Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft

Nasjonale faglige retningslinjer IS-2358 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft

Publikasjonens tittel: Utgitt: Publikasjonsnummer: Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 7/2015 (7.utgave) IS-2358 ISBN.nr: 978-82-8081-402-9 Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Lenke til pdf: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/ Forfattere: Arne Solberg, overlege PhD, kreftklinikken St. Olavs Hospital (leder) Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Viktor Berge, overlege dr. med., Oslo Urologiske Universitetsklinikk, OUS Wolfgang Lilleby, overlege dr. med., kreftklinikken, Radiumhospitalet, OUS Jon Reidar Iversen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, OUS Olbjørn Klepp, overlege, prof. dr. med., kreftavdelinga Ålesund Sykehus, NTNU Bjørn Brennhovd, overlege, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, OUS Dag Clement Johannessen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus OUS/onkologisk avdeling HUS Yngve Nygård, overlege, kirurgisk avdeling, HUS Kari Margrethe Larsen, overlege, kreftavdelingen, UNN Rune Kvåle, LIS PhD, onkologisk avdeling HUS/Kreftregisteret Patologigruppen NUCG med følgende fagpersoner har bidratt med kapittelet om patologisk-anatomisk diagnostikk: Kathrine Lie, overlege dr. med, OUS (leder) Aud Svindland, overlege, prof. dr. med., OUS Ole Johan Halvorsen, overlege dr. med., HUS Karsten Gravdal, overlege dr. med., HUS Trond Viset, overlege, St. Olavs Hospital Tor-Arne Hansen, overlege, UNN

Tidligere utgaver: 09/2009 IS-1777 (1. utgave) 10/2012 IS-1777 (2. utgave) 9/2013 IS-2104 (3.utgave) 7/2014 IS-2205 (4.utgave) 1/2015 IS-2268 (5.utgave) 3/2015 IS-2312 (6.utgave) 2

FORORD Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med prostatakreft. Innholdet i de nasjonale retningslinjer for prostatakreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter 2

FORORD fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med prostatakreft er publisert 13.juli 2015. Bjørn Guldvog Helsedirektør 3

INNHOLD FORORD 2 INNHOLD 4 INNLEDNING 9 SAMMENDRAG 13 1. EPIDEMIOLOGI 23 2. FOREBYGGING 26 2.1 Kjemoprofylakse 26 2.1.1 5-alfa-reduktasehemmere 26 2.1.2 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) 26 2.1.3 Kolesterolsenkende medisin 27 2.2 Kostfaktorer og kosttilskudd med sporstoff og vitaminer 27 2.2.1 Antioxidanter 27 2.2.2 Lykopener 27 2.2.3 Fytoøstrogener 28 2.2.4 Selen 28 2.2.5 E-vitamin (alfa-tokoferol) 29 2.2.6 D-vitamin 29 2.2.7 Grønn te 30 4

INNHOLD 2.2.8 Omega-3 fettsyrer 30 2.3 Livstilsfaktorer 31 2.3.1 Overvekt 31 2.3.2 Fettredusert kost 31 2.3.3 Fysisk aktivitet 32 2.3.4 Røykestopp 32 2.3.5 Redusert alkoholforbruk 32 2.4 Profylakse hos risikogrupper 33 2.4.1 Risikogrupper karakterisert ved PSA-verdier eller høygradig PIN 33 2.4.2 Risikogrupper karakterisert ved familiær opphoping av prostatakreft 33 3. SCREENING OG TIDLIG PÅVISNING 34 3.1 Screening for prostatakreft i den generelle befolkningen 34 3.1.1 Informasjon om PSA-test 36 3.2 Risikofaktorer 38 3.3 Screening av risikogrupper med PSA-test 38 3.3.1 Familiær opphoping av prostatakreft 38 3.3.2 Målrettede undersøkelser i høyrisikogrupper 39 3.3.3 Målgrupper for høyriskoscreening 39 3.3.4 Genetisk veiledning 40 4. FORLØPSTIDER 42 4.1 Om Pakkeforløp for kreft 42 4.2 Forløpstider for prostatakreft 43 5

INNHOLD 5. DIAGNOSE OG UTREDNING 44 5.1 Symptomer 44 5.2 Utredning for prostatakreft ved vannlatingsplager 44 5.2.1 Påvisning av prostatakreft 44 5.2.2 Ultralydveiledet prostatabiopsi 46 5.2.3 Antibiotikaprofylakse ved prostatabiopsi 47 5.3 Patologisk-anatomisk diagnostikk 49 5.3.1 Innsendelse av preparater til histologisk diagnostikk 49 5.3.2 Makroskopisk undersøkelse 49 5.3.3 Mikroskopisk undersøkelse og diagnose 50 5.4 Billeddiagnostikk 53 5.4.1 Transrectal ultralyd-undersøkelse (TRUS) 53 5.4.2 Skjelettscientigrafi 54 5.4.3 MR 54 5.5 PET/CT 56 5.6 Stadieinndeling 57 5.6.1 T-stadium 57 5.6.2 N-stadium 58 5.6.3 M-stadium 59 5.6.4 Småcellet prostatakreft 63 6. BEHANDLING MED KURATIV INTENSJON 64 6.1 Behandlingsmuligheter 64 6

