Hva er effekten av styrketrening på fatigue hos kurerte kreftpasienter?

Hva er effekten av styrketrening på fatigue hos kurerte kreftpasienter? Av Hanne Vidnes Veileder: Jon Håvard Loge Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO September 2016

Abstract Background: Cancer-related fatigue is recognized as one of the most distressing symptoms associated with cancer and its treatment. In some cases, it can persist for months or years following completion of therapy. Several meta-analysis support exercise as a valid treatment method for fatigue after cancer therapy. However, the optimal exercise program for cancer survivors has not yet been established. Objectives: The purpose of this paper is to identify and summarize the research done on the effect of strength training on cancer-related fatigue in cancer survivors who have completed their main cancer treatment. Methods: This thesis is a literature review of articles involving strength training and its efficacy on cancer-related fatigue in cancer survivors who have completed treatment. Relevant studies published through February 2015 were identified from a systematic search in EMBASE. Abstracts relevant to this paper were examined, and those which fit the inclusion criteria were collected and included in this paper. Result: Seven randomized controlled trials and three meta-analysis met the inclusion criteria. All seven of the randomized controlled trials assessed strength training, while three of them also included aerobic exercise. Conclusion: In combination with aerobic exercise, strength training seems to have a positive effect on cancer-related fatigue; however, it is not clear whether the inclusion of strength training results in a further incremental gain over those benefits already realized as a result of aerobic exercise alone. Additionally, as discussed in this paper, those benefits are not shown when only strength training is used. As such, no conclusion on the subject can be drawn from this paper and further research is required to determine the effect of a strength exercise intervention when addressing cancer-related fatigue.

Innholdsfortegnelse 1 Problemstilling.. 1 2 Innledning.... 1 2.1 Bakgrunn 3 2.1.1 Kreftoverlevere... 3 2.1.2 Bivirkninger og seneffekter hos kreftoverlevere. 3 2.1.3 Kreftrelatert fatigue.. 4 2.1.4 Trening som intervensjon... 5 2.1.5 Utholdenhetstrening som intervensjon... 5 2.1.6 Styrketrening som intervensjon 6 3 Metode... 8 3.1 Litteratursøk... 8 4 Resultater.. 11 4.1 Beskrivelse av studier. 11 4.2 Studier gjort på styrketrening i kombinasjon med utholdenhetstrening. 12 4.3 Studier gjort på styrketrening mot kontroll.... 12 4.4 Metaanalyser om emnet...... 13 5 Diskusjon...... 15 5.1 Utholdenhetstrening som intervensjon... 15 5.2 Styrketrening som intervensjon i kombinasjon med utholdenhetstrening.. 15 5.3 Styrketrening som intervensjon mot kontroll........ 16 5.4 Begrensninger ved oppgaven..... 16 5.5 Begrensinger ved de inkluderte primærstudiene.... 17 5.6 Begrensninger ved de inkluderte metaanalysene..... 18 5.7 Begrensninger ved målemetode av fatigue.... 18 6 Konklusjon....... 20 7 Referanser..... 21 8 Vedlegg.......... 24 8.1 Tabell med inkluderte studier 24

1 Problemstilling Hva er effekten av styrketrening på fatigue hos kurerte kreftpasienter? 2 Innledning I 2014 fikk 31 651 nordmenn en kreftdiagnose (1). Kreftregisteret har systematisk registrert kreftdiagnoser siden 1952 (2, side 14), og i 2014 ble det diagnostisert dobbelt så mange tilfeller som for 50 år siden (1). Samtidig med et økende antall krefttilfelle, er sannsynligheten for å overleve en slik diagnose blitt større. Dette gjelder for nesten alle kreftformer (3). Avgjørende faktorer som har bidratt til økt overlevelse, er bedre forebyggende arbeid, tidlig diagnostisering, samt flere, bedre og mer tilpassede behandlingsmetoder (1). Ved utgangen av 2014 var 242 398 personer i Norge i live etter å ha fått en kreftdiagnose (3). 150 688 hadde levd fem år eller mer etter diagnosepunktet (3). Antall kreftoverlevere blir stadig større. Det har økt med 77 000 de siste ti årene (1). Internasjonalt har utviklingen vært likedan. I USA var det i 2014 nesten 14,5 millioner mennesker som fortsatt var i live etter en kreftdiagnose (4). Det er i seg selv en positiv utvikling at sjansene for å overleve kreftdiagnoser er blitt bedre. Men i denne sammenhengen er det også viktig å se på totalbelastningen for hver enkelt pasient. For de fleste er det svært krevende å gå igjennom behandlingen som skal til for å bli kreftfri. Bivirkningene av de forskjellige behandlingsmetodene kan være store. Vi skiller mellom de akutte, umiddelbare belastningene i forbindelse med behandlingen, og de mer langvarige, kroniske bivirkningene. Seneffekter er en samlebetegnelse for symptomer og bivirkninger som varer mer enn ett år utover avsluttet behandling, eller som oppstår ett år eller mer etter fullført behandling (5, s.44). Et av symptomene som rapporteres hyppigst er fatigue. Fatigue kan oversettes med slapphet, utmattelse eller tretthet, ikke i betydningen søvnig (5, s.110). Men det er vanskelig å få fullstendig innsikt i betydningen av fatigue ved en enkel oversettelse. The National Comprehensive Cancer Network definerer kreftrelatert fatigue på denne måten: «Cancer-related fatigue is a distressing, persistent, subjective sense of physical, emotional, and/or cognitive tiredness or exhaustion related to cancer or cancer treatment that is not proportional to recent activity and interferes with usual functioning» (6). Mange beskriver fatigue som det mest belastende symptomet forbundet med kreftbehandling (7). Majoriteten av kreftoverlevere vil oppleve å være trette og slitne under behandlingsperioden, men intensiteten og varigheten er varierende (8). Dersom fatigue er tilstede mer enn 6 måneder kalles det kronisk fatigue (5, s. 112). 1

