Demens. Knut Engedal, prof. Aldring og helse Oslo universitetssykehus, Ullevål

Transkript

1 Demens Knut Engedal, prof. Aldring og helse Oslo universitetssykehus, Ullevål

2 Sykdommer som kan føre til demens Degenerative hjernesykdommer Alzheimers sykdom Frontotemporal degenerasjon Demens med Lewylegemer Parkinson + MND Cerebrovaskulær sykdom Strategiske eller multiple infarkter Småkar sykdom med lakunære infarkter Hypoksemi Sekundær demens NPH, infeksjoner, alkohol (vit B1), romoppfyllende prosesser i hjernen (tumor, subduralt hematom)

3 Demens ved Alzheimers sykdom Tidlig debut, ingen kjente risikofaktorer før 65 år Sen debut, mange kjente risikofaktorer etter 65 år

4

5

6 Aggregert beta- amyloid

7 A β APP α-sekretase reaksjonsvei β-sekretase reaksjonsvei α γ β γ A β Løselige produkter Uløselig beta amyloid

8

9 Risiko for Alzheimers sykdom Sikre risikofaktorer Arv (mutasjoner og ApoE plymorfisme) 3-4 Aldring 25 Down syndrom Mulige risikofaktorer Hypertensjon Høyt kolesterol Diabetes Høyt homocystein Hodetraume Lav utdanning 2 Beskyttende faktorer Fysisk aktivitet Mental aktivitet/sosial deltagelse/høy utdanning Ernæring (fisk, sjokolade, rødvin, te, middelhavskost)

10 ApoE polymorfisme og Alzheimers sykdom Genotype OR (95% CI) e3/3e 1.0 (ref. ) e2/e2 0.6 ( ) e2/e3 0.6 ( ) * e2/e4 2.6 ( ) * e3/e4 3.2 ( ) * e4/e ( ) * Farrer et al., JAMA 1997; 278:

11 Forekomst Forekomst år 0.9 % år 2.1 % år 6.1 % år 17.6 % år 31.7 % 90+ år 40.7 % Ott 1995

12 Risiko for Alzheimers sykdom Mulige vaskulære risikofaktorer Hypertensjon Høyt kolesterol Diabetes Høyt homocystein

13 Kan cerebrovaskulær sykdom føre til nevrodegenerasjon eller Er blandet AD + cerebrovaskulær sykdom hyppig

14 AD (positiv CERAD kriterier) N (%) Bare plakk og floker 34 (36%) Vaskulære forandringer 42 (45%) Lewy-legemer eller degenerasjon i s. nigra 22 (23%) Lim et al. J Am Geriatr Soc 1999;47:564-9

15

16

17 Kolesterol og A-beta A β APP α-sekretase reaksjonsvei β-sekretase reaksjonsvei α γ β γ A β Løselige produkter Uløselig beta amyloid

18

19 Risiko for Alzheimers sykdom Livstilfaktorer som ofte henger sammen med høy utdanning Fysisk aktivitet Mental aktivitet Sosial deltagelse Ernæring (fisk, sjokolade, rødvin, te, middelhavskost)

20 Livsstil og demens En systematisk oversikt Kognisjon Demens AD pos neg pos neg pos neg Fysisk aktivitet Mental aktivitet Sosialt nettverk Fratiglioni L et al. Lancet Neurol 2004; 3:

21 Livsstil og demens Kognitive reserve hypotese Aktivt mentalt, sosialt og fysisk liv øker hjernens reserver Vaskulær hypotese Aktivt mentalt, sosialt og fysisk liv beskytter mot hjerte/hjerneinfarkt Stress hypotese Aktivt mentalt, sosialt og fysisk liv forebygger stress stress økt kortisol utskillelse - hippocampuskade

22 Ernæring og hukommelse Nurk et al. Am J Clin Nutr 2007; 86: Personer i Bergen over 70 år (n= 2.300) som spiste mer enn 10 g. fisk per dag hadde signifikant bedre hukommelse og bedre intellektuelle funksjonsevner enn ikke-f iskespisere. Sammenhengen var doseavhengig opp til 75 g. per dag. Effekten var høyest blant dem som spiste fet og fersk fisk. Hva med rødvin, grønn te og mørk sjokolade? Ja, takk samme effekt! (Nurk et al, 2009 Hva med grønnsaker og frukt?

23 Mitohondrial dysfunction Ca++ homeostasis Aging APOE Increased Aβ production Plasma cholesterol APP & presenilin mutations Apoptosis Oxidative stress Synaptic damage Neurodegeneration Tau protein hyperphosphorylation Neurotransmitters deficits Neuronal death Cognitive dysfunction Micro- & astroglia activation Inflammation

24 IL-6 (45 AD, 34 MCI, 28 N) Bermejo et al. Immunology Letters 2008; 117:

25 TNF-alpha Bermejo et al. Immunology Letters 2008; 117:

26 Mulig sammenheng mellom kronisk depresjon og demens Leonard B. Neurochem Res 2007; 32:

27 Redusert forekomst av kognitiv svikt i USA Langa K et al, Alzheimer and Dementia 2008; Undersøkelsestidspunkt Betydelig kognitiv svikt 1993 (n= 7 406), 70 år+ 12,2 % 2002 (n= 7 104), 70 år+ 8,7 % Forklaring I 2002 flere personer med høy utdanning og formue I 2002 flere med kardiovaskulære risikofaktorer, men flere ble behandlet med kolesterol- og blodtrykksenkende legemidler

28

29 Reviderte NINCDS-ADRDA kriteroer B Dubois et al. Lancet Neurol Aug;6(8): I. Redusert utsatt minne > 6 mnd II. MTA ved MRI Patologiske spinalvæskemarkører Patologisk PET-scan Genetisk mutasjon

30

31

32

33 Nevrofibrillære floker og betaamyloid Phospho tau Nevrofibrillære floker Total tau Nevronal degenerasjon Aβ 42 β-amyloid metabolism / senile plakk

34 Glukose PET ved AD

35 Aβ med Pittsburg compound-b (PIB) Glucose metabolism Control Amyloid binding C Alzheimer patient AD A. Nordberg

36 Dominant arv og AD Oftest under 60 år, men neppe flere enn 50/1200 i Norge Lokalisasjon Mutasjon Forekomst Kromosom nr. 1 presenilin 2 ekstrem sjelden Kromosom nr. 14 presenilin 1 hyppigst av de tre Kromosom nr. 21 APP (flere) sjelden

37 EEG Alzheimer Index Normal Alzheimer s

38

39 Effekt av legemiddelbehandling stoppe sykdommen funksjon Behandling igangsettes forsinke forverring utsette forverring ingen effekt Tid

40 Biologisk behandling Etablert Aricept/Donezepil, Reminyl, Exelon Ebixa Prøvd ut Dimebon (antihistamin ) Flurizan (gamma sekretase hemmer) Under utprøving Immunisering