INNHOLD 6.1.1 Aktiv overvåkning 65 6.2 Kirurgi 66 6.2.1 Kirurgi og lymfeknutedisseksjon 68 6.2.2 Neoadjuvant hormonbehandling og kirurgi 69 6.3 Ekstern Strålebehandling 70 6.4 Brachyterapi 74 6.4.1 Lavdoserate 74 6.4.2 Høydoserate 75 6.5 Kombinasjonsbehandling 76 6.5.1 Hormonbehandling og strålebehandling 76 6.5.2 Kirurgi og strålebehandling 78 6.5.3 Kjemoterapi og strålebehandling 79 6.6 Innovative teknikker 83 6.6.1 Primær kryobehandling 83 6.6.2 HIFU (Høy-intensiv fokusert ultralyd) 83 7. OPPFØLGING AV PASIENTER MED PROSTATAKREFT 85 7.1 Oppfølging av pasienter med prostatakreft generelt 85 7.2 Oppfølging av pasienter etter behandling med kurativ intensjon 85 7.2.1 Oppfølging av pasienter etter radikal prostatectomi 86 7.2.2 Oppfølging av pasienter etter radikal stråleterapi 86 7.3 Prevensjon, diagnose og behandling av langtidsbivirkninger 87 7.3.1 Lokale bivirkninger 87 7.3.2 Systemiske bivirkninger 87 7

INNHOLD 7.4 Ny kreftsykdom 89 7.5 Oppfølging av pasienter som får palliativ behandling 89 7.5.1 Oppfølging av pasienter uten aktiv terapi 90 7.5.2 Etter oppstart av kastrasjonsbehandling 90 7.5.3 Pasienter med kjente metastaser som får hormonbehandling og har stabil sykdom 90 7.5.4 Pasienter med progresjon under pågående hormonbehandling 91 8. BEHANDLING AV RESIDIV ETTER KURATIV BEHANDLING 92 8.1 Behandlingsmuligheter ved residiv 93 8.1.1 Aktiv observasjon 93 8.1.2 Salvage strålebehandling etter radikal prostatektomi 93 8.1.3 Salvage lokalbehandling etter radikal strålebehandling 94 9. PALLIATIV BEHANDLING AV LOKALAVANSERT ELLER METASTASERENDE PROSTATAKREFT 97 9.1 Lokalavansert, ikke kurabel prostatakreft 97 9.1.1 Hormonbehandling: Tidlig eller avventende? 97 9.1.2 Kirurgi 98 9.1.3 Stråleterapi 98 9.1.4 Kjemoterapi 99 9.2 Pasienter med fjernmetastaser 100 9.2.1 Hormonbehandling 100 9.3 Behandling av pasienter med kastrasjonsresistent sykdom (CRPC) 103 9.3.1 PSA progress uten påvist metastaser 104 8

INNLEDNING 9.3.2 PSA progress med påvist metastaser 104 9.3.3 Truende medullakompresjon, vurderinger og anbefalinger 114 9.4 Annen palliasjon 115 9.4.1 Hematuri 115 9.4.2 Obstruksjon urinveier 115 9.4.3 Lymfødem 116 10. METODE 117 10.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 117 10.2 Kunnskapsbasert prosess 117 10.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 118 10.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 119 11. REFERANSER 123 9

INNLEDNING Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft er oppdatert av en redaksjonsgruppe bestående av følgende fagpersoner: Arne Solberg, overlege PhD, kreftklinikken St. Olavs Hospital (leder) Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Viktor Berge, overlege dr. med., Oslo Urologiske Universitetsklinikk. OUS Wolfgang Lilleby, overlege dr. med., kreftklinikken, Radiumhospitalet, OUS Jon Reidar Iversen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, OUS Olbjørn Klepp, overlege, Prof. dr. med., kreftavdelinga Ålesund Sykehus, NTNU Bjørn Brennhovd, overlege, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, OUS Dag Clement Johannessen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus OUS/onkologisk avdeling HUS Yngve Nygård, overlege, kirurgisk avdeling, HUS Kari Margrethe Larsen, overlege, kreftavdelingen, UNN Patologigruppen NUCG med følgende fagpersoner har bidratt med kapittelet om patologisk-anatomisk diagnostikk: Kathrine Lie, overlege dr. med, OUS (leder) Aud Svindland, overlege, Prof. dr. med., OUS Ole Johan Halvorsen, overlege dr. med., HUS Karsten Gravdal, overlege dr. med., HUS Trond Viset, overlege, St. Olavs Hospital Tor-Arne Hansen, overlege, UNN Kapittelet om epidemiologi er skrevet av: Rune Kvåle, LIS PhD, onkologisk avdeling HUS/Kreftregisteret Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG). Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. 10

INNLEDNING Endringer i retningslinjene siden forrige versjon Handlingsprogrammets 6.utgave ble publisert 31.mars 2015 i forbindelse med beslutning gjort i Beslutningsforum for nye metoder 23.februar 2015, (Sak 9-2015) vedrørende Radium 223 (Xofigo ). Handlingsprogrammets 7.utgave ble publisert 13.juli 2015 i forbindelse med beslutninger gjort i Beslutningsforum 15.juni 2015 vedrørende Abirateron (Zytiga ) og Enzalutamid (Xtandi ): Ingen andre vesentlige endringer er foretatt i denne versjonen. Det pågår en fullstendig revisjon av handlingsprogrammet, forventet ferdigstilt 2016. Sak 27-2015 Abirateron (Zytiga ) Beslutning: 1. Abirateron (Zytiga ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november 2015. 3. Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak 28-2014 og 29-2014 oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). Sak 28-2015 Enzalutamid (Xtandi ) Beslutning: 1. Enzalutamid (Xtandi ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november 2015. 3. Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak 28-2014 og 29-2014 oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). 11

