Biologiske markører ved demens. Anne Rita Øksengård MD, PhD GlaxoSmithKline Karolinska Institutet

Transkript

1 Biologiske markører ved demens Anne Rita Øksengård MD, PhD GlaxoSmithKline Karolinska Institutet 27.oktober 2011

2 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjernebildning - EEG - Genetikk - Blod III. Pasienteksempel

3 Bakgrunn

4 Bakgrunn Environmental level Diet Exercise Smoking Education Alcohol Headtrauma Life-style Modifiable factors Clinical level Biological level Alzheimer s dementia Neurodegeneration Apo E Dementia uns Lewy Body dementia Vascular damage Inflammation Frontal lobe dementia Vascular dementia Amyloid plaques Ageing Secondary dementia Oxidative stress Clinical phenotypes Integrated care Personalized medicine Guidelines network Intermediate pathophenotypes Diagnostic biomarkers Genetic level Chrom 1 Chrom 21 Genetic markers Risk assessment APO E Chrom 19 Chrom 14 Fritt etter Agusti A, Vestbo J AJRCCM 2011

5 CUT-OFF?

6 Sykdommer som fører til demens Degenerative hjernesykdommer Alzheimers sykdom (70%) Frontotemporal degenerasjon Demens med Lewylegemer Parkinson + Sjeldne degenerative nevrologiske sykdommer Cerebrovaskulær sykdom Strategiske eller multiple infarkter Småkar sykdom med lakunære infarkter/binswanger Hypoksemi Sekundær demens NPH, infeksjoner, alkohol (vit B1), romoppfyllende prosesser

7 Demensbegrepet De-mens = no mind Demens = et klinisk syndrom (symptomkompleks) Demens er en fellesbetegnelse for alle tilstander som forårsaker hjerneorganisk sykdom og som kjennetegnes ved ervervet kognitiv svikt, svikt i adferd og emosjonell kontroll og sviktende evne til å fungere i dagliglivet

8 Forekomst av demens I NORGE (2006) WORLD WIDE (2010) Europa Prevalens / 35.6 mill / 9.9 mill Insidens /år 65 år+ > 97% AD+VaD+LBD 80-90% Hjemme : Instit. 60 : 40 I sykehjem 75-80% (alvorlig grad>50%) Kostnader > 18 milliarder/år (Norge) > USD 135 milliarder / år (EU) Antall tilfeller vil dobles innen 2030, kostnadene vil mangedobles EU jan 2011: declare dementia to be an EU health priority

9 Demenskriterier i følge ICD-10 - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk II. Biologiske markører - CSF - Radiologi - Genetikk - Serum III. Pasienteksempler

10 The diversity of diagnosis during one year at Karolinska Memory Clinic, Huddinge. Mean age 59 years (range 41-78), 66% women. Diagnosis Alzheimers disease (AD) * 40 % får en Demensdiagnose UNS 5% VaD 4% AD 20% Other diseases (OD) Frontotemporal dementia (FTD) * 60% får en ventediagnose i hht ICD-10 SCI 24% AD/VAD 4% MCI 37% OD 3% FTD 3% Mild cognitive impairment (MCI) Mixed AD/VAD Subjective cognitive impairment (SCI) Unspecified dementia (UNS) Vascular dementia (VaD)

11 Diagnostiske kriterier for AD : Basert på KUN klinisk diagnostikk : ICD-10; NINCDS /McKann; DSM IV 2007 & 2010 : Dubois et al; Lancet Neurology: Revising the definition of Alzheimer s disease: a new lexicon 2011: NIA ; three diagnostic guidelines: - pre-clinical AD, - MCI and - AD

12 They stipulate that there must also be at least one or more abnormal biomarkers among structural neuroimaging with MRI, molecular neuroimaging with PET, and cerebrospinal fluid analysis of amyloid β or tau proteins. Lancet Neurol 2007; 6:

13 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Blod III. Pasienteksempel

14 Hva er en biomarkør? En biomarkør, eller biologisk markør, er en indikator på en biologisk tilstand. Det er en egenskap som kan objektivt måles og vurderes som en indikator på normal biologiske prosesser, sykdomsfremkallende prosesser, eller farmakologisk respons på en terapeutisk intervensjon. Wikipedia

15 Den ideelle biomarkør ved demensdiagnostikk Utføre tidlig eller preklinisk diagnostikk. Identifisere de MCI pasienter som vil konvertere til AD eller andre former for demens. Differensiere mellom subtyper av sykdommen med lignende klinikk, men med ulik respons på behandling: AD vs. Lewy Body demens. Skille demens og AD fra andre tilstander som f.eks depresjon. Predikere sykdomsprogresjon med eller uten terapi. Vurdere effekt av sykdomsmodifiserende behandling.

