SS etal. Diabetes Care 2006

6 Dødelighet diabetes 2-5 ganger økning i mortalitet for Type 1- Diabetes og Type 2-Diabetes Påvirkes av alder, sykdomsvarighet, mikrovaskulær komplikasjoner etc. Størst økning hos kvinner Kardiovaskulær sykdom er hovedårsaken til økt mortalitet i begge typer diabetes Arteriosklerotisk sykdom er diffus, distalt og rammer mange kar Re-stenose er mer vanlig etter PCI Fem års overlevelse etter CABG er lavere hos personer med diabetes Absolutt mortalitet er i bedring

7 Atherosklerose Starter med defekt endotelfunksjon Avleiring av lipider og initiering av inflammatorisk prosess Fibrosedannelse og fortykkelse av media Stor lipidkjerne og liten fibrøs kappe assosiert med ustabilt plakk

8 Behandlingsmål a Ønskede målverdier Fysisk aktivitet Minst 30 minutter rask gange eller tilsvarende moderat aktivitet daglig Røyking 0 Vekt Minst 5-10 % vekttap ved overvekt/fedme HbA1c 7,0 % (Mer individuelle mål) P-glukose fastende P-glukose ikke-fastende 4-6 mmol/l 4-10 mmol/l Blodtrykk < 135/80 mmhg b (<140/80) S-LDL-kolesterol nasjonale faglige retningslinjer for diabetes 2,5 (1,8) mmol/l c (Behandles med statin) a Behandlingsmål er ikke alltid synonymt med intervensjonsgrenser b Evt. lavere blodtrykksmål etter individuell vurdering, særlig hos pasienter med type 1-diabetes og mikroalbuminuri / albuminuri. c ved høye utgangsverdier hvor man ikke når behandlingsmålet bør man tilstrebe en reduksjon på %.

9

10 ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Randomisert, multisenter, dobbel 2x2 faktoriell studie, pasienter med DMII, USA/Canada, Primære endepunkt; Major CVD ved intensiv glykemisk kontroll; HbA1c < 6,0 % ved fibrat behandling for å øke HDL og red TG ved intensiv blodtrykksbehandling; syst BT < 120 Gj.sn. HbA1c før studiestart 8,1 % Etter 1 år: 6,4 % intensiv gruppe, 7,5 % standard gruppe 35 % hjerte/karsykdom Stoppet juni 2009 etter gj.sn. 3,5 års oppfølging Prim.endepunkt i intensivgruppen 352 vs 371 i standardgr. (p= 0,16) Død i intensivgruppen 257 vs 203 i standardgr. (p= 0,04) Hjelpetrengende hypoglykemi og vektøkning mer enn 10 kg hyppigere i intensivgruppen enn i standardgr. (p< 0,001)

11 Behandlingsmål NEJM 2012

12 Medikamentell muligheter ved DMII Biguanider Sulfonylurea Glitazoner GLP-1 analogene DPP4 hemmere Glinider SGL2- hemmere Metformin Amaryl Mindiab Glibenklamid Actos Competact Byetta Victoza Bydureon Lyxumia Galvus/Eucreas Januvia/Janumet Onglyza/Kombogl yze Trajenta/Jentadu eto NovoNorm Starlix Forxiga/ Xigduo Invokana/Vok anamet Senker HbA1c ~ 1,0-1,5% ~ 0,5-1,0%

13

14 Virkningsmekanismer glukosesenkende midler Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (KATP kanaler stenges) Sulfonylurea, Glinider Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (økt GLP-1)) DPP4 hemmere og GLP-1 analoger Redusere insulinresistens Metformin (mindre hep glukose prod), Glitazoner (PPAR-γ) Hemmer glucagonfrigjøring DPP4 hemmere og GLP 1 analoger Hemmer ventrikkel tømning og øker metthetsfølelsen GLP-1 analogene Forsinkelse av fordøyelse av karbohydrat fra tarm (hemmer a-glucosidase) Acarbose Hemmer glukoseopptak i nyretubuli (sodium-glucose co-transporter hemmes) SGLT2-hemmer Eksogen insulin Langsomtvirkende og hurtigvirkende insulin

15 Årlige kostnader ved blodsukkersenkende behandling Metformin 1000 kr SU 800 kr Actos 5600 kr DPP4-hemmer 6000 kr SGLT2-hemmer GLP-1-analog 5900 kr kr Lyxumia Byetta Victoza 9867 kr kr kr Insulatard 8500 kr Levemir/Lantus kr