INNLEDNING Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Disse gjengis her: 19.05.14: Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke. 17.11.2014: Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. 1 17.11.2014: Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker. 23.02.2015: Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. 1 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum 15.06.2015 som sier at enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. 12

SAMMENDRAG Anbefalinger Evidensgrad Forebygging Kosthold og fysisk aktivitet Det er ikke grunnlag for sterke anbefalinger om spesielle kostholdstiltak for å forebygge prostatakreft, utover myndighetenes generelle anbefalinger. Bruk av lykopen-anriket mat bør inngår i protokollerte studier, det er så langt ikke mulig å gi konkrete kostanbefalinger for tomatprodukter utenfor de generelle offisielle anbefalinger. Det er foreløpig ikke grunnlag for generelle anbefalinger om kjemoprofylakse for å forebygge prostatakreft. Det er ikke grunnlag for å gi andre anbefalinger enn myndighetenes generelle råd om fysisk aktivitet og røykestopp. Screening Arbeidsgruppen anbefaler at det ikke innføres et organisert screeningsprogram for prostatakreft for symptomfrie menn uten familiær eller arvelig belastning for prostatacancer. Ved en generell helsesjekk bør fordeler og ulemper med PSA testing diskuteres inngående med pasienten. A PSA-test kan tilbys pasienten på individuell basis, men skal ikke tas uten at pasienten er fullt informert om fordeler og ulemper. Genetisk veiledning Aktuelt for menn med: 3 eller flere i nær familie med prostatakreft, 2 nære slektninger med prostatakreft der begge er under 60 år I tillegg bør menn med kjent forekomst av BRCA-2 mutasjon i familien, eller D 13

SAMMENDRAG med påfallende opphopning av brystkreft og/eller ovarialcancer hos yngre kvinnelige slektninger tilbys, genetisk veiledning/vurdering og eventuelt gentesting. Mange familier vil være i nærheten av de faste kriteriene og skal vurderes individuelt for risiko. D Menn med antatt eller påvist familiær øket risiko for prostatakreft; Måling av PSA i serum årlig. Dette kan starte ved 40 år hos BRCA2- mutasjonsbærere, ved 50 år eller før hos andre, avhengig av alder ved diagnose i familien. Henvisning til urolog for videre undersøkelser ved PSA på minst 3ng/ml eller ved rask stigning. Diagnostisering og utredning Prostatabiopsi Hvis total PSA er over 3-4 ng/ml i mer enn to målinger med minimum en ukes mellomrom eller ved suspekt palpasjonsfunn bør pasienten vanligvis vurderes for prostatabiopsi. D D Man bør også vurdere PSA doblingstid og stigningshastighet. Hos symptomfrie menn med moderat forhøyet PSA og med forventet levetid under 10 år og negativt palpasjonsfunn kan man være tilbakeholden med biopsier. Første gangs biopsier bør være minimum 10 biopsier totalt; fem laterale biopsier fra hver prostatalapp. Hvis benigne biopsier bør pasienten rebiopseres med samme prosedyre hvis PSA fremdeles er forhøyet. B/C Ved stigende PSA vurderes multiple biopsier (>20) eventuelt med transperineal teknikk. MR kan være et supplement ved bruk i klinikker med erfaring i dette. 14

SAMMENDRAG Antibiotikaprofylakse skal brukes ved biopsering av prostata. Antikoagulansia bør seponeres i henhold til avdelingens rutiner. Stadieinndeling Lokal stadieinndeling (T-stadium) ved prostatakreft baseres på funnene ved DRE og eventuelt ved MR. Ytterligere informasjon om sykdommens aggressivitet fremkommer på bakgrunn av antallet og steder med positive prostatabiopsier, Gleason score og nivå av serum PSA. Lymfeknutestatus (N-stadium) er viktig hos pasienter hvor behandlingen har kurativ intensjon. Nomogrammer er til stor hjelp for å bestemme risiko for lymfeknutespredning. Den mest nøyaktige metoden for fastsetting av N- stadium er operativ utvidet regionalt lymfadenektomi. Skjelettmetastaser (M-stadium) påvises best ved skjelettscintigrafi eller MR. Dette er sjeldent indisert hos asymptomatiske pasienter i lav og intermediær risikogruppe. A C B Behandling med kurativ intensjon Aktiv overvåking Pasienter med lavrisiko cancer skal som første alternativ tilbys aktiv overvåkning Pasienter egnet for aktiv overvåkning er pasienter med klinisk stadium T2a, PSA < 10 ng/ml, biopsi Gleason score 6, 2 eller færre positive biopsier av minimum 8 biopsier og mindre enn 50% cancer av normal biopsilengde Kriterier for oppstart av aktiv behandling: Hvis PSA doblingstid er mindre enn 3 år eller rebiopsi viser Gleason score > 7 eller hvis flere enn 2 biopsier er positive, bør pasienten vurderes for radikal behandling. Hvis pasienten er utilfreds med aktiv overvåkning drøftes og eventuelt tilbys aktiv behandling. B C 15