Fatigue kan oppleves i alle faser av en kreftsykdom. Det kan oppstå akutt fatigue som et symptom på kreftsykdom før diagnosen er satt, eller som en bivirkning under behandling (9, s.141). Fatigue kan også være tilstede i måneder og år etter kreftbehandlingen, og være en plagsom seneffekt som kan redusere daglig funksjon, arbeidsevne og livskvalitet (8, 9, s.141). Fatigue er et vanlig symptom i befolkningen forøvrig, det er et uspesifikt symptom som kan være grunnet en rekke forskjellige tilstander. Norske studier som har undersøkt forekomsten, har kommet frem til at 10-12 prosent av den norske befolkning er plaget av kronisk fatigue (5, s.116). Fatigue kan både være kortvarig og langvarig, knyttet til forbigående ufarlige sykdommer eller mer alvorlige tilstander. Som i kreftrelatert sammenheng, kalles det kronisk fatigue ved varighet over seks måneder. Medisinske eller psykiatriske diagnoser kan gi forklaring til omtrent 2/3 av pasientene som er plaget av kronisk fatigue. Generelt er prevalensen høyere hos kvinner enn hos menn (10). I noen tilfeller er kreftrelatert fatigue knyttet til spesifikke medisinske tilstander (9, s.142). Disse er det viktig å identifisere og gi korrekt behandling om mulig. Det kan dreie seg om anemi, søvnforstyrrelser, smerter, angst og depresjon, endokrine forstyrrelser og diverse organsykdommer (7). Andre kan gå flere måneder og år etter kreftbehandling uten å finne en bestemt årsak eller forklaring på sin fatigue (11). Patofysiologien bak kreftrelatert fatigue er enda ikke forstått (12), men det finnes flere hypoteser om dette. Noen av forklaringsmodellene som er brukt, er relatert til muskelproteinsyntesen, ATP dysregulering, cytokin dysregulering og progressivt muskelsvinn (13, s.205). Det at patofysiologien ikke er forstått, gjør det vanskelig å utvikle effektive behandlingsmetoder for kreftrelatert fatigue (11). Retningslinjer for behandlingsstrategi for kreftoverlevere plaget av fatigue kan man finne på UpToDate sine nettsider (14). UpToDate er et evidensbasert amerikansk oppslagsverk som brukes av leger over hele verden. Søk i en rekke databaser og tidsskrifter blir utført jevnlig for at siden skal være oppdatert og pålitelig (15). UpToDate går igjennom en generell tilnærming til kreftrelatert fatigue, og mulige farmakologiske og ikke-farmakologiske intervensjoner som bidrar til å redusere fatigue hos kreftoverlevere ferdig med behandling. En av disse intervensjonene som UpToDate beskriver og anbefaler er fysisk aktivitet: «We recommend an individualized program of moderate aerobic exercise for cancer survivors with fatigue (Grade 1A).» (14). Ett-tallet i denne sammenhengen viser at dette er en sterk anbefaling, mens A-en vil si at det er høy kvalitet på evidensgrunnlaget (16). Videre i avsnittet om trening på UpToDate sin side anbefales kreftoverlevere å følge American Society of Clinical Oncology (ASCO) sine retningslinjer på trening (14). Disse er også rettet mot kreftoverlevere ferdig med behandling, og er skrevet på grunnlag av et systematisk søk med gjennomgang og revisjon av en rekke retningslinjer allerede i bruk (8). «Guidelines from ASCO for management of adult cancer survivors with fatigue recommend 150 minutes of moderate aerobic exercise (eg, fast walking, cycling, or swimming) per week, with an additional two to three strength training (eg, weight lifting) sessions weekly (14). Som vi ser ovenfor, anbefaler UpToDate ASCO sine retningslinjer om å kombinere aerob trening med 2-3 økter styrketrening i uken (14). Anbefalingen fra ASCO om kombinert utholdenhetstrening og styrketrening er ikke blitt gradert i UpToDate, selv om UpToDate omtaler den og anbefaler den videre (14). Jeg valgte å 2

se nærmere på primærstudier og metaanalyser som omhandler styrketrening hos kreftfrie pasienter med fatigue. Hensikten med denne oppgaven er derfor å identifisere og summere forskningen som er gjort på styrketrening som en intervensjon for kreftrelatert fatigue hos kreftfrie overlevere. 2.1 Bakgrunn 2.1.1 Kreftoverlevere Begrepet kreftoverlevere kan tolkes på forskjellige måter. I fagmiljøet har det vært diskutert på hvilket tidspunkt i sykdomsforløpet det er riktig å bruke denne betegnelsen. Ved «Nasjonalt kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling» i Norge har man satt grensen for å kalles kreftoverlever til 5 år etter diagnosetidspunktet (17). I USA er det valgt en bredere definisjon (18). Nettsiden til National Cancer Institute (19) definerer kreftoverlevere på denne måten: «Survivor One who remains alive and continues to function during and after overcoming a serious hardship or life-threatening disease. In cancer, a person is considered to be a survivor from the time of diagnosis until the end of life. (18) Denne definisjonen deles av National Coalition for Cancer Survivorship, Institute of Medicine, the Centers for Disease Control and Prevention og the American Society for Clinical Oncology (ASCO) (18). Det er viktig å være klar over de forskjellige tolkningene når man leser internasjonal litteratur. I denne oppgaven har jeg valgt å bruke den amerikanske definisjonen. Jeg fokuserer imidlertid ikke på kreftoverlevere generelt, men på pasientene ASCO har laget sine retningslinjer for, kreftoverlevere med fullført primærbehandling, som fortsatt er plaget av fatigue. I problemstillingen brukes begrepet «kurerte kreftpasienter». I denne oppgaven er begrepet brukt i betydningen beskrevet ovenfor: «kreftoverlevere som har fullført primærbehandling». 2.1.2 Bivirkninger og seneffekter hos kreftoverlevere De fleste kreftoverlevere opplever bivirkninger i sammenheng med kreftbehandlingen. De vanligste akutte bivirkningene er smerter, kvalme, diaré, sårhet i hud og slimhinner, håravfall, lavere produksjon av blodceller (5, s.44) og fatigue (7). 3