16 Legemiddel Fordeler Ulemper Effekt HbA1c Pris Metformin Utstrakt erfaring Ingen hypoglykemi Vektnøytral Reduser mikro. endepkt Redusert dødelighet G/I bivirninger Laktacidose B12 mangel 1 1,5% lav SU Ustrakt erfaring Rask innsettende effekt Reduser mikro. endepkt Hypoglykemi Vektøkning Myokard preconditioning? 1 1,5% lav Pioglitazon Ingen hypoglykemi Durability Vektøkning Ødem og hjertesvikt Frakturer Blærecancer? 1 1,5% middels DPP4- hemmere Ingen hypoglykemi Godt tolerert. Vekt nøy. Pancreatitt? Hjertesvikt (Saxagliptin) 0,5 0,8% høy GLP-1 analogene Vekt reduksjon Ingen hypoglykemi G/I bivirkninger Pancreatitt? Medullær Thr.ca i rotter 0,7 1,2% Høy SGLT2- hemmer Ingen hypoglykemi Vektreduksjon Infeksjoner (UVI og gen) Brystkreft? Blærekreft? 0,5 0,7% Høy Insulin Utstrakt erfaring Mikro endpkt reduseres Hypoglykemi vektøkning 1,0 3,5% Middels /høy

17

18 Metformin in Overweight Patients Bestem behandlingsmål! compared with conventional policy 32% risk reduction in any diabetes-related endpoints p= % risk reduction in diabetes-related deaths p= % risk reduction in all cause mortality p= % risk reduction in myocardial infarction p=0.01 ukpds

19 Risikofaktorer for laktatacidose Høy alder Hypovolemi, sirkulasjonssvikt Nyresvikt Infeksjoner/sepsis Akutt hjertesvikt KOLS exacerbasjon Blødninger ACE/ARB + diuretika Alkohol /stoff misbruk

20 DM2 fra 54 års alder Mann 55 år Des. -13 BMI 37 (Høyde 175 cm, vekt 115 kg) HbA1c 11,4% Tiltak: Livsstil (sluttet med sjokolade), trener aktivt (Frisklivssentral i kommunen x 1/uke) + Metformin Sept. -14 BMI 34 (vekt 105 kg) HbA1c 6,4 %. Han har sluttet med Metformin. Oppfordres til daglige turer, regelmessige måltider hver 4. de time. 20

21

22

23 Mann 60 år DM2 påvist 57 år gammel Brukte metformin i kun 3 mnd, merket selv ikke effekt, autoseponerte Ingen livsstil/kostendringer Innlagt juli -14 Osteomyelitt og abscess metatars, CRP 85 HbA1c 8,9, BMI 31 (Høyde 190 cm, vekt 111 kg), fastende bl.s. 14 Tiltak: Oppstart Metformin og Insulatard 30 E x 1. Etter 5 dager seponering Insulatard, tillegg av Amaryl 3 mg og videre reduksjon til 1 mg daglig. Sept. -14 HbA1c 7,2, blodsukker 5-7 gjennom hele dagen 24

24

25 Faktorer i tarmen som øker glukose-stimulert insulin sekresjon In cret in Intestine Secretion Insulin GLP-1: Glucagon-lignende peptid-1 GIP = Glukoseavhengig insulinotropt polypeptid Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

26 Incretins ensure similar glucose excursions regardless of the glucose load IV. IV. IV. 25g po. 50g po. 100g po. Nauck et al. 1986; JCEM 63:

27 Inkretineffekten: Glukose gitt per os gir kraftigere insulinsekresjon enn gitt i.v. 70% av postglukose insulinsekresjon skyldes inkretineffekten GLP-1 =glucagon-like peptide 1 fra K-celler i ileum/colon GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide fra L-celler i duodenum Effekten skyldes Virkning av tarmhormonene GLP-1 og GIP

28 Effects of six weeks continuous subcutaneous infusion of GLP-1 in patients with type 2 diabetes -Fastende glukose ned 4,3 mmol/l -Mean glukose ned 5,5 mmol/l -HbA1c ned 1,3% -Vektreduksjon på 1,9 kg -Forbedret insulinfølsomhet og beta-celle sekresjon -Ingen signifikant bivirkninger «GLP-1 Could be a new treatment for type 2 diabetes, though further investigation of the long-term effects og GLP-1 Is needed» Zander et al, Lancet 2002

29 Virkning av inkretiner

30 Weight Change from Baseline (kg) % 6% % 16% HbA 1C Change from Baseline (%) 31

31 Refusjonsregler DPP4-hemmere/GLP-1 analoger Behandling av DMII kun i kombinasjon med metformin og/eller SU. Insulinbehandling må være vurdert som alternativ før oppstart. Vilkår: 198 Vilkår 198: Ikke tilstrekkelig kontroll på høyest tolererbare dose med: - kombinasjon av metformin og SU, eller metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke SU, eller SU alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin. Unntak: Lyxumia (s.c) og/eller basalinsulin Galvus (p.o) + vilkår 210 alene. Vilkår 210: Refusjon ytes kun til pasienter som ikke kan bruke metformin på grunn av nedsatt nyrefunksjon.