SAMMENDRAG Kirurgi Radikal prostatektomi er en veletablert behandling hos pasienter med ct1- ct2 cancer og forventet levetid > 10 år. Radikal prostatektomi kan gjøres på klinisk T3a i utvalgte tilfeller og i samme seanse et regionalt lymfeknutetoilette. Pasientene må da informeres om at det i noen tilfeller vil være behov for strålebehandling (adjuvant/salvage) og/eller hormonell behandling. Pasienten bør drøftes preoperativt i tverrfaglig team og/eller få tilbud om konsultasjon hos onkolog. Adjuvant kjemoterapi er uavklart. Hvis lymfeknutestatus er avgjørende for behandlingsvalg bør utvidet glandeldisseksjon foretrekkes. Ved planlagt radikal prostatektomi hos høyrisikopasienter bør det samtidig utføres utvidet bilateralt iliakalt lymfeknutetoilett. Hos intermediær risiko må det vurderes om det skal gjøres lymfeknutetoilett. Dersom det gjøres bør det gjøres utvidet lymfeknutetoilett. A C Strålebehandling Man bør orientere om risiko for stråleindusert kreft overfor pasienter som er aktuelle for radikal stråleterapi for prostatakreft. Dette er spesielt relevant hos relativt unge pasienter med lavrisiko / god prognose prostatakreft, og hvor enten aktiv overvåking eller radikal prostatektomi er gode alternativer til stråleterapi. Intermediær og høyrisikopasienter Totaldose minst 70Gy ved ekstern stråleterapi. 74-78Gy kan gis med akseptable bivirkninger. Strålebehandling av prostata alene kan anbefales for de pasienter i lavrisikogruppen hvor strålebehandling er indisert. Proksimale deler av vesikula seminales bør inkluderes i målvolumet i intermediær og høyrisikopasienter. Strålebehandling av vesikula seminalis bør vurderes: EORTC s foreslår proksimale 1 cm i intermediær risikogruppen og proksimale 2 cm i høyrisikogruppen Strålebehandling av bekkenlymfeknuter kan vurderes hos pasienter C 16

SAMMENDRAG med pn+, eller som adjuvant behandling ved høy risiko for lymfeknute spredning, men som adjuvant behandling bør den fortrinnsvis gjennomføres i kliniske studier. Høydoserate hypofraksjonert brachyterapi som adjuvans til ekstern strålebehandling kan brukes til pasienter i intermediær- og høy risikogruppe. Pasienter i intermediær og høyriskogruppe som skal ha kurativ strålebehandling bør tilbys kombinasjonsbehandling i form av neoadjuvant, konkomitant og adjuvant androgen deprivasjon. Total behandlingstid bør være minimum 6 mnd. Lengre behandlingstid opp til totalt tre år kan vurderes, spesielt i pasienter med dårlig prognose. Antiandrogen monoterapi i stedet for LHRHa kan vurderes brukt ved langtidsbehandling. A C C C B Glandelstaging Indikasjon for bekken glandelstaging vurderes av hver enkelt behandlende klinikk. A Hvis lymfeknutestatus er avgjørende for behandlingsvalg bør utvidet glandeldisseksjon foretrekkes. Bestråling av bekkenlymfeknuter bør fortrinnsvis foregå innen kliniske studier A Stråleteknikk Strålefeltene bør i minst mulig grad omfatte friskt omliggende vev. Moderne høypresisjonsteknikker og konformal strålebehandling bør benyttes fremfor standardfelt for å redusere dosen til naboorganer. Hypofraksjonert ekstern strålebehandling i kurativ hensikt anbefales bare brukt i studier. Bivirkninger For pasienter med konkomitant sykdom (hjerte-kar, osteoporose, eller andre) C 17

SAMMENDRAG må indikasjoner for hormonbehandling og/eller behandlingens lengde veies opp mot bivirkninger av hormonbehandling. Pasienten må være informert om de forskjellige behandlingsmulighetene og mulige konsekvenser. Beslutning om behandlingsvalg må gjøres i samråd med pasienten. B Behandling av residiv Det er mindre grad av internasjonal konsensus omkring kriterier for å avvente oppstart av tumorrettet behandling ved påvist residiv etter tidligere radikal behandling. Salvage stråleterapi bør tilbys pasienter med antatt lokalt residiv etter radikal prostatektomi og postoperativ mens s-psa <1,0 ng/ml Yngre pasienter med lokalt residiv etter stråleterapi kan henvises spesialiserte sentre for vurdering med tanke på lokal salvagebehandling som kan innebære prostatectomi, HIFU, cryoterapi og HD-brachyterapi. D Lokal salvagebehandling etter kurativ stråleterapi bør fortrinnsvis gis i kliniske studier. For flere av behandlingsmodalitetene mangler langtidsresultater, og bivirkningene er betydelige. Oppfølging etter behandling Det anbefales kontroll 3, 6 og 12 måneder etter kurativ lokalbehandling. Deretter hvert halvår til 3 år etter behandling og senere årlig. Kontrollene bør være et samarbeid mellom spesialisthelsetjenesten og fastlege. Det er viktig at det presiseres ovenfor fastlege hva som skal følges opp. Pasienter med stigende PSA under kontrollene hos fastlege bør henvises tilbake til spesialisthelsetjenesten. Nye behandlingsprotokoller eller studier kan medføre behov for hyppigere kontroll hos spesialist. B C 18