Noen opplever også seneffekter etter at behandlingen er fullført (9, s.130). Senefekter defineres i boken «Kreftsykdommer - en basisbok for helsepersonell» på denne måten: «Seneffekter kan defineres som bivirkning av kreftsykdommen eller behandlingen som varer i mer enn ett år etter avsluttet behandling, eller bivirkninger/helseplager som sannsynligvis skyldes kreftsykdommen og/eller behandlingen, og som debuterer ett år eller senere etter avsluttet behandling» (9, s.130). Antallet pasienter med seneffekter er vanskelig å anslå nøyaktig, fordi flere av seneffektene debuterer mange år etter avsluttet behandling og arter seg som sykdommer som finnes i befolkningen for øvrig, for eksempel hjerteinfarkt. Seneffekter kan oppstå 15-30 år etter kreftbehandlingen, noe som kan gjøre det lett å overse en sammenheng med den tidligere kreftsykdommen (5, s.45). Vi har ikke data i Norge som per i dag gjør det mulig å fastslå sikkert forekomsten av seneffekter. Vi har heller ikke noen sikre tall for forekomsten av fatigue som en seneffekt, men ved å sammenligne med befolkningen for øvrig har man funnet at noen av undergruppene, delt opp etter krefttype, har en forekomst av fatigue 2-3 ganger så høy som normalbefolkningen. Dette er avhengig av krefttype og behandling (5, s.116). Seneffekter generelt varierer ut fra hvilken type behandling som blir gitt. De kan vare i flere år, og for noen pasienter kan seneffektene bli kroniske plager resten av livet. Disse kan være av både av fysisk og psykisk art, og ha stor innvirkning på livskvalitet (9, s 453). Noen av de vanligste seneffektene som kan oppstå hos kreftoverlevere er sekundær kreftsykdom, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, gastrointestinale seneffekter, hormonforandringer og infertilitet, osteoporose, nedsatt seksualfunksjon, muskelskjelett-plager, lymfødem, nedsatt tannhelse, angst, depresjon og fatigue (9, s 132-143). 2.1.3 Kreftrelatert fatigue Begrepet fatigue brukes i forskningssammenheng og som en medisinsk terminologi. Det finnes ikke noe dekkende norsk ord for begrepet fatigue, men for å få et inntrykk av betydningen er de beste norske ordene slapphet, tretthet og utmattelse (5 s.111). Ettersom de norske ordene ikke får frem alle aspektene ved begrepet, velger jeg å bruke «fatigue» i denne oppgaven. Fatigue er en subjektiv følelse med flere dimensjoner (11). Fysisk fatigue er opplevelsen av å være kroppslig sliten, og mangle fysisk energi. Mental fatigue handler om den kognitive delen. Det kan gi utslag i sviktende hukommelse, dårlig konsentrasjonsevne og vansker med å fungere i sammenhenger som krever mye oppmerksomhet og konsentrasjon (5 s. 111). Fatigue har en dyptgripende innvirkning på hele personen, både fysisk, følelsesmessig og mentalt, og kan ha en stor betydning for daglig funksjon og pasientens liv (11). Dersom fatigue hos kreftoverlevere skyldes kjente medisinske årsaker, er det viktig å identifisere og behandle disse årsakene spesifikt (9, s.146). Hos mange kan man ikke finne en bestemt årsak eller forklaring. Da er målet å behandle fatigue i seg selv, og redusere følelsen av tretthet hos kreftoverlevere (14). Behandling for kreftrelatert fatigue kan deles inn i to grupper, farmakologisk behandling, og ikke-farmakologiske intervensjoner (14). 4

De ikke-farmakologiske intervensjonene består blant annet av kognitiv terapi, «mindfulness» og trening (14). Denne oppgaven omhandler en ikke-farmakologisk intervensjon, nærmere bestemt styrketrening. 2.1.4 Trening som intervensjon Fysisk aktivitet hos kreftoverlevere er et forskningsfelt som stadig er i vekst (5 s. 189). Økt risiko for sekundære tilstander og sykdommer er noe av grunnen til at kreftoverlevere bør være fysisk aktive. Trening kan redusere faren for flere av disse, bl.a. overvekt, hjerte- og karsykdommer, diabetes, beinskjørhet og lymfødem (5, s. 195). Tidligere ble ferdigbehandlede kreftoverlevere som var plaget av fatigue fortalt at de skulle hvile når de følte seg trette. Selv om det fortsatt regnes som viktig å unngå overanstrengelser, har dette endret seg. Trening har vist seg å være en effektiv behandling for disse pasientene. Dette er blitt vist i flere metaanalyser (8, 11, 20, s 46, 21). Pasienter som diagnostiseres med kreft, blir ofte mindre fysisk aktive, og kan havne i en negativ spiral. Mindre fysisk aktivitet gir økt trettbarhet og større sjanse for å oppleve fatigue. Pasienter med fatigue blir gjerne enda mindre fysisk aktive, og kan få vansker med å få gjennomført dagligdagse gjøremål. Ved å bryte denne spiralen med anbefalinger og oppmuntring om fysisk aktivitet, er det vist at pasienter kan bryte ut av den negative trenden, og dermed redusere fatigue (20, s. 46). 2.1.5 Utholdenhetstrening som intervensjon Boken «Treningslære» definerer trening på denne måten: «Trening kan defineres som systematisk påvirkning av organismen over tid, med sikte på endring av de fysiske, psykiske og sosiale forutsetninger som ligger til grunn for prestasjonsevnen (Gjerset 1992)» (22, s. 13). Aerob trening kan også kalles kondisjonstrening eller utholdenhetstrening. Begrepet brukes om fysisk trening som hovedsakelig baserer seg på aerob metabolisme, altså oksygenbasert metabolisme, for å møte kroppens energibehov (23). Aerob trening omfatter ofte store muskelgrupper og vedvarende aktivitet over tid (21). Eksempler er jogging, svømming, skigåing, turgåing og langrenn (23). En rekke metaanalyser har rapportert at aerob trening kan redusere kreftrelatert fatigue, men virkningsmekanismen er usikker (11, 21, 24). Virkningsmekanismene av aerob trening på normalbefolkningen er derimot kjent. Aerob trening gjør at evnen til å arbeide med relativt høy intensitet over lengre tid blir bedre, og fører til at hvilepulsen går ned. Hjertets evne til å forsyne musklene med oksygen og næringsstoffer øker, noe som skjer ved at hjertet får større slagvolum og økt slagkraft. I tillegg øker maksimalt oksygenopptak, og ventilasjonen i lungene blir mer effektiv. Aerob trening virker også inn på musklene. Det øker antallet kapillærer rundt muskelfibrene og antall mitokondrier i muskelfibrene, mengde myoglobin og aerobe enzymer øker, alt i alt blir muskelfibrene mer utholdende. I tillegg har trening en 5