16 Fritt etter Subtypes classification

17 Utfordringer ved bruk av biomarkører ved demensdiagnostikk - Hva gjenspeiler biomarkøren? Stor avstand mellom klinikk og forskning - Overlapp av hjernepatologi: * 90% av Lewy body demens har også AD-patologi. * Eldre pasienter med alvorlig cerebrovaskulær sykdom har også ADpatologi. Forsberg et al,2010 * 40% av pasienter med AD har cerebrovaskulæreforandringer. Schott JM et, 2010

18 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk Magritte: Falce mirror II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Serum III. Pasienteksempler A biological marker used as a diagnostic tool is only as good as the doctor using it!

19

20 Beta-amyloid extracell. Nevrofibrillære tangles intracell. November 1906: A peculiar disease of the cerebral cortex

21 Biomarkører i spinalvæske

22

23

24 CSF biomarkører Beta-amyloid (grenser 550 mcg/l) Total-tau (< 300ng/L under 50 år) (< 450 ng/l år) (< 500 ng/l over 70 år) Fosforylert tau (under 80 ng/l) Ref: AHUS

25 CSF in MCI has elevated tau, decreased β-amyloid A combination of CSF T-tau and A42 at baseline yielded a sensitivity of 95% and a specificity of 83% for detection of incipient AD inpatients with MCI. The association between pathological CSF and progression to Alzheimer s disease was much stronger than, and independent of, established risk factors including age, sex, education, APOE genotype, and plasma homocysteine. Hansson et al., Lancet 2006

26 Utvidgad utredning Hälso- och sjukvården bör tillhandahålla Neuropsykologiska test (prioritet 2) Testar flera domäner Hjärnavbildning med magnetkamera (prioritet 2) Ger info för differentialdiagnostik Lumbalpunktion och analys av biomarkörer (prioritet 2) Differentialdiagnostik fr a AD Hjärnavbildning med SPECT (DAT scan) (prioritet 4) Ger info för differentialdiagnostik fr a LBD Ref. Wahlund; 2010

27 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk Magritte: Falce mirror II. Biologiske markører -Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Serum III. Pasienteksempel A biological marker used as a diagnostic tool is only as good as the doctor using it!

28 Bildediagnostikk ved demensutredning Sensitiv, ikke-invasiv, in vivo-biomarkør Støtter diagnose Utelukker blødning, tumores og normaltrykkshydrocephalus skal ALLTID gjøres Påviser atrofi Regnes som potensielle biomarkører Utfordring: Hva er normalt?

29 White matter changes in dementia: does radiology matter? Pictures of different grades of white matter changes on MRI. According to the Wahlund scale. Minor changes; Grade 1 Moderate changes; Grade 2 Severe grades; Grade 3 L Bronge and L-O Wahlund The British Journal of Radiology, Special Issue 2007

30 40 år 60 år 80 år 100 år Kortikal atrofii: * 4 pasienter * * alder år Hva er normalt for alderen? Lena Cavallin 24 februari

31 Evolution of Neuroimaging in AD 39 Computed Tomography MRI Volumetric MRI Co-registration of MRI Functional MRI SPECT FDG Glucose PET Amyloid Imaging Pet Scan of Normal Brain Medial temporal lobe atrophy in hippocampus Pet Scan of Alzheimer s Disease Brain

32

33 AD vs Dementia with Lewy Bodies (DLB) AD Lewy Body Demens februar 12

34 normalt funn Hjerne- SPECT patologisk funn

35 DaT SCAN (123-I FP-CIT) AD Lewy Body demens Normal distribusjon av DaTSCAN viser et komma formet striatum (caudatus pluss putamen) på hver side. Tap av dopamin transportere i striatum reduserer DaTSCAN opptaket: komma - formen (caudatus pluss putamen) forandres til punktum uni- eller bilateralt. februar 12

36 PIB PET in AD and Control

37 Longitudinal Change in PiB Retention in a Questionably Positive Control over Two Years 2 yrs

38 Combining MR Imaging, Positron-Emission Tomography, and CSF Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis of Alzheimer Disease Baseline MR og PET predikerte klinisk endring av MCI bedre enn CSF-biomarkører. Kombinasjon av CSF, MR og PET klassifiserer AD bedre enn undersøkelsene enkeltvis. Walhovd KB et al 2010 OBS!