SAMMENDRAG Oppfølgning av risiko for stråleindusert kreft: Lav terskel for spesialistutredning av blødning eller andre cancersuspekte symptomer fra tarm eller urinveier. Lokalavansert prostatakreft, ikke tilgjengelig for kurativ behandling D Hormonbehandling bør vurderes hos alle pasienter med lokalavansert prostatakreft, men tidspunkt for oppstart kan individualiseres. Kombinasjon med moderne stråleterapi bør vurderes, for å oppnå best mulig lokal kontroll. Hvis det ikke foreligger metastaser, kan hormonbehandlingen gis som antiandrogen monoterapi, for å redusere grad av bivirkninger. Kirurgisk avlastende behandling ved obstruksjon av øvre og nedre urinveier skal alltid vurderes. D Adekvat strålebehandling ved lokalavansert sykdom kan gi langvarig lokal palliasjon og bør vurderes før tilstanden blir intraktabel. Pasienter med fjernmetastaser (M+) Pasienter med påviste fjernmetastaser behandles med kirurgisk eller kjemisk kastrasjon. Ved truende eller manifest medullakompresjon skal kirurgisk kastrasjon utføres hos hormonterapi-naive pasienter. Behandling med parenteral østrogener kan vurderes hos pasienter med plagsomme hetetokter og/eller osteoporose. Intermitterende hormonbehandling kan overveies ved god respons og plagsomme bivirkninger. A A A D Peroral antiandrogen monoterapi kan overveies i enkelte tilfeller der 19

SAMMENDRAG bivirkninger av kastrasjonsbehandling er uakseptable for pasienten. A Andrelinje behandling med tillegg av lavdose dexamethason eller prednisolon, eventuelt antiandrogen kan vurderes før cytostatika behandling. Kastrasjonsbehandling anbefales kontinuert ved hormonresistent sykdom. Pasienter med fjernmetastaser (med eller uten symptomer) i kastrasjonsresistent fase Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. En oppdatert versjon av hele handlingsprogrammet vil foreligge i løpet av 2016. Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten: 19.05.14: Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke 17.11.2014: Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. 2 17.11.2014: Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker 23.02.2015: Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. Fra tidligere versjon av handlingsprogrammet (ikke oppdatert i denne utgaven): A D A A D C B B Bisfosfonater eller denosumab bør vurderes hos pasienter med prostatakreft (WHO performance status 0-3) i hormonrefraktær (androgenuavhengig) fase med skjelettmetastaser som ledd i smertebehandlingen og for å forebygge 2 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum 15.06.2015 som sier at enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. 20

SAMMENDRAG skjelettkomplikasjoner. Denosumab har vist seg å gi mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre, men zoledronsyre har lavere kostnader. Finansieringsansvaret for Denosumab er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. Hos pasienter som behandles med cellegift i palliativ hensikt, kan effekten av denne behandlingen evalueres før bisfosfonatbehandling eller denosumab vurderes. Ved svekket nyrefunksjon (kreatinin > ca. 250 μmol/l) skal man være svært tilbakeholden med å anvende bisfosfonat. Nivået av serumkalsium bør følges under behandlingen og forbygges/korrigeres ihht. Felleskatalogteksten. Påbegynt bisfosfonatbehandling avsluttes når pasienten åpenbart ikke lenger har nytte av den, bedømt enten ved subjektive eller objektive forhold. Man bør vurdere om endring av endokrint regime kan gi ytterligere meningsfull palliasjon ved progresjon under første og andre linje hormonbehandling. A D D Palliativ strålebehandling mot symptomgivende skjelettmetastaser vurderes fortløpende. Palliativ behandling med docetaxel bør vurderes og eventuelt tilbys pasienter som progredierer tross adekvat hormonbehandling. Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at abiraterone acetat kombinert med lav-dose prednisolon kan gi positiv nytteeffekt for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på førstelinjes kjemoterapi (docetaxel). Behandlingen kan eventuelt gis uten forutgående kjemoterapi dersom slik behandling er kontraindisert eller pasienten ikke ønsker kjemoterapi som førstelinjes behandling (evidensgrad A). Pasienter som eventuelt får behandling bør være i god allmenntilstand (WHO status < 2). Behandlingen skal være initiert og fulgt opp av onkolog eller urolog med erfaring med behandling av denne pasientgruppen. Evaluering av behandlingseffekt bør skje innen 3 mnd etter oppstart. Ved D D B 21

SAMMENDRAG sykdomsprogresjon skal behandlingen avsluttes. Helsedirektoratet har foretatt en samlet vurdering av effekter og kostnader i forhold til bruk av abiraterone acetate til pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft. Helsedirektoratets vurdering er at selv om medikamentet har dokumenterte virkninger og begrensede bivirkninger, er det ikke funnet kostnadseffektivt hos pasienter med hormonresistent prostatakreft. Helsedirektoratet anbefaler derfor ikke generell bruk av abiraterone acetate. Finansieringsansvaret for dette medikamentet er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. A A Kabazitaxel er dokumentert å ha effekt ved hormonresistent prostatakreft. Kabazitaxel er vurdert i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenestenden 19.05.14, Beslutningsforumet vedtok følgende: Kabazitaxel (Jevtana) innføres ikke. På bakgrunn av denne beslutning anbefaler ikke Helsedirektoratet Kabazitaxel ved prostatakreft. Enzalutamid er dokumentert å ha effekt ved hormonresistent prostatakreft. Finansieringsansvaret for dette medikamentet er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. Medikamentet er sendt inn til vurdering i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten, Isotopbehandling kan vurderes ved plagsomme skjelettmetastaser der ekstern stråleterapi synes lite egnet og docetaxelbehandling er vurdert eller forsøkt. Radium 223 (Xofigo ) er dokumentert å ha effekt. 22