generell psykologisk effekt, som gir større overskudd i hverdagen (22, s. 87), reduserer stress, og gir bedre humør (11). En metaanalyse fra «Cochrane Library» undersøkte effekt av trening på kreftrelatert fatigue. Her var 56 studier inkludert, med kreftoverlevere både under og etter behandling. I denne analysen førte aerob trening til en signifikant bedring i fatigue. Dette var spesielt uttalt for pasienter med brystkreft og prostatakreft, mens det ikke ble funnet noen sikker effekt hos pasienter med hematologiske krefttyper (11). I boka «Kreftoverlevere» refereres det til en rapport som konkluderte med at trening kunne bidra til å redusere fatigue hos kreftoverlevere. Rapporten var basert på en gjennomgang av relevant forskningslitteratur på utholdenhetstrening, både under og etter kreftbehandling. Det ble påpekt at det er nødvendig med mer dokumentasjon for å kunne si det samme om styrketrening og annen type trening (5, s. 190). Dersom man fokuserer kun på pasienter som er ferdig med primærbehandlingen, finner man også positive effekter av utholdenhetstrening. I boken «Kreftsykdommer - en basisbok for helsepersonell» står det at gradvis opptrappende fysisk aerob trening har vist en signifikant bedring på fatigue som seneffekt hos kreftoverlevere (9 s.142). En metaanalyse fra 2016, publisert i «Supportive Care in Cancer» har også vurdert aerob trening for kreftoverlevere som er plaget av fatigue. Av 26 inkluderte primærstudier, var 8 av disse utført på kreftoverlevere ferdig med hovedbehandlingen. I denne metaanalysen var konklusjonen at aerob trening er effektivt som en intervensjon for kreftrelatert fatigue, spesielt hos pasienter som er ferdig med tumorrettet behandling. (21) Som referert til i innledningen, er et individuelt treningsprogram med aerob trening for kreftoverlevere med fatigue en anbefaling fra UpToDate, dette er en Grade 1A anbefaling, noe som vil si at den er kvalitetssikret (14). Aerob trening har altså vist seg å ha en positiv effekt på kreftrelatert fatigue etter fullført kreftbehandling, men det trengs mer forskning for å bestemme optimalt tidspunkt for intervensjonen, optimale treningsmetoder og intensitet (11). 2.1.6 Styrketrening som intervensjon Dersom utholdenhetstrening ser ut til å være en effektiv intervensjon, hvorfor er det da interessant med styrketrening? I tillegg til dekondisjonering er tap av muskelmasse en av bivirkningene som ofte oppstår på grunn av kreft og kreftbehandling. Etter fullført kreftbehandling sitter mange igjen med nedsatt muskelstyrke. Noe av grunnen til dette er inaktivitet under behandlingstiden. Kvalme og nedsatt appetitt, som er vanlige bivirkninger til kreftbehandling, kan gi dårlig næringsgrunnlag. Dette kan igjen føre til muskelsvinn og redusert muskelstyrke (16). Nedsatt muskelstyrke sammen med dårlig kondisjon kan gjøre det vanskelig å klare dagligdagse aktiviteter, medføre inaktivitet og gi nedsatt livskvalitet (16). Dette kan bli en ond sirkel, fordi nedsatt fysisk aktivitet kan føre til økt opplevelse av fatigue, som igjen kan gjøre pasienten mindre fysisk aktiv (20, s. 46). 6

Ved å bryte denne sirkelen med en treningsintervensjon, kan daglige gjøremål over tid bli lettere å utføre, og fatigue kan reduseres (16). En mulig mekanisme for at styrketrening kan bedre kreftrelatert fatigue hos kreftoverlevere, er at det motvirker progressivt muskelsvinn og forstyrrelser i muskelmetabolismen (25, s.205). Styrketrening er trening som utføres spesifikt for å øke muskelstyrke. Styrketrening kan bl.a. involvere vekter, egen kroppsvekt, treningsbånd, og spenstøvelser. Både statisk og dynamisk trening kan være en del av styrketreningen. Effekten av styrketrening inkluderer økt mengde kapillærer i musklene, muskelhypertrofi, sterkere bein, ledd og bindevev og en reduksjon av kroppsfett (13, s.685). Dette er utgangspunktet for at jeg valgte å se nærmere på styrketrening som behandling for kreftrelatert fatigue hos kreftoverlevere ferdig med hovedbehandling. 7

3 Metode PICO er et verktøy som kan gjøre en problemstilling tydelig og presis, gi struktur og klargjøre en problemstilling for litteratursøk (26). Jeg valgte derfor å bruke PICO-skjema for å presisere min problemstilling. P - Patient/problem I Intervention C Comparison O Outcome Kreftoverlevere som er ferdig med hovedbehandling og ikke viser tegn på aktiv sykdom. Må være over 18 år. Styrketrening alene, eller som en del av et treningsprogram. Ingen trening, eller annen type trening enn styrketrening. Effekt på fatigue 3.1 Litteratursøk: Ved hjelp av bibliotekar ved Medisinsk Bibliotek på Rikshospitalet ble det utført et litteratursøk for å finne relevante studier. Problemstillingen var: virkning av styrketrening som intervensjon mot fatigue hos kreftoverlevere ferdig med primærbehandling. Søket ble foretatt i EMBASE og begrenset til tidsrommet 1980 til februar 2015. Vi valgte å bruke følgende søkestrategi, og søket den 25.02.15 ga 178 artikler. 1 cancer.mp. or neoplasm/ (2319855) 2 fatigue.mp. or fatigue/ (160854) 3 1 and 2 (43930) 4 cancer fatigue.mp. or cancer fatigue/ (1517) 5 cancer fatigue.tw. (182) 6 cancer related fatigue.tw. (1017) 7 4 or 5 or 6 (2206) 8 3 or 7 (43930) 9 resistance training/ (6604) 10 resistance training*.mp. (9214) 11 resistance training.tw. (4634) 12 weight lifting.mp. or weight lifting/ (4166) 13 strength training.mp. (4121) 14 9 or 10 or 11 or 12 or 13 (14870) 15 8 and 14 (178) 8

Ved gjennomgang av titlene på disse 178 artiklene, ekskluderte jeg duplikater og artikler som tydelig ikke passet til den aktuelle problemstillingen. Etter dette satt jeg igjen med 142 artikler. Videre gikk jeg gjennom titlene og abstaktene på disse 142 artiklene, og brukte følgende inklusjonskriterier for å velge ut hvilke studier som var relevante for min problemstilling. Inklusjonskriterier: Alle studier på kreftoverlevere etter ulike krefttyper og behandlingsstrategier inkluderes, for å få et bredt innblikk i effekten av styrketrening. Studien må dreie seg om kreftoverlevere som har fullført primærbehandlingen. Studien må være skrevet på engelsk, av praktiske grunner. Studien må inneholde styrketrening som en intervensjon, enten alene eller sammen med aerob trening el. lignende. Studiene må være utført på voksne personer, altså på deltagere over 18 år. Et av endepunktene i den aktuelle studien må være fatigue. Etter å ha gått igjennom abstraktene og titlene på disse 142 studiene med tanke på inklusjonskriteriene, satt jeg igjen med 63 relevante artikler. Dette var forskjellige typer primærstudier, artikler om emnet og oversiktsartikler. Flere av primærstudiene var kun intervensjon uten noen kontrollgruppe. Ut fra disse 63 artiklene fant jeg de aktuelle studiene, utført som randomiserte kontrollerte forsøk, forsøk mot kontrollgruppe uten randomisering og de aktuelle metaanalysene. Dersom det var noen tvil ved utvelgelse eller eksklusjon av artikler i forhold til type studie eller inklusjonskritereier, gikk jeg igjennom artiklenes fulltekst. Til slutt satt jeg igjen med 10 relevante studier som jeg har brukt som utgangspunkt for denne oppgaven. 9