32 Mann 45 år DM2 fra 23 årsalder BMI 50 (Høyde 175 cm, vekt 153 kg) Endret livsstil + oppstart Metformin Bra: Daglig fysisk aktiv. Grovt brød, mer frukt og grønt. Dårlig: En del frukt mellom måltider. Mai 2014: HbA1c 10,8 %, Metformin 1000 mg x 3. BMI 37 (vekt 113 kg). BT 126/84. Blodsukker mellom hele dagen Tiltak: Amaryl 4 mg + Victoza 0,6 mg i 1 uke, deretter 1,2 mg fast. Truet med insulinoppstart hvis ikke effekt av overstående Sept 2014: HbA1c 6,9 % BMI 38 kg (vekt 116 kg, lite fysisk 4 uker i ferien). Ikke endret kostvaner 33

33 Inzucchi SE et al. Diabetologia DOI /s ADA/EASD 2012

34 Hvordan virker SGLT2-hemmere? KI Birkeland -13

35 Forxiga FDA godkj mars studier involverte > 9400 pas. m/dm2 Viste bedring i HbA1c, vekttap og syst. BT Bivirkninger genital soppinfeksjoner og UVI (6-7%) I en studie økning i blærecancer, frarådes til pas med aktiv blærecancer, el mod/alvorlig nyresvikt. FDA ønsker postmarketing studie; DECLARE-TIMI 58 med> pas, oppfulgt i 4-5 år Endepunkt CV-risk, leverpåvirkning og malignitet 38

36 Kvinne 84 år DM2 fra 59 års alder HbA1c < 7,5 Nov. 13 BMI 27 (Høyde 163 cm, vekt 72 kg) HbA1c 8,3 %, BT 158/61, kreat 70, GFR 69 Siste året fastende blodsukker 10-11, føler seg trøtt/sliten Metformin 500 mg x 3 (mageproblem v/økt dose), Mindiab 5 mg 1 ½ tbl x 2 (Selozok 100 mg x 2, Centyl Mite, Exforge 10 g x 1) Tiltak: Tillegg av Forxiga 10 mg x 1 Jan. 13 HbA1c 8,1 % Dehydrert, følte seg dårlig, recidiverende UVI, manglende effekt på blodsukkeret Tiltak: Sep. Forxiga og Metformin. Oppstart Janumet 50 mg/850 mg x 2, uendret Mindiab Sep. 14 HbA1c 7,4 %. BT 154/67. Kreat 73, GFR 66, Føler seg mye bedre 40

37

38

39 >133 / 124 mmol/l

40 Bruk av glukosesenkende midler ved nedsatt nyrefunksjon egfr > 60 ml/min Alt egfr > 40 ml/min Metformin egfr > 30 ml/min Sulfonylurea Byetta Victoza egfr < 30 ml/min Actos DPP4-hemmere (TRAJENTA, Januvia (redusert dose)) INSULIN

41

42

43 Endepunktsstudier med nye antidiabetika som ventes kommende år SAVOR- TIMI 53(A) Q32013 CAROLINA (D) N=6000 Aug 2017 DPP4i SGLT2i GLP-1 EXAMINE Q4 2013(B) TECOS Dec 2014(C) ELIXA(1) (n=6000) LEADER(2 ) (n=9341) EXSCEL(3) (n=9500) REWIND(4) (n=9622) (1)lixisenatide (Sanofi) (2) liraglutide (Novo Nordisk) (3) exenatide (Amylin) (4) dulaglutide (Eli Lilly) (5) semglutide (Novo Nordisk) SUSTAIN- 6(5) (n=3260) (A) saxagliptin (A-Z/BMS) (B) alogliptin (Takeda) (C) sitagliptin (MSD) (D) linagliptin (BI) CANVAS (n=4339) DECLARE- TIMI58 (n=17150) Takk til OE Johansen for bildet

44 Insulintyper: Virkningstider Start Maks Ingen effekt Hurtig virkende: Actrapid, Rapid 30 min 1-3 timer 4-8 timer Hurtigvirkende analog: Humalog, NovoRapid, Apidra Langsomt Virkende (NPH): Insulatard, Humulin, Basal Langsomtvirkende analog: Lantus, Levemir Kommer: Degludec ny langsomtvirkende analog min min 3-4 timer 1,5 time 4-8 timer 14 (24) timer 1,5 time Lantus 6-24 timer Levemir: tmax 8 timer Lantus: timer Levemir: timer

45 Praktisk fremgangsmåte dersom valg faller på insulin Bestem behandlingsmål HbA1c < 7 = fastende 4,5-6 mmol/l Start E NPH som sen kveldsdose Be pasienten om å måle blodglukose hver morgen Bruk tabell til å justere Supplere med hurtigvirkende insulin dersom man ikke kommer til mål

46 Insulinbehandling fra EASD/ADA 2012

47 Medikamentell muligheter ved DMII Biguanider Sulfonylurea Glitazoner GLP-1 analogene DPP4 hemmere Glinider SGL2- hemmere Metformin Amaryl Mindiab Glibenklamid Actos Competact Byetta Victoza Bydureon Lyxumia Galvus/Eucreas Januvia/Janumet Onglyza/Kombogl yze Trajenta/Jentadu eto NovoNorm Starlix Forxiga/ Xigduo Invokana/Vok anamet Senker HbA1c ~ 1,0-1,5% ~ 0,5-1,0%

48 Takk for oppmerksomheten! 53