Agenda Nyare antidiabetika Type 2 diabetes

Transkript

1 Agenda Nyare antidiabetika Type 2 diabetes Type 2 diabetes ny forståing av patofysiologien Nyare antidiabetika Verknadsmekanismer Oppsummering av viktigaste eigenskapar Farmasøytseminar 10. februar 2017 Stavanger Nye diabetes-retningslinjer Val av antidiabetika Lillan Mo Andreassen Legemiddelrådgjevar Master i farmasi Produsentuavhengig legemiddelinformasjon for helsepersonell Type 2 diabetes mellitus (T2DM) Lipolyse Kompleks og kronisk metabolsk sjukdom, kjenneteikna av auka mengde glukose i blodet (hyperglykemi), og forstyrringar i metabolismen av karbohydrat, feitt og protein i kroppen Årsaka av nedsett effekt av insulin (insulinresistens) og/eller utilstrekkeleg insulinproduksjon The ominous octet (den illevarslande oktetten) fleire system som påverkast Glukoneogenese Glykogenolyse TYPE 2 DIABETES Lipolyse FFA Glukoneogenese Glykogenolyse Glukoneogenese Glykogenolyse 1

2 Forklaring til bildeslide 4-6 Alle treng eit sidekick Hos friske er sekresjon av insulin og glukagon frå pankreas nøye regulert lite svingningar i blodsukker Ved T2DM er sekresjon av insulin og glukagon endra Auke i feittvevet resistens mot insulin, feittcellene vil i mindre lagre feitt og i større grad frigjere frie feittsyrer (FFA) FFA stimulerer glukosesyntese, forverrar insulinresistens Hyperinsulinemi utviklast for å kompensere for hyperglykemi følgjast av β-celle-svikt Glukagonsekresjon er auka på tross av hyperglykemi SLUTTRESULTAT: Vedvarande hyperglykemi Insulin og inkretinhormonene! Glukagon-liknande peptid 1 GLP-1 Bind til GLP-1-reseptoren, som er tilstades i fleire ulike vev Gastric inhibitory polypeptide GIP -avhengig insulinotropt polypeptid GIP-reseptorar finst i β-cellene i pankreas GLP-1 GIP Produserast i tynntarmen Skiljast ut som respons på næringsstoff i tarmen Stimulerer glukoseavhengig insulinsekresjon Inaktiverast av enzymet dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) INKRETINEFFEKTEN Forklaring til bildeslide GLP-1 GIP Inkretineffekten Ved matinntak skiljer tarmen ut GLP-1 og GIP GLP-1 og GIP sender signal som førebur pankreas på kor mykje insulin som må skiljast ut i samband med matinntaket Tilleggseffektar av GLP-1: Reduserer unødvendig glukagonsekresjon, forseinkar tømming av magesekken, hemmar appetittsenteret INKRETINEFFEKTEN Ved T2DM Mindre av GLP-1 + resistens mot GIP = nedsett inkretineffekt SLUTTRESULTAT: Nedsett insulinsekresjon etter matinntak TYPE 2 DIABETES 2

3 Nyrer TYPE 2 DIABETES Nyrer Forklaring til bildeslide Nyrene reabsorberer normalt all glukose frå glomerulærfiltratet ved hjelp av transportprotein (sodium glucose co-transport protein 2) reabsorberer 90% av glukosen Ved T2DM Hyperglykemi glukose tapast i urinen Auka antal for å kompensere Den reabsorptive kapasiteten til nyrene er auka SLUTTRESULTAT: Auka glukoseattvinning og hyperglykemi Hyperglykemi Nyrer DPP-4-hemmar SU Glinid DPP-4-hemmar DPP-4-hemmar Forsinka magetømming/ næringsopptak α-glukosidasehemmar SGLT2-hemmar Forklaring til bildeslide Den illevarslande oktetten Dysfunksjon i eitt eller fleire av systema varierer frå person til person Legg grunnlag for nye angrepspunkt for antidiabetika Figuren på slide 16 viser kor dei ulike antidiabetika utøver sine effektar Metformin Institutt for global helse og samfunnsmedisin / Senter for farmasi Metformin Alle antidiabetika verkar grovt sett på ein eller fleire av følgjande måtar Ved å auke insulinsekresjonen Ved å betre verknaden av insulinet i kroppen Ved å minske glukosenivåa direkte (fleire ulike mekanismar) 3

4 Nyare antidiabetika i Norge ar Substans Eksenatid Liraglutid Lixisenatid Dulaglutid Sitagliptin Vildagliptin Saksagliptin Linagliptin Dapagliflozin Empagliflozin Merkenamn Bydureon (L) Byetta Victoza Xultophy (+ insulin degludec) Lyxumia Trulicity (L) Januvia Janumet (+ metformin) Galvus Eucreas (+ metformin) Onglyza Komboglyze (+ metformin) Trajenta Jentadueto (+ metformin) Forxiga Xigduo (+ metformin) Jardiance Synjardy (+ metformin) ar (inkretinmimetika) Syntetisk framstilt Hermer etter effektane til det naturlege hormonet Aukar insulinsekresjon Reduserer glukagonsekresjon Forseinkar magetømming (reduserast etter ei tids bruk) Appetittsenkande Resistent overfor DPP-4 lenger t 1/2 Vekttap som tilleggseffekt Effekten opphøyrer dersom blodsukker < 3 mmol/l Låg risiko for hypoglykemi Injeksjonar langtidsverkande og korttidsverkande (gliptin) Hemmar enzymet dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), som inaktiverer GIP og GLP-1 Indirekte auking av inkretineffekten: Aukar insulinsekresjon Reduserer glukagonsekresjon Beskjeden effekt på GLP-1-nivåa samanlikna med å gi ar -hemmarar Hemmar slik at glukosen utskiljast i urinen (glukosuri) Vekttap og blodtrykksenking som tilleggseffektar For kvart gram sukker som tapast i urinen, tapast òg 4 kaloriar Osmotisk diurese blodtrykksenking, forbigåande elektrolyttforstyrringar Effekten er sjølvavgrensande og insulinuavhengig Avhengig av mengde glukose i glomerulærfiltratet Ikkje bruk/misbruk som slankemiddel hos friske med normalt blodsukker Gir ikkje hypoglykemi gitt åleine Verknadsmekansimar for antidiabetika Legemiddelklasse ar (inkretinmimetika) DPP-4 hemmarar (gliptin) Verknadsmekanisme Aukar (glukoseavhengig) insulinsekresjon Reduserer glukagonsekresjon etter måltid Dempar appetitten Forseinkar gastrisk tømming Aukar (glukoseavhengig) insulinsekresjon Reduserer glukagonsekresjon etter måltid Hemmar reabsorpsjon av glukose frå nyrene Spørsmål frå TryggMedisin.no Jeg har ikke diabetes, men har fått medisinen Forxiga for å gå ned i vekt? Er dette vanlig praksis? Forxiga = dapagliflozin Metformin Sulfonylurea Alfaglukosidasehemmarar Glinider Hemmar produksjon og utskiljing av glukose frå lever, aukar insulinsensitivitet i perifere vev (særskilt muskel), reduserer/forseinkar opptak av glukose frå tarmen Aukar insulinsekresjon Aukar insulinsensitiviteten i perifere vev, reduserer insulinresistens, reduserer produksjon og utskiljing av glukose frå lever Forsinkar nedbryting/absorpsjon av karbohydrat frå tarmen Aukar insulinsekresjon 4

5 Oppsummert I ar -hemmarar Innverknad på vekt Glykemisk effekt (HbA1c)* Kardiovaskulær effekt Vekttap ~1% Liraglutid og semaglutid**: Positive utkomme på makrovaskulære komplikasjonar Nøytral ~0,5-0,7% Lite studert Vekttap 0,4-1,1% Avhengig av initial HbA1c *Samanlikna med placebo **Ikkje godkjent i Norge muleg godkjenning i 2017? Saksagliptin: Risiko for hjartesvikt? Empagliflozin: Positive utkomme på makrovaskulære og mikrovaskulære komplikasjonar Oppsummert II ar *Ikkje godkjent i Norge Biverknader Kvalme, oppkast, diaré Reaksjonar på injeksjonsstaden (>insulin) Hovudpine Auka infeksjonstendens Hypersensitivitet (hud) Muskelsmerter Auka infeksjonstendens Hypotensjon Diabetisk ketoacidose (DKA) Beinbrot? (kanagliflozin*) Forsiktigheitsreglar/ Kontraindikasjonar Alvorleg GI-sjukdom (t.d. gastroparese) Alvorleg nedsett nyrefunksjon (egfr < 30 ml/min) sjukdom Dosejustering ved nedsett nyrefunksjon (egfr < 60 ml/min), ekskl. linagliptin Samtidig bruk av legemiddel som kan svekke nyrefunksjonen (NSAIDs, ACEI, ARB) Nedsett nyrefunksjon (egfr < 60 ml/min) Oppsummert III Legemiddelgruppe Legemiddelgruppe Legemiddelgruppe ar Farmakokinetikk Eksenatid, lixisenatid: Glomerulær filtrasjon, proteolytisk nedbryting Dulaglutid, liraglutid: Generell proteinkatabolisme Sitagliptin, saksagliptin, vildagliptin: Renal eliminasjon Saksagliptin: Til 5-hydroxysaksagliptin via CYP3A4/5 Linagliptin: Uforandra i feces og urin. Glukuronidering via UGTsystemet Renal eliminasjon Interaksjonar Liten risiko for klinisk relevante interaksjonar NB! Forseinkar magetømming Liten risiko for klinisk relevante interaksjonar Saksagliptin: Sterke hemmarar eller induserar av CYP3A4/5 kan endre farmakokinetikk Risiko for dehydrering/hypotensjon ved samtidig bruk av diuretika Nasjonal fagleg retningslinje for diabetes - september kapittel, 65 tilrådingar Viktig endring: Individualisering av behandling Alder, hjarte/kar-sjukdom, vekt, nyrefunksjon Nytt: Kosthald, psykisk helse, samhandling, kommunikasjon. Frå (Publisert: 8. desember 2016) Val av antidiabetika Kjelder Metformin førsteval Sulfonylurea,, DPP-4-hemmar, -hemmar eller basalinsulin sidestillast dersom metformin er ueigna eller som andreval dersom ein ikkje kjem i mål med metformin åleine Val av antidiabetika må vurderast individuelt, med følgjande omsyn: Glykemisk effekt Potensielle biverknader Effekt på vekt Komorbiditet Hypoglykemi-risiko Pasientpreferansar Kostnad DeFronzo RA. Banting lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58(4): Tahrani AA, Bailey CJ et al. Management of type 2 diabetes : new and future developments in treatment. Lancet 2011; 378(9786): Dungan K, DeSantis A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version In: UpToDate. (Sist oppdatert: 21. november 2016) Dungan K, DeSantis A. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version In: UpToDate. (Sist oppdatert: 18. januar 2016) DeSantis A. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Version 2.0. In: UpToDate. (Sist oppdatert: 15. september 2015). Tahrani AA, Barnett AH et al. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(2): Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. Helsedirektoratet (Lest: 7. februar 2016). Diabetesforbundet sine nettsider Bilete: Colourbox og Google 5

6 Produsentuavhengig legemiddelinformasjon for helsepersonell 6