Flowdiagram. Fig. 1 10

4 Resultat Resultatene var naturlig å dele inn i fire deler. Del en beskriver studiene, del to er om styrketrening kombinert med utholdenhetstrening, del tre er om styrketrening som eneste treningsform og del fire er om metaanalysene inkludert i oppgaven. En tabell med oversikt over de inkluderte studiene er lagt med som vedlegg. 4.1 Beskrivelse av studier: Studiene som er inkludert består av seks randomiserte kontrollerte studier (27, 28, 29, 30, 31, 32), en kontrollert studie uten randomisering (33) og tre metaanalyser (11, 16, 34). Tre av de inkluderte studiene er pilotstudier (27, 30, 32). I primærstudiene ble det brukt flere forskjellige treningsintervensjoner. Noen studier anvendte kun styrketrening mot en kontrollgruppe (28, 29, 30, 32), andre benyttet styrketrening sammen med utholdenhetstrening mot en kontrollgruppe (27, 31, 33). Også metaanalysene hadde forskjellige typer treningsintervensjoner inkludert. Strasser B. et al. (16) brukte kun studier der styrketrening var en del av intervensjonen, mens Cramp F. et al. (11) og Fong D.Y.T. et al. (34) inkluderte alle typer trening i sine metaanalyser. Treningsintervensjonene varierte i hyppighet: en økt per uke (28), to økter per uke (27, 33) eller tre økter per uke (29, 30, 31, 32). Det var også variasjon i intensitet og i valg av øvelser og metoder i styrketreningen. En av studiene satset på hjemmebasert trening alene (32), tre studier valgte en treningsintervensjon der en kyndig veileder var til stede ved alle øktene (28, 31, 33), og tre av studiene valgte en blanding av hjemmebasert trening og trening med veileder tilstede (27, 29, 30). Intervensjonene varierte også i lengde, fra seks uker til ett år. Alle primærstudiene var i hovedsak utført på kreftoverlevere ferdig med primærbehandling (27, 28, 29, 30, 31, 32, 33). Dette gjaldt også metaanalysen til Fong D.Y.T. et al. (34), mens de to andre metaanalysene (11, 16) også inkluderte kreftpasienter under kreftbehandling. I primærstudiene var brystkreft den hyppigste krefttypen, med seks studier (27, 28, 29, 31, 32, 33), i tillegg var en studie gjort på hematologisk kreft (30). I metaanalysene fokuserte mange av studiene kun på brystkreft. Studier på kolorektalkreft, endometriekreft, prostatakreft og hode/nakkekreft var også representert. I tillegg var det flere studier som inkluderte ulike krefttyper i samme studie. I fire av studiene var virkningen av trening på fatigue et av hovedmålene (27, 30, 32, 33), mens fatigue var et sekundært endepunkt for tre av de inkluderte studiene (28, 29, 31). I metaanalysen til Cramp F. et al., var virkning på fatigue hovedmålet, mens fatigue var sekundærmål i de to andre metaanalysene. For å måle nivået av fatigue, ble mange forskjellige metoder benyttet. To av studiene anvendte flere målemetoder, mens andre valgte bare en metode. De hyppigst brukte målene var «The Piper Fatigue Inventory» (32, 33), «Schwartz Cancer Fatigue Scale (SCFS)» (29, 31) og «EORTC QLQ-C30» (28, 30), som alle ble brukt i to studier hver. Følgende målemetoder ble benyttet av kun en studie: «Fatigue Symptom Inventory» (27), «Patient 11

Reported Outcomes Measurement Information System PROMIS» (27), og «Fatigue intensity scale» (30). 4.2 Studier gjort på styrketrening i kombinasjon med utholdenhetstrening I tre av studiene (27, 31, 33) var intervensjonen både styrketrening og aerob trening i kombinasjon. Her var kontrollgruppene ingen trening (27, 33), eller utsatt trening (31), som gikk ut på at kontrollgruppen først fungerte som en kontroll for intervensjonsgruppen, og deretter ble tilbudt det samme treningsprogrammet. Alle tre studiene var gjort på pasienter som var ferdig med primærbehandling for brystkreft. Måling av fatigue ble utført på ulike måter i alle studiene. Rogers L. Q. et al. (27) gjorde en pilotstudie med 46 pasienter totalt. I denne studien var det brukt flere metoder for å måle fatigue, og resultatet var ulikt etter hvilken metode som ble brukt. Man kunne ikke finne noen signifikant forskjell mellom intervensjon og kontrollgruppen, men kunne se en trend for reduksjon av fatigue i intervensjonsgruppen med målemetoden "PROMIS-fatigue". Ved bruk av "Fatigue Symptom Inventory" fant man en trend for økning av intensitet i fatigue i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontroll. Heller ikke dette utfallet var statistisk signifikant. I de to andre studiene som så på utholdenhetstrening og styrketrening sammen (31, 33) fant man i begge intervensjonsgruppene en statistisk signifikant reduksjon i fatigue i forhold til kontrollgruppen. En av studiene, av Sprod L.K. et al. (33) hadde tre armer, der lengden på treningsintervensjonen, på enten tre eller seks måneder, ble vurdert. Denne studien var ikke randomisert, men kun en kontrollert studie. I denne studien (33) ble det brukt "Schwartz Cancer Fatigue Scale". Der fant man at total fatigue var redusert i begge intervensjonene som varte henholdsvis tre og seks måneder. I studien av Milne H.M. et al. (31), ble fatigue også målt ved hjelp av "Schwartz Cancer Fatigue Scale". Her fant man også en statistisk signifikant reduksjon av fatigue i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen i uke 6 og uke 12, altså før kontrollgruppen gjennomførte egen treningsintervensjon. 4.3 Studier gjort på styrketrening mot kontroll I fire studier var det gjort forsøk på kun styrketrening mot kontrollgruppe (28, 29, 30, 32). I kontrollgruppene gjorde deltakerne enten konvensjonelle gymnastiske øvelser (28), tøying og avslapningsøvelser (29), eller vanlig aktivitet/ingen trening (30, 32). Alle disse studiene var randomiserte kontrollerte studier, to av dem var pilotstudier (30, 32). I tre av studiene var intervensjonen tre økter med styrketreningsøvelser i uken (29, 30, 32), mens i studien til Schmidt T. et al. (28), var det kun en økt styrketrening per uke. I denne studien var det også lagt vekt på et dette skulle være forsiktig styrketrening. 12