39 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk Magritte: Falce mirror II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Serum III. Pasienteksempler A biological marker used as a diagnostic tool is only as good as the doctor using it!

40 -Mer theta aktivitet -Langsom alpha bølger< 7hz Adamis et al, 2005 Funktionell avbildning av hjärnan med elektroencefalo-grafi (EEG) och kvantitativ EEG Slutsats: Funktionell avbildning av hjärnan med EEG och kvantitativ EEG har begränsat värde i utredningen av personer som genomgått basal demens-utredning där diagnos inte fastställts (evidensstyrka 3).

41 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Blod III. Pasienteksempel

42 Genetikk ved AD Noen tilfeller av AD med tidlig debut, kalt familiær AD (FAD), er arvet, men < 1% av alle AD cases FAD er forårsaket av en rekke forskjellige genmutasjoner på kromosom 21, 14, og 1. Mutasjoner på kromosom 21 forårsaker dannelse av unormale amyloid precursor protein (APP). Presenilin 1 er mutasjon på kromosom 14. Presenilin 2 er mutasjon på kromosom 1.

43 APOE and Alzheimer s Disease På Chromosom 19: ALLELE FREQUENCY: normal population: in AD: E2 7% 7% E3 79% 40-50% E4 14% 40-50% Potential mechanisms: Impaired removal of beta amyloid Diminished neural regeneration Allele frequency twice as high in Africans & African Americans as in Caucasians

44 Genetikk ved AD Alle mutasjoner påvirker amyloid produksjonen og Fører til økt plaques nedfelling. Chromosome 19 Chromosome 14 APP Chromosome 1 Chromosome 21

45 Amyloid hypothesis,: A beta pathognomonic or pathogenetic?? Inflammation? Oxidative stress? Role of mitochondria?

46 Ethics Issues With Biomarkers Diagnostic information We can ascertain with high probability whether AD pathology is present in the brain How much to tell research participants about unvalidated research results?

47 Innhold I. Bakgrunn - Demensbegrepet - Forekomst - Diagnostiske kriterier * subdiagnostikk II. Biologiske markører - Spinalvæske - Hjerneavbildning - EEG - Genetikk - Blod III. Pasienteksempler

48 Biomarkører i blod Ikke-konklusive resultater En studie viser at lav A-beta42:A-beta40 ratio er assosiert med utvikling av MCI eller AD Graff -Radford NR et al, 2007 En annen studie med 1725 menn over 70 år har konkludert med at lav plasma-a-beta40 gir økt risiko for å utvikle AD. Sundelof J,2008

49 Biomarkører i blod Ny blodprøve har blitt utviklet som biomarkør Basert på måling av fingeravtrykk av noen selekterte gener i blod, som er definert som AD-spesifikk gensignatur Noen gener er assosiert med AD-biologi (beta amyloid, tau), oksidativ stress, mitokondrialfunksjon, inflammasjon, kalsiuminflux, nevronal- og hjernefunksjon. Sensitivitet var 91% og spesifisitet var 87% Booij et al 2010

50 Utvidgad utredning Hälso- och sjukvården bör tillhandahålla Neuropsykologiska test (prioritet 2) Testar flera domäner Hjärnavbildning med magnetkamera (prioritet 2) Ger info för differentialdiagnostik Lumbalpunktion och analys av biomarkörer (prioritet 2) Differentialdiagnostik fr a AD Hjärnavbildning med SPECT (DAT scan) (prioritet 4) Ger info för differentialdiagnostik fr a LBD Ref. Wahlund; 2010

51 Oppsummering Environmental level Clinical level Biological level Genetic level Diet Alzheimer s dementia Neurodegeneration Apo E Vascular damage Exercise Smoking Dementia uns Lewy Body dementia Chrom 1 Inflammation Education Vascular dementia Amyloid plaques Alcohol Frontal lobe dementia Ageing Chrom 21 Headtrauma Secondary dementia Oxidative stress Life-style Modifiable factors Clinical phenotypes Integrated care Personalized medicine Guidelines network Intermediate pathophenotypes Diagnostic biomarkers Therapeutic targets Genetic markers Risk assessment APO E Chrom 19 Chrom 14 Fritt etter Agusti A, Vestbo J AJRCCM 2011