1. EPIDEMIOLOGI Kreft i blærehalskjertelen (prostatakreft) er i dag den vanligste kreftformen hos menn i Norge. I perioden 2005-2009 ble i gjennomsnitt over 4100 (2009: 4299) nye tilfeller av prostatakreft diagnostisert hvert hvert år (1), noe som utgjør rundt 30% av alle krefttilfeller hos menn. Med utgangspunkt i dagens kreftforekomst vil omtrent hver åttende mann bli diagnostisert med prostatakreft før fylte 75 år i Norge (livstidssrisiko ved fravær av konkurrerende dødsårsaker). Adskillig færre menn dør av prostatakreft hvert år. I 2009 døde 1048 personer av prostatakreft i Norge (ca. 19 % av alle kreftdødsårsaker hos menn). Livstidsrisikoen før død av prostatakreft før 75 års alder er på ca. 1.4 % (ca. en av 70 menn). En har observert en nedgang i dødeligheten av prostatakreft i Norge (Figur 1) og i mange andre land i fra begynnelsen av 1990-årene og framover (2;3) uten at det er blitt identifisert en entydig årsak til nedgangen. Som en følge av at mange flere blir diagnostisert med prostatakreft hvert år enn antallet som dør av sykdommen, har antallet menn som lever med, og som trenger en eller annen form for oppfølging for sin sykdom, økt i fra 14812 (prevalens 31.12.1999) til 29804 (prevalens 31.12.2009) i løpet av de siste 10 år. Som en konsekvens av en kraftig økning i bruken av prostata-spesifikt antigen (PSA) testing som et diagnostisk hjelpemiddel, har det blitt observert en betydelig økning av prostatakreftforekomsten (insidensen) i mange land (3). I Norge har insidensraten for prostatakreft omtrent doblet seg i løpet av de siste 25 år (Fig 1). Det er betydelige variasjoner i insidens mellom etniske grupper og land i verden (4). De laveste insidensratene finner vi i populasjoner med asiatisk herkomst, mens de høyeste finner vi hos den svarte populasjonen i U.S.A. (5). I tillegg til forskjeller i miljø og diagnostisk aktivitet har det har blitt antydet at forskjeilene mellom etniske populasjoner evt. kan forklares ut i fra genetiske forhold knyttet til testosteron-metabolismen (6). Migrasjonsstudier har ellers vist at når folk flytter fra lav-insidente til høy-insidente områder, så øker insidenratene deres betydelig (7;8). Disse observasjonene blir delvis forklart med at en blir eksponert for helsevesen med ulik grad av årvåkenhet i forhold til prostatarelaterte symptomer og ulik grad av diagnostisk intensitet (f.eks; ulik bruk av PSA), men en tror også at endringer i livsstilsmønstre, slik som kostholdsendringer, bidrar til forskjellene i insidensratene. 23 Epidemiologi

25 50 75 100 125 150 175 200 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year Incidence Mortality Fig 1. Alders-standardisert insidens og mortalitetsrater av prostakreft i Norge etter periode. Kurvene er glattet ved bruk av 3-års gjennomsnitt (Kilde: NORDCAN (http://www.ancr.nu)) På grunn av at prostatakreft kan ha en svært lang preklinisk fase der den kan bli oppdaget ved intensiverte diagnostiske tiltak, er det spesielt viktig å være oppmerksom på at f.eks. 5- års overlevelse for prostatakreft ofte ikke vil være egnet til å måle kvaliteten på eller en evt. bedring i prostatakreftbehandlingen. Når en diagnostiserer kreften på et tidligere stadium (som for eksempel ved økt PSA-testing) vil diagnosedatoen bli framskyndet til et tidligere tidspunkt. En konsekvens av dette er at den beregnete overlevelsen vil øke selv om ikke det har vært en utsettelse av tidspunktet før død. Mortaliteten er ikke påvirket av denne type bias (lead time bias). I figur 2 ser man at man har hatt en kraftig økning i 5-års relativ overlevelse i Norge på samme tid som det observeres en rask insidensøkning (hovedsaklig som følge av økt diagnostisk aktivitet), mens dødelighetsnedgangen er moderat (9). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 24

Fig 2. Trender i insidens, mortalitet og 5-års relativ overlevelse fra (Kilde: Kreftregisteret (Cancer Registry of Norway, 2009)) 25 Epidemiologi

2. FOREBYGGING 2.1 Kjemoprofylakse 2.1.1 5-alfa-reduktasehemmere Finasterid hemmer enzymet 5-alfa-reduktase som i cellene omdanner testosteron til den aktive metaboliten dehydrotestosteron. Finasterid brukes som behandling for benign prostatahyperplasi og reduserer størrelsen av kjertelen med ca. 30 %. Enzymets rolle ved utvikling og behandling av prostatakreft er uklar. På slutten av 1980-tallet startet man Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) (10). Studien undersøkte om finasterid kan forebygge prostatakreft. Man fant prostatakreft hos 25% av mennene i placebogruppen og hos 18 % i finasteridgruppen, dvs. en absolutt forskjell på 6% og en relativ forskjell på 25%. Finasterid reduserte forekomsten av prostatakreft med ca 30% (11) hos menn over 55 år og som ble biopsert uavhengig av palpasjons- og PSAfunn i en periode på 7 år. I gruppen som ble biopsert på bakgrunn av et funn dvs det som mest ligner den kliniske hverdagen var reduksjonen i tumorutvikling mindre. Andelen lavt differensierte svulster var høyere i finasteridgruppen. Dette kan være en reell forskjell, men kan også forklares av vanskeligheter med å malignitetsgradere kreftsvulstene etter finasteridbehandling. Ved AUA 2009 ble resultatene fra REDUCE studien (12) presentert. I denne verdensomspennende studien som omfattet over 8000 menn, viste dutasterid (5-alfa-reduktase inhibitor) 23 % reduksjon i prostatakreft insidens i forhold til kontrollarm. Studien omfattet menn med PSA mellom 4 og 10 ng/ml og som hadde negative biopsier. Både behandlingsarm og kontrollarm ble biopsert etter 2 år og etter 4 år Det er likevel tvilsomt om dette kan betraktes som en ren prevensjonsstudie idet mange som inkluderes muligens allerede har en utviklet prostatakreft som ikke er oppdaget. 2.1.2 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Det finnes ingen tilgjengelige behandlingsstudier. En metaanalyse av fem retrospektive og syv prospektive observasjonsstudier av NSAID vs. prostatakreftrisiko viste en viss reduksjon i risiko for menn som brukte NSAID (13). Risikoen ble signifikant redusert ved bruk av acetylsalicylsyrepreparat (ASA), til en relativ risiko på 0,90 (95 % konfidensintervall 0,82-0,99) og var tydeligst i studier med prospektivt innsamlede eksposisjonsdata. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 26

Enzymet cyclooxygenase, som inhiberes av NSAID, finnes i to isoformer; COX-1 og COX-2, og det siste isoenzymet ansees som viktigst i tumorigenesen(14). Det har vist seg at flere spesifikke COX-2 hemmere øker risikoen for kardiovaskulære hendelser (15). 2.1.3 Kolesterolsenkende medisin Det finnes ingen kliniske studier som har klart å vise en objektiv effekt hos menn til å redusere risikoen for å utvikle prostatakreft. Konklusjon Kjemoprevensjon med 5-alpha reduktasehemmere kan redusere risikoen for å få diagnostisert prostatakreft. 5-alpha reduktasehemmere reduserer imidlertid ikke risikoen for å utvikle lavt differensierte svulster. Man vet for lite om hvorledes disse medikamenter påvirker livskvalitet, morbiditet og mortalitet ved prostatakreft. Anbefaling Det er foreløpig ikke grunnlag for generelle anbefalinger om kjemoprofylakse for å forebygge prostatakreft. 2.2 Kostfaktorer og kosttilskudd med sporstoff og vitaminer 2.2.1 Antioxidanter Behandlingsstudier med β-caroten viste ingen beskyttende effekt mot prostatakreft (16). Det finns evidens for at β-caroten ikke reduserer risikoen for prostatakreft. 2.2.2 Lykopener Tomater inneholder høye verdier av lykopen, et carotenoid med sterk antioxidativ effekt, men også andre substanser som kan beskytte mot prostatakreft og bearbeidelse av tomater synes å øke biotilgjengeligheten av disse substansene (16-18). Lykopener akkumulerer i prostatakreftceller. I en systematisk oversiktsartikkel identifiserte man 11 pasientkontrollstudier og ti kohortstudier der tomatinntak ble relatert til risiko for prostatakreft (19). Metaanalyser viste en beskjeden reduksjon i relativ risiko til 0.89 (95 % KI 0,80-1,00) for menn med høyest inntak av rå tomater sammenlignet med menn med lavest inntak, og for tilberedte tomater var tilsvarende risiko signifikant redusert til 0.81 (95 % CI 0.71-0.92). To studier har studert tilskudd av lykopener til pasienter med prostatakreft (20;21). I følge en ekspertrapport om ernæring publisert i 2007 er det visse holdepunkter at Foods containing lycopene probably protect against prostate cancer (22). 27 forebygging

Konklusjon Det finnes en viss epidemiologisk evidens for at forbruk av tilberedte tomater kan senke risiko for prostatakreft. Anbefaling Bruk av lykopen-anriket mat bør inngå i protokollerte studier, det er så langt ikke mulig å gi konkrete kostanbefalinger for tomatprodukter utover de generelle anbefalingene gitt av norske helsemyndigheter. 2.2.3 Fytoøstrogener Lignaner er den dominerende typen av fytoøstrogen i kosten i Vesten mens inntak av isoflavonoider, størstedelen fra soyaprodukter, er høyt i Sydøst-Asia. Enterolactone er den lignan som forekommer i høyest konsentrasjon i sirkulasjonen. Tre prospektive studier som til sammen omfattet mer enn 1 200 pasienter har sett på sammenhengen mellom plasmanivå av enterolactone og risiko for prostatakreft, og ingen av disse studiene viste en beskyttende effekt (22-24). To små prospektive studier fra Sydøst-Asia som totalt omfattet mindre enn 200 pasienter, viste en beskyttende effekt av høyt inntak av soyaprodukter (24;25). En nylig publisert studie kunne ikke bekrefte disse funn (26) og i en økologisk studie fra Japan fant man en korrelasjon mellom høyt isoflavonoidinntak og risiko for prostatakreft (27). Det finnes en viss evidens for at lignaner ikke reduserer risiko for prostatakreft. Det finnes ingen evidens for at isoflavonoider reduserer risikoen. En nylig publisert meta-analyse bestående av syv kohort- og seks populasjonsbaserte kasus-kontrollstudier viste en relasjon til nedsatt risiko for PCa og inntak av antioxidant rike grønnsaker (brokkoli, kål, turnips) (28). 2.2.4 Selen Selen er et sporstoff som synes å kunne påverke tilvekst og stimulere apoptose i prostacancercellinjer. En sammenfatning av prospektive studier antyder på en sammenheng mellom høyt seleennivå og redusert risiko for prostatakreft. På dette grunnlaget er det iverksatt randomiserte kontrollerte studier som randomiserte menn til å få tilskudd med selen pluss vitamin E, selen pluss placebo, placebo pluss vitamin E og placebo+placebo (SELECT-studien, selen inntak 200 μm daglig, anbefalt dose i Norge: 50 um daglig). Den første rapporten av viste ingen forbyggende effekt mot prostatakreft hos 35533 inkluderte friske menn (29), men en økning i diabetes mellitus type 2. En oppfølgingsrapport konkluderte med at menn behandlet med vitamin E tilskudd hadde en signifikant større risiko for å utvikle prostatakreft (30). Videre pågår en randomisert studie med selentilskudd hos menn med familiær opphoping av prostatakreft i Australia (APPOSE) (31) og hos menn med forhøyet PSA men uten positive funn på biopsi (32). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 28

2.2.5 E-vitamin (alfa-tokoferol) Vitamin E ansees å være en antioxidant og er utprøvd preventivt for blant flere kreftformer, deriblant prostatakreft. Det har vært gjennomført flere studier, både randomiserte kontrollerte studier og observasjonsstudier. En gjennomgang av rationale for SELECT studien konkluderte med at det er ulike funn om betydningen av vitamin E for å forebygge prostatakreft (33). To randomiserte kontrollerte studier er sentrale: Alfa-tokoferol, beta-karotenstudien i Finland først publisert i 1994 (34) Physicians health study fra 2009 (35). I Alfa-tokoferol, beta-karotenstudien i Finland fant man ingen korrelasjon mellom utgangsverdien av vitamin E i serum og utvikling av prostatakreft (36). Man fant derimot en preventiv effekt av alfatokoferol både når det gjaldt insidens og mortalitet for prostatakreft. Beta-karoten økte risikoen for å få og dø av lungekreft. Det var en ikke-signifikant økning i insidensen av prostatakreft i betakarotengruppen. Studiens hovedhypotese gjaldt prevensjon av lungekreft og resultatene for prostatakreft må betraktes som et bifunn. I Physicians health study fant man ingen forebyggende effekt av vitamin E på prostatakreft (35). Resultatene i denne studien er omdiskutert, og flere forklaringsmodeller diskuteres. Som en oppsummering kan man si at det ikke foreligger entydige eller konklusive data fra studier om betydningen av vitamin E for å forebygge prostatakreft. 2.2.6 D-vitamin Vitamin D og dets aktive metabolitter synes å være en del av reguleringen av differensiering og tilveksten i mange celletyper. Grunnen til at vitamin D skulle kunne forebygge prostatakreft er at man mener å kunne påvise lavere insidens av prostatakreft ved øket eksponering for solstråling. Grunnlaget for denne observasjonen er likevel svak. Det finnes ikke bevis for at inntak av vitamin D eller dets aktive metabolitter skulle redusere risiko for prostatakreft. Det finnes en systematisk oversikt der en studie av 25-OH-D i serum ikke viste noen effekt. I to studier av 1,25-OH-D viste en studie en beskyttende effekt av et høyt nivå mens det i den andre studien ikke var noen forskjell. Denne oversikten var ikke av høyeste kvalitet (evidensgrad C). Derimot fant man en signifikant lavere dødelighet hos menn med høye serum Vitamin D verdier, i en studie fra Norge (37). Det finnes data som antyder en effekt av ulike genotyper mht. vitamin D-reseptoren ved lave verdier av 25-hydroxyvitamin D i plasma (38). 29 forebygging

Inntak av kalsium og fosfor kan påvirke 1.25-dihydroxyvitamin D3 som er en aktiv metabolitt av vit D. I den finske ATBC-studien som randomiserte røykere til inntak av alfa-tokoferol og beta-karoten i en 2x2 modell (se kapitel 2.2.5 om vitamin E) analyserte man inntaket av kalsium og fosfor i relasjon til diagnose av prostatakreft (39). Man fant ingen direkte sammenheng mellom inntak av kalsium respektive fosfor og risiko for prostatakreft. Kombinasjonen av lavt inntak av kalsium og høyt inntak av fosfor syntes likevel å gi en redusert risiko for prostatakreft RR 0,6 (95 % KI 0,3-1,0). 2.2.7 Grønn te Enkelte epidemiologiske studier har vist en invers sammenheng mellom inntak av grønn te og risiko for prostatakreft (40;41). En Cochrane oversikt fra 2009 konkluderte med at det er noe evidens for at grønn te reduserer risiko for prostatakreft (42). Oversikten baserte sine analyser på èn RCT(43), to kohortstudier(44;45) og to pasient-kontroll studier (41;46). Resultatene fra studiene ikke er entydige, men gir likevel grunnlag for en forsiktig konklusjon om at grønