Biomarkører i spinalvæske ved demenssykdommer

Transkript

1 Biomarkører i spinalvæske ved demenssykdommer Ragnhild Eide Skogseth Lege i spesialisering i geriatri, Haraldsplass diakonale sykehus PhD-stipendiat tilknyttet Kavli senter for aldring og demens og SESAM senter for aldersmedisin og samhandling 17/

2 Hva er en biomarkører Disposisjon Kort om klinisk og nevropatologisk demensdiagnostikk Spinalvæsken som kilde til biomarkører Gjennomgang av bakgrunnen for mest aktuelle biomarkørene for Alzheimers sykdom og demens med Lewy legemer. Om demens med Lewy legemer generelt. Spinalvæskebiomarkørenes betydning ved diagnostikk Funn fra forskning for å forstå sykdomsmekanismer 2

3 Nevrodegenerative demenssykdommer Alzheimers sykdom (AD) Demens med Lewy legemer (DLB) Parkinsons sykdom med demens Frontotemporallappsdemens Huntingtons sykdom Progressiv supranukleær parese Corticobasal degenerasjon 3

4 Biomarkør Parameter som kan måles objektivt og som gir kvalitativ eller kvantitativ informasjon om biologisk tilstand. Kan reflektere normal prosess, patogen prosess, eller respons på behandling. Kan være fysiologiske, biokjemiske eller anatomiske. Biomarkører kan f.eks finnes i blod, urin, spinalvæske eller radiologisk. 4

5 Demensdiagnostikk i dag Normal kognisjon Subjektiv kognitiv svikt Mild kognitiv svikt Demens Kliniske diagnostikk, ICD-10, DSM IV, NINCDS-ADRDA for AD, McKeith for DLB (1996 og 2005). Støttet av supplerende undersøkelser; bildediagnostikk, blodprøver for å utelukke sekundære demenssykdommer Forutsetter at pasienten har utviklet demenssykdom. Nevropatologisk gullstandard (?). Klinisk diagnostikk har varierende nøyaktighet i forhold til nevropatologi, men finnes også ulike nevropatologiske kriterier (CERAD, NIA-Reagan). 5

6 Variabel nøyaktighet av klinisk diagnostikk En studie oppsummerte studier som sammenlignet klinisk diagnostikk og obduksjonsdiagnoser : For sannsynlig NINCDS-ADRDA AD diagnoser var gjennomsnittlig sensitivitet 81% (49 100%) og spesifisitet 70 % (47 100%) (1). For DLB sensitivitet %, spesifisitet % for McKeith 1996 kriteriene. Nye DLBkriterier fra 2005 er sannsynligvis mer sensitive (2). Noen kognitivt normale eldre har mye Alzheimer-patologi ved obduksjon. Alzheimers sykdom. Preklinisk sykdom? (3) Alle som fyller kriteriene for patologisk bekreftet DLB har ikke demens. (4) Dermed er det utfordringer med både klinisk og nevropatologisk diagnostikk som gjør det attraktivt med gode biomarkører for å stille demensdiagnoser. 1. Knopman DS et al. Practice parameter: Diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology Huang Y et al.. Can we clinically diagnose dementia with Lewy bodies yet? Translational neurodegeneration Clifford, R.J et al. Introduction to Revised Criteria for the Diagnosis of Alzheimer s Disease: National Institute of Aging and the Alzheimer Association Workgroups. Alzheimers Dement Huang et al. Can we clinically diagnose dementia with Lewy bodies yet? Translational Neurodegeneration

7 Er dagens demensdiagnostikk alltid på etterskudd? Normal kognisjon Subjektiv kognitiv svikt Mild kognitiv svikt Demens Når / hvis effektiv behandling blir tilgjengelig er det sannsynligvis mest effektiv i før pasienten har utviklet demens. Stiller nye krav til diagnostikk og til diagnostiske kriterier. 7

8 En god biomarkør for AD reflektere sentrale nevropatologiske trekk ved tilstanden bør valideres mot nevropatologiske obduksjonsfunn den bør være presis (klare å detektere Alzheimers sykdom tidlig og skille den fra andre tilstander som gir demens) reliabel ikke-invasiv, enkel å utføre og billig den bør ha sensitivitet og spesifisitet over 80 % The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer s Association and the National Institute on Aging Working Group. Consensus report of the Working Group on: «Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer s Disease». Neurobiol Aging 1998; 19:

9 Mest brukte biomarkører ved demens - Spinalvæskebiomarkører: Alzheimers sykdom: beta-amyloid42, tau, p-tau. Demens med Lewy legemer / Parkinsons sykdom: alfa-synuklein, kun brukt i forskning. Creutzfeldt-Jakob: protein - Dopamin-transporter SPECT (DAT scan) eller PET for Parkinsons sykdom og demens med Lewy legemer. - Spesifikt atrofimønster på MR - PET amyloid imaging ved Alzheimers sykdom DAT scan fra fluorodeoxyglukose PET for å påvise redusert opptak av glukose i tempero-parietal cortex ved AD 9

10 Spinalvæske som kilde til biomarkører Spinalvæsken har nær relasjon til hjerneparenkymet. Markører allerede i klinisk bruk (tau, p-tau, beta-amyloid42). Skiller godt AD fra normal aldring (1, 2), og kan bidra til å predikere hvilke pasienter med MCI som kommer til å progrediere til AD (1). I tillegg til de tradisjonelle markørene er det mange andre spinalvæskebiomarkører under utprøving. Blennow og medarbeidere registrerte komplikasjoner hos 395 demente pasienter som var blitt spinalpunktert. Kun 2 % fikk hodepine, og den var i alle tilfellene mild. (3) 1: Andreasen N, Blennow K. CSF biomarkers for mild cognitive impairment and early Alzheimer s disease. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107: Mattsson N, Zetterberg H, Hansson O et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA 2009; 302: Blennow K, Wallin A, Häger O. Low frequency of post-lumbar puncture headache in demented patients. Acta Neurol Scand 1993; 88:

11 Alzheimers sykdom Karakteriseres nevropatologiske av amyloide plakk og nevrofibrillære floker 11

12 Amyloid precursorprotein betaamyloid Amyloid precursorprotein (APP) er et transmembrant protein hvor funksjonen er ikke helt klarlagt. Kløyves i beta-amyloid peptider med ulik lengde, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, Vist at beta-amyloid42 har tendens til å aggregere, det er i hovedsak dette som avleires i senile plakk og det er vist at det er nevrotoksisk (1). 1. Iwatsubo T,Odaka A, Suzuki N, et al. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43). Neuron 1994;13: Bilde: Sigma - Aldrich 12

13 - Store mengder i aksoner Tau protein - Stabiliserer mikotubuli, som er en del av cytoskjelettet essensiell for transport fra cellekjernen ut i aksonet. - Ved Alzheimers sykdom blir tau hyperfosforylert (posttranslasjonell modifikasjon), dette fører til at tau etterhvert danner uløselige aggregater -> mindre transport ut i aksonene og etterhvert celledød. - Fosforylering på ulike steder på proteinet, mest vanlig å måle tau fosforylert på aminosyre nr. 181, dvs p- tau

14 Amyloid kaskade-hypotesen Reitz C. Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. International Journal of Alzheimer's Disease

15 Spinalvæskebiomarkører ved AD < s Beta-amyloid42 Tau Fosforylert / P-tau Alzheimers sykdom Regner med at beta-amyloid42 er redusert pga utfelling i senile plakk. Fosforylert tau økt pga fosforylering ved Alzheimers sykdom. Tau er uspesifikk markør på nevronskade, øker midlertidig ved hjerneslag og betydelig ved Creutzfeldt-jakob. 1: Andreasen N, Blennow K. CSF biomarkers for mild cognitive impairment and early Alzheimer s disease. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107:

16 Hva er Alzheimers sykdom? 16

17 Demens med Lewy legemer historikk I 1912 oppdaget Frederick Lewy utfellinger i cytoplasma hos en pasient med Parkinsons sykdom, senere kalt Lewy legemer fant Okazaki en sammenheng mellom kortikale Lewy legemer og demens. Begrepet demens med Lewy legemer ble foreslått i 1996 av forskere på the First International Workshop of the Consortium on DLB. Ble da også foreslått kliniske og patologiske kriterier. Disse kriteriene ble revidert i 2005 (Third Report of the DLB Consoritum) DLB er ikke inkludert i ICD-10 eller DSM IV, men er lagt til i DSM 5 og planlagt inkludert i ICD-11. Dr. Friedrich Lewy. Kilde: lewybody.org UptoDate, Huang Y, Halliday G. Can we clinically diagnose dementia with Lewy bodies yet) Translational Neurodegeneration

18 Kriterier for demens med Lewy legemer 1. Demens 2. Kjernkriterier (to kriterier oppfylt for sannsynlig DLB, et kriterium nok for mulig DLB) Fluktuerende kognisjon med betydelig variasjon i oppmerksomhetsnivå og funksjon Synshallusinasjoner Parkinsonisme 18

19 Kriterier for demens med Lewy legemer 3. Støttekriterier (Ett eller flere støttekriterier + et kjernekriterium sannsynlig DLB, uten kjernekriterium er et eller flere støttekriterier nok for mulig DLB) REM søvnforstyrrelse / REM søvnatferdsforstyrrelse Alvorlig nevroleptikasensitivitet Redusert opptak på dopamin-transporter SPECT eller PET 6. Skilles fra Parkinsons sykdom med demens DLB dersom demens oppstår før eller samtidig med parkinsonisme. Parkinsons sykdom med demens dersom demens oppstår etter langvarig Parkinsons sykdom. (I forskning: ett år). Third Report of the DLB consortium

20 Alfa-synuklein Lewy legemer Alfa-synukelin er et protein som finnes i høy konsentrasjon i nervevev. Ukjent funksjon. Mutasjoner i alfa-synuklein-genet kan gi arvelig Parkinsons sykdom (1) Utfelles i Lewy-legemer og Lewy nevritter 1. Bonifati V. Genetics of Parkinson's disease. Minverva Med 2005; 96:

21 Nevropatologi ved DLB Utbredt Lewy-legeme patologi, men også ofte patologiske Alzheimers forandringer som nevrofibrillære floker (tau-patologi) og senile plakk (beta-amyloid-utfellinger). Dagens nevropatologiske kriterier (McKeith2005) er basert på kvanitering av både Lewylegemer og Alzheimerspatologi, med en vurdering av hva som sannsynligvis bidrar mest. Alle som fyller kriteriene for patologisk bekreftet DLB har ikke demens. Rapportert at DLB pasienter med neokortikale nevrofibrillære floker hadde en kognitiv profil som lignet mer på AD. Få studier etter at de nevropatologiske DLB-kriteriene ble revidert i McKeith et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies. Third report of the DLB consortium. Neurology Huang et al. Can we clinically diagnose dementia with Lewy bodies yet? Translational Neurodegeneration

22 Flere sykdommer på en gang - det skal ikke være enkelt Mange pasienter har funn forenelig med flere demenssykdommer. Reflekteres klinisk, biokjemisk og nevropatologisk. Vanskeliggjør diagnostikk og tolkning av biomarkører. Kontinuum Parkinsons sykdom med demens / DLB / DLB-AD / AD? Hvor Parkinsons sykdom med demens og DLB begge har tap av dopaminerge celler og mye Lewy-legemepatologi. DLB har i tillegg beta-amyloid patologi. Blandet AD og DLB har mer atrofi og taupatologi. Ren AD kun beta-amyloid og tau-patologi. Er de nevropatologiske forandringene uavhengige eller påvirker de hverandre? 22

23 Alfa-synuklein i spinalvæske Mye frem og tilbake, har vært vanskelig å måle Vært usikkert hva man måler, enkelte alfa-synuklein proteiner, flere proteiner som henger sammen? Rapportert motstridende resultater. Konklusjon: redusert alfa-synuklein hos pasienter med PD og DLB. 23

24 Spinalvæskebiomarkører ved DLB Betaamyloid42 Tau P-tau alfasynuklein Alzheimers sykdom DLB - - PDD ( ) - - Pilene betyr signifikant forskjellig sammenlignet med friske kontroller. Basert på Hall et al, Arch Neurol De foreslår kombinasjon av 5 biomarkører (beta amyloid 42, tau, p-tau181, alfa-synuklein og NF-L (neurofilament light chain)) for differensialdiagnostikk. Kombinasjonen skilte AD fra DLB og Parkinsons sykdom med demens med sensitivitet 90 %, spesifisitet 81 %, og Parkinsons sykdom fra progressiv supranukleær parese, corticobasal degenerasjon og multippel systematrofi med sensitivitet 85 %, spesifisitet 92 %. Begrensning i denne studien at pasientene kun er klinisk diagnostiserte. 24

25 Systematisk review - Biomarkører i spinalvæske ved demens Ville undersøke hvor godt abeta42, tau og p-tau i spinalvæske kan skille Alzheimers sykdom fra andre demenssykdommer. Etter systematiske søk i PubMed ble studier som inkluderte minst to pasientgrupper (med AD, DLB, frontotemporallappsdemens og/eller vaskulær demens) og der sensitivitet og spesifisitet var rapportert valgt ut. Kvaliteten på artiklene ble skåret fra 0 til 7. Skogseth R et al. Biomarkører i spinalvæske ved demens.tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:

26 Figur 1 Litteratursøk. Antall treff, inkluderte og ekskluderte artikler. Én artikkel ble funnet ved gjennomgang av referanselister, totalt antall inkluderte artikler ble derfor 25 Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: Tidsskrift for Den norske legeforening

27 Resultat I de fleste studiene var det statistisk signifikante forskjeller i konsentrasjon for alle de tre markørene mellom AD og hver av de tre andre demenssykdommene, med unntak av betaamyloid42 for AD versus DLB. Alzheimer sykdom ble skilt fra DLB med sensitivitet og spesifisitet som varierte mellom % og % (tau), % og % (p-tau 181) Metodebegrensninger og varierende resultater i inkluderte studier vanskeliggjør tolkingen. Det er foreløpig ikke nok holdepunkter for å hevde at spinalvæskemarkører alene kan skille Alzheimers sykdom fra andre demenstyper. Spredningen i rapportert sensitivitet og spesifisitet for ulike biomarkørers evne til å skille Alzheimers sykdom fra demens med lewylegemer (15, 20, 23 28). Abeta42 er ikke inkludert fordi det i kun to artikler var rapportert sensitivitet og spesifisitet for denne markøren. 27

28 Hvordan kan vi bruke biomarkørene? Revisjon av NINCDS-ADRDA AD kriteriene: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) og Alzheimer s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) kliniske kriterier for Alzheimers sykdom publisert i 1984, mye brukt i forskning. I 2011 samlet National Institute of Aging og Alzheimer s Association (dvs samme organisasjonene nye navn) en arbeidsgruppe for å revidere kriteriene i lys av ny kunnskap. Beholder prinsippet om å først diagnostisere demens, og så i neste omgang diagnostisere Alzheimers sykdom som årsak til demens. Innfører «MCI pga AD-kategori» Biomarkører for å øke sannsynligheten for at AD patofysiologi er bakenforliggende årsak er indikert ved forskningsprosjekter, medikamentutprøving og når det blir vurdert å være indikert av klinikeren. McKhann G et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer s disease: Recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement May ; 7(3):