Kun en av overnevnte studier, utført av Hacker E.D. et al. (30), påviste en signifikant forskjell i fatigue mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen. Den viste en potensiell positiv effekt av styrketrening som intervensjon mot fatigue. I både kontrollgruppen og intervensjonsgruppen var fatigue redusert ved siste måling. Ved sammenligning av gruppene, var forskjellen mellom gruppene statistisk signifikant, der styrketreningsgruppen hadde størst reduksjon. Dette var en pilotstudie med 19 pasienter totalt, 9 pasienter i intervensjonsgruppen og 10 i kontrollgruppen. I studien til Schmidt T. et al. (28) ble det også funnet reduksjon i begge gruppene ved måling av fatigue. Dette gjaldt både i styrketreningsgruppen og i kontrollgruppen som trente med konvensjonelle gymnastiske øvelser. Det var ikke signifikant forskjell mellom gruppene. Det var det heller ikke i studien til Winters-Stone K.M. et al. (29). Denne studien var utført på brystkreftoverlevere over 50 år. Studien til Yuen H.K. et al. (32), en pilotstudie bestående av 22 deltagere, hadde tre armer, der en intervensjon var styrketrening, en intervensjon var aerob trening, og en var en kontrollgruppe uten noe spesielt treningsprogram. Kun i den aerobe treningsgruppen var det en statistisk signifikant reduksjon i fatigue. 4.4 Metaanalyser om emnet Tre av artiklene som ble tatt med i oppgaven var metaanalyser. Alle disse var ulike med tanke på hvilke studier de inkluderte, og hva som var primærmål med metaanalysene. I metaanalysen til Strasser B. et al. (16) var intensjonen å beskrive virkningen av styrketrening hos kreftoverlevere. Her hadde alle inkluderte studier styrketrening som intervensjon. Aerob trening kunne være inkludert, men da som en egen arm i primærstudien. Av totalt 11 randomiserte kontrollerte studier var 5 av studiene utført på deltagere ferdig med primær kreftbehandling, mens 6 av studiene var utført på pasienter fortsatt under behandling. Fatigue var kun rapportert i 5 av de inkluderte studiene. Dersom man kun ser på studiene hvor kreftoverleverne var ferdig med behandling, styrketrening var intervensjon, og fatigue ble målt, sitter vi i denne metaanalysen igjen med kun 2 studier, hvor en av disse allerede var inkludert i oppgaven som en primærstudie (29). Ingen av disse to studiene fant statistisk signifikant reduksjon av fatigue. Metaanalysen kom frem til at det var en liten, men statistisk signifikant bedring av fatigue ved styrketrening hos kreftoverlevere, dette var ikke spesifikt hos kreftoverlevere ferdig med behandling, og kan ikke legges vekt på i denne oppgaven. I Fong D.Y.T. et al. sin metaanalyse (34) var hovedintensjonen å se på fysisk aktivitet hos kreftoverlevere ferdig med primærbehandling. Metaanalysen var basert på 34 studier, der 11 av studiene hadde styrketrening som eneste intervensjon eller som en del av intervensjonen. Resten av studiene hadde treningsintervensjoner med utholdenhetstrening og alternative treningsmetoder. 13 studier målte fatigue. Det ble brukt tre forskjellige målemetoder, og samlede estimater ble gjort for hver av disse målemetodene. Kun ved måling med "The Piper Fatigue Scale" ble det funnet en liten, men statistisk signifikant reduksjon av fatigue i intervensjonsgruppen. Dette var ikke spesifikt for styrketrening, men for treningsintervensjonsgruppen generelt. 13

Ved å se spesifikt på studier hvor styrketrening var en del av intervensjonen, som målte fatigue og hvor deltagerne var ferdigbehandlet for kreft, satt man igjen med kun tre studer i denne metaanalysen. To av disse studiene var allerede inkludert i oppgaven som primærstudier (31, 32). Den siste aktuelle studien, av Bourke L. et al. (35) viste en signifikant reduksjon i fatigue i intervensjonsgruppen. Intervensjonen bestod av styrketrening og aerob trening, men også av kostholdsråd. Den siste metaanalysen, av Cramp F. et al (11), var en "Cochrane Rewiew" om trening som intervensjon for kreftrelatert fatigue hos voksne kreftoverlevere. I denne analysen var det tatt med 56 studier. Både styrketrening, utholdenhetstrening og andre typer treningsintervensjoner ble inkludert. 19 av disse studiene så på styrketrening alene eller som en del av treningsintervensjonen. I 15 av studiene var deltagerne ferdig med primær kreftbehandling. De resterende studiene ble utført på kreftoverlevere under behandling eller i palleativ fase. Kun fem av studiene inkludert i metaanalysen oppfylte alle inklusjonskravene i oppgaven. Tre av studiene så på styrketrening sammen med aerob trening, en av disse studiene var allerede inkludert i denne oppgaven (31). Alle disse tre studiene viste statistisk signifikant reduksjon av fatigue i sine intervensjonsgrupper (31, 36, 37). To av de fem aktuelle studiene så kun på styrketrening mot kontroll. Den ene var studien til Yuen H.K. et al. (32) som allerede var tatt med i oppgaven, og som ikke viste noen signifikant forskjell i fatigue hos styrketreningsgruppen. Det gjorde heller ikke studien av McNeely ML et al. (38), den andre aktuelle studien på styrketrening alene. Uten å gjøre forskjell på kreftoverlevere under og etter behandling, kom Cramp F. et al. frem til at aerob trening hadde en positiv effekt på fatigue. Dette resultatet var statistisk signifikant, mens styrketrening og alternative former for trening ikke viste noen statistisk signifikant forskjell i reduksjon av fatigue. 14

5 Diskusjon 5.1 Utholdenhetstrening som intervensjon I problemstillingen stilles spørsmålet hvordan styrketrening kan påvirke fatigue hos kreftfrie overlevere. I flere av de inkluderte studiene utføres styrketrening sammen med utholdenhetstrening i intervensjonsgruppen. Utholdenhetstrening er en treningsform som har vært mye forsket på i forbindelse med kronisk tretthet (10, 39), også med tanke på kreftrelatert fatigue (11, 21, 24). Her er utholdenhetstrening en evidensbasert anbefaling (14). Flere studier og metaanalyser viser en positiv effekt av utholdenhetstrening på fatigue hos kreftoverlevere etter behandling (11, 21, 24). Selv om det finnes evidens for positiv effekt av utholdenhetstrening, er det ikke etablert et sikkert optimalt evidensbasert treningsopplegg for kreftoverlevere etter behandling (7, 12, 16). 5.2 Styrketrening som intervensjon i kombinasjon med utholdenhetstrening Ettersom vi enda ikke vet hvorfor noen mennesker er plaget av fatigue etter kreftbehandling (12), vet vi heller ikke hvordan et treningsprogram kan påvirke disse ukjente mekanismene. Vi vet imidlertid mye om hvordan trening påvirker normalbefolkningen. Aerob trening bedrer kondisjonen og øker oksygenopptak, hjertets pumpeeffekt og sirkulasjon av oksygen og næringsstoffer til musklene. Det gjør at evnen til å arbeide med relativt høy intensitet over lengre tid blir bedre, og treningen kan lette belastningen av dagligdagse gjøremål (22, s. 87). Styrketrening gir muskelhypertrofi og økt muskelkraft. Utført på korrekt måte, fører det også til sterkere bein, ledd, ligamenter og bindevev, noe som igjen gir mindre risiko for skader (13, s. 685). Dette bidrar også til at styrketrening bedrer muligheten til å gjennomføre utholdenhetstrening. Etter kreftbehandling er mange kreftoverlevere dekondisjonerte, og har betydelig mindre muskelmasse enn før de fikk sin kreftsykdom (16). Dagligdagse aktiviteter kan være krevende, og det å gjennomføre langvarig utholdenhetstrening kan virke uoverkommelig (16). Det er derfor naturlig å tenke at styrketrening og utholdenhetstrening sammen vil kunne utfylle hverandre ved å øke muskelkraft og bedre kondisjonen, noe vi igjen kan tenke oss kan føre til redusert fatigue. Med bedre fysisk form blir daglige gjøremål lettere og fører til økt overskudd (5, s. 190). Trening kan også virke på den psykologiske dimensjonen av fatigue, ved å redusere stress og gi bedre humør. Trening kan virke som en motiverende faktor og gi bedre selvbilde (11). Tre av studiene i oppgaven hadde treningsintervensjoner som besto av styrketrening sammen med aerob trening (27, 31, 33). To av disse studiene, av Sprod L.K. et al. (33) og av Milne H.M. et al. (31) viste en statistisk signifikant reduksjon i fatigue i forhold til kontrollgruppen. Selv om et slikt resultat kan gi inntrykk av at styrketrening har en plass i en 15

treningsintervensjon som dette, er det umulig å bedømme hvor stor del av resultatet som kan tilskrives styrketreningen. En kan tenke seg at ved å sammenligne disse studiene med en uavhengig studie på aerob trening mot kontroll, kunne en få informasjon om hvilken rolle styrketreningsdelen spilte i intervensjonen. Dette ville imidlertid vært et annet utvalg, med andre forutsetninger, som dermed ville gi begrenset informasjon. For å avdekke den faktiske effekten av styrketreningsdelen i en intervensjon med både styrketrening og aerob trening, ville det ideelle være en studie med flere armer: En av armene bestående av aerob trening sammen med styrketrening, arm nummer to med kun aerob trening, og en tredje arm som kontrollgruppe uten trening. En fjerde arm for kun styrketrening ville også være interessant. En slik studie ville imidlertid være svært ressurskrevende og vanskelig å gjennomføre. 5.3 Styrketrening som intervensjon mot kontroll Av de fire studiene utført på styrketrening mot kontrollgruppe (28, 29, 30, 32) viste en av studiene, av Hacker E.D. et al. (30) statistisk signifikant reduksjon av fatigue i intervensjonsgruppen. Dette var en pilotstudie med 19 deltagere. I studien til Schmidt T. et al. (28) var det en reduksjon av fatigue hos både intervensjonsgruppen og kontrollgruppen, men denne reduksjonen var ikke statistisk signifikant. De to siste inkluderte studiene viste ikke noen signifikant endring i fatigue. Dette resultatet gir ikke noe entydig bilde av om styrketrening alene har innvirkning på fatigue hos kreftoverlevere. Studiene var relativt små i størrelse, tre av dem hadde 19 til 38 deltagere (28, 29, 32). Samlet var 185 deltagere inkludert i studiene. Det var også en betydelig heterogenitet i disse studiene med tanke på treningsintervensjonene. Studien til Schmidt T. et al. (28) fokuserte i stor grad på at styrketreningen skulle være av lav belastningsgrad og lav intensitet. Studiene til Winters-Stone K.M et al. (29) brukte belastning som tilsvarte 60-80% av det deltagerne maksimalt klarte å løfte (1 RM). Hacker E.D. et al. (30) brukte treningsbånd med ukjent belastningsgrad, hvor deltagerne når de fikk større kapasitet først skulle øke antall sett, før de videre byttet til treningsbånd som ga større motstand. Studien til Yuen H.K. et al. (32) hadde også ukjent belastning i øvelsene sine, men også her skulle antall sett og belastning økes utover i studien. Denne studien fokuserte på sin side på at det skulle være god pause mellom hver styrkeøvelse, for å unngå å få noe effekt av utholdende trening. 5.4 Begrensninger ved oppgaven Søket i oppgaven ble utført i februar 2015. Eventuelle publikasjoner på temaet etter dette er ikke inkludert, og det er derfor mulig at det er kommet nye studier som har blitt utelatt. Søket er kun utført i en database, og spisset inn på problemstillingen for å gjøre søkeresultatet overkommelig for en studentoppgave. Bruk av kun en database er også en mulig feilkilde, som kan ha ført til at relevante artikler kan ha blitt utelatt. 16

I metaanalysene inkludert i oppgavene er det fem studier som oppfyller inklusjonskriteriene, men som ikke var i det opprinnelige søket. Derfor ble de ikke tatt med i oppgaven som primærstudier. Dette viser at søket ikke har fått med seg alle relevante studier. Kun en person har gått igjennom søkeresultatene, stått for utvelgelsen av de relevante studiene og vurdert kvaliteten av disse. Dersom den interne validiteten av oppgaven skulle vært bedre, måtte dette blitt utført av to uavhengige personer. Ved å ekskludere primærstudier som er utført på kreftpasienter under behandling, kunne man risikere å gå glipp av relevant informasjon. Samtidig ville det vært en feilkilde å inkludere disse studiene i forhold til populasjonen en ønsket å finne informasjon om. Derfor er kriteriene for oppgaven satt på denne måten. Det kan diskuteres når man kan kalle en pasient for kreftfri. Det kunne i denne oppgaven være interessant å sette kriteriet for kreftfri ved 5 års overlevelse etter diagnose, på samme måte som «Nasjonalt kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling» i Norge avgrenser begrepet kreftoverlever (17). På den måten hadde man fått økt fokus på fatigue som en seneffekt. Jeg valgte imidlertid ikke å begrense definisjonen på denne måten, for å få med både pasienter som nettopp hadde fullført primærbehandlingen, og langtidsoverlevere. Ingen av studiene jeg fant var utført spesifikt på deltagere fem år eller mer etter kreftdiagnose. 5.5 Begrensinger ved de inkluderte primærstudiene Av primærstudiene inkludert i oppgaven hadde de fleste få deltagere både i intervensjonsgruppe og kontrollgruppe. Tre av studiene som var inkludert var pilotstudier (27, 30, 32). Dette gir et begrenset innsyn i reell effekt av intervensjonene. Totalt i de syv primærstudiene var 398 deltagere inkludert. Det var også en betydelig heterogenitet i treningsintervensjonene, med tanke på type styrketrening, intensitet, hyppighet og en eventuell aerob del. Blant primærstudiene i oppgaven var seks av syv studier utført på brystkreftpasienter som hadde avsluttet primærbehandling (27, 28, 29, 31, 32, 33). Til tross for at det ikke var noen begrensninger i oppgaven med tanke på krefttype, ble brystkreft den dominerende kreftformen. Dette gjenspeilte seg også i metaanalysene i oppgaven, hvor en stor del av de inkluderte studiene var gjort på kreftoverlevere etter brystkreft. Det kan være problematisk med tanke på overførbarhet til andre kreftoverlevere, og oppgaven gir dermed begrenset innsikt når det gjelder styrketrening hos kreftoverlevere med tanke på fatigue etter andre kreftformer. Det er nødvendig å huske på at kreftoverlevere generelt er en heterogen gruppe, som kan ha hatt forskjellige diagnoser, behandlingsformer, bivirkninger og bakgrunn (5 s. 190). I flere av studiene fikk kontrollgruppen mindre opplegg og oppfølging av trenere, helsepersonell eller forskningsgruppen enn det intervensjonsgruppen gjorde (27, 30, 31, 33). Dette er en potensiell feilkilde, som kan ha medført en systematisk skjevhet i favør av intervensjonsgruppen. For å gjøre en fullstendig vurdering av risiko for systematiske feil, skal studier gjennomgås av to uavhengige personer med betydelig grad av innsikt i forskningsmetoder. Det ble ikke gjort 17

i denne oppgaven, men sjekklisten "Risk of bias", funnet på Kunnskapssenterets sider, ble brukt veiledende for å gjøre oppmerksom på at risiko for systematisk feil kan være tilstede i de aktuelle studiene. Denne sjekklisten er også beskrevet i "The Cochrane Handbook". Kriterier som vurderes med "Risk of bias" er blant annet generering av randomiseringssekvens, skjult fordeling til grupper, blinding, vurdering av ufullstendige data og manglende rapportering om utfallsmål (40). Ingen av primærstudiene i oppgaven var blindet. Dette er vanskelig med studier der intervensjonsgruppen skal gjennom et treningsprogram. Bortsett fra dette punktet var studiene varierende når det kom til risiko for systematisk skjevhet. Flere av studiene ga et totalinntrykk i kategorien «uklar risiko for systematiske feil», noe som vil si at informasjon manglet i studiene for å kunne bedømme eventuelle skjevheter. Jeg har imidlertid valgt å ikke legge vekt på dette, og inkludere alle studiene uavhengig av resultat, fordi vurderingen av studiene ikke er fullstendig. 5.6 Begrensninger ved de inkluderte metaanalysene Metaanalysene ble gjennomgått med hjelp av «Sjekkliste for systematiske oversikter» fra Kunnskapssenteret (40). Her så kvaliteten ut til å være høy, men heller ikke dette er en fullstendig vurdering av studiene. Til tross for at metaanalysene som var inkludert i oppgaven hadde problemstillinger relevante for oppgaven, var inklusjonskriteriene for hvilke studier som skulle tas med i de tre metaanalysene ulike fra inklusjonskriteriene i oppgaven. Dette er tydelig i resultatdelen av denne oppgaven, hvor vi ser at svært få av de inkluderte studiene i metaanalysene sammenfaller med oppgavens inklusjonskriterier. Dette er et interessant funn, som kan tyde på et kunnskapshull når det kommer til fatigue, styrketrening og kreftoverlevere ferdig med behandling. Resultatene i metaanalysene har begrenset verdi i forhold til oppgaven, med tanke på at det er svært få av studiene inkludert som oppfyller inklusjonskriteriene, og med det - svært få studier som målte det jeg var interessert i. I tillegg ser man at flere av de aktuelle studiene i metaanalysene som oppfyller oppgavens inklusjonskrav, også er tatt med i oppgaven som en primærstudie. Dette skaper en duplikasjon av data. I metaanalysen til Strasser B. et al. (16) er en av primærstudiene i oppgaven inkludert (29). I metaanalysen til Fong D.Y.T. et al. (34) er to av primærstudiene i oppgaven inkludert (31, 32). Disse to er også inkludert i metaanalysen til Cramp F. et al (11). 5.7 Begrensninger ved målemetode av fatigue Det var stor heterogenitet i målemetoder av fatigue i primærstudiene i denne oppgaven. I de sju inkluderte primærstudiene var det valgt seks forskjellige målemetoder. Også i metaanalysene var det brukt flere ulike måleverktøy. Dette gjør det vanskelig å sammenligne resultatene på tvers av studiene. 18

Generell tilnærming når man skal måle fatigue, er basert på at fatigue er en subjektiv opplevelse. Pasienten må derfor selv gi uttrykk for sin opplevelse av fatigue (41), og ved hjelp av ulike målemetoder kan forskjellige aspekter ved fatigue måles. I studien til Rogers L. Q. et al. ble det brukt to forskjellige målemetoder i samme studie. Målemetoden «Fatigue Symptom Inventory» ble brukt til å måle hvor mye dagliglivet ble forstyrret, samt intensiteten av fatigue. «Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS )» målte generell fatigue, og bl.a. hvor ofte deltageren opplevde tretthet (27). Slik fanget målemetodene opp forskjellige aspekter, og kunne gi utfyllende resultater. Selv om ingen av resultatene angående fatigue i studien viste statistisk signifikant forskjell, kunne man se en trend i retning av at intervensjonsguppen ga uttrykk for økt intensitet av fatigue ved målemetoden «Fatigue Symptom Inventory», mens det var en trend for redusert fatigue i intervensjonsgruppen ved målemetoden «PROMIS» (27). Studiene var ulike med hensyn til når, hvor hyppig, og hvor grundig fatigue ble målt. Dette gjør også sammenligning på tvers av studier vanskelig. Hukommelsesskjevhet (recall bias), er en systematisk skjevhet som kan oppstå ved feiltagelser i forhold til å huske fenomener som undersøkes, bl.a. på grunn av manglende hukommelse, vurdering av hendelsen i etterkant eller endret oppfatning (42). Dersom den aktuelle målemetoden krever at pasienten må tenke tilbake på hvordan graden av fatigue har vært den siste tiden, er dette er en mulig feilkilde. To av studiene valgte metoder der deltakerne rapporterte hvordan nivået av fatigue hadde vært den siste uken, med to eller tre målinger gjennom hele studien (27, 28). Hacker E.D. et al. (30) tok opp denne problemstillingen i sin studie, og valgte å bruke en enkel fatigue intensitet-skala hvor deltageren oppga intensitet av fatigue hver gang en alarm gikk av. Slik ble fatigue målt flere ganger daglig i det aktuelle øyeblikket. På denne måten unngikk man en potensiell feilkilde med tanke på recall bias. Hacker E.D. et al. brukte i tillegg et mer utfyllende spørreskjema tre ganger i løpet av studien (30). Fire av studiene (29, 31, 32, 33) valgte målemetoder hvor det ble fokusert på hvordan deltagerene hadde det i målingsøyeblikket, og unngikk da problemet med hukommelsesskjevhet. Med få målinger ga imidlertid denne målemetoden relativt lite innsikt i hvordan deltagerne opplevde fatigue under treningsintervensjonen. 19