29 Hvordan kan vi bruke biomarkørene? Revisjon av NINCDS-ADRDA AD kriteriene: Utfordringer: Velge cut offs for kontinuerlige biomarkører. Pasienter med uklare biomarkør-resultater / verdier i grenseland. Når det er diskrepans mellom ulike biomarkører. Utarbeide gode algoritmer for å bruke markørene i diagnostikk. Manglende standardisering mellom laboratorier. En del av problemene kan løses ved systematisk samarbeid mellom laboratorier. Arbeid er i gang, bla. BIOMARKAPD. 29

30 Spinalvæskebiomarkører er mer enn Et «vindu» inn i CNS diagnostikk Kan sammen med kliniske og radiologiske data gi økt kunnskap om etiologi og patogenese Nødvendig for utvikling av effektiv behandling. 30

31 Hva er den biologiske forklaringen på nevropsykiatriske symptomer ved demens? Apati, hallusinasjoner, vrangforestillinger og depresjon er vanlige ved demens. Undersøkelser har vist at antidepressiva er lite effektive hos pasienter med demens (1). Antipsykotika er vist å utgjøre en betydelig risiko hos denne gruppen (2). Behov for nye, mekanisme-baserte behandlinger. Skyldes disse symptomene Alzheimer patologi som kan måles ved tau, p-tau og betaamyloid? Gikk ut fra Starkstein Apati skala, MADRS og NPI hos AD-pasientene i Demvest. 1. Banerjee S, Hellier J, Dewy M et al. Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (HTA-SADD): a randomised, multicentre, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Ballard CG. Atypical antipsychotics for aggression and psychosis in Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews

32 Resultat Signifikant korrelasjon mellom apati og konsentrasjonen av tau og p-tau, men ikke med beta amyloid 42. Dvs apati er korrelert med nevrofibrillære-floker patologi. Ingen signifikante sammenhenger mellom de andre markørene og symptomene. Skogseth R, Mulugeta E, Ballard C et al. Neuropsychiatric correlates of Cerebrospinal Fluid biomarkers in Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;25(6): Epub 2008 Jun 9. 32

33 Hva er den nevropatologiske forklaringen på kognitiv svikt og demens ved Parkinsons sykdom? Ved lang oppfølgingstid er det opptil 80% som utvikler demens, men alle blir ikke demente (1). Hypotese om det finnes kognitiv svikt som ikke er relatert til utvikling av demens, at reduksjon i eksekutiv funksjon er relatert til frontale dopaminerge forandringer (2). En studie har funnet at redusert beta-amyloid38, 40 og 42 hos pasienter med Parkinsons sykdom er assosiert med hukommelsessvikt, men ikke andre svikt av andre kognitive funksjoner som visuospatiell-, eksekutiv funksjon eller oppmerksomhet (3). 1. Aarsland D et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson s disease a community based, prospective study. Arch Neurol Williams-Gray CH et al. The distinct cognitive syndromes of Parkinson's disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain Alves G et al. CSF amyloid-beta and tau proteins, and cognitive performance, in early and untreated Parkinson's disease: the Norwegian ParkWest study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 33

34 Oppsummering Spinalvæskebiomarkørene beta-amyloid42, tau og p-tau181 reflekterer den sentrale Alzheimer-patologien, kan skille Alzheimers pasienter fra friske og bidra til å predikere hvilke pasienter med MCI som kommer til å progrediere til Alzheimers sykdom. Analyseres på Ahus. Rutine ved demensutredning på Karolinska Institutet, mye brukt på Ahus. Spesialiserte sentre begynner å diagnostisere demens på MCI-stadium. Utfordringer for bruk av markørene er manglende standardisering mellom laboratorier, og dermed at det har vært vanskelig å utvikle standardiserte algoritmer for klinisk bruk. Prosjekt i gang for å løse dette (BIOMARKAPD). Alfa-synuklein er redusert i spinalvæsken hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens med Lewy legemer, brukes foreløpig kun i forskning. 34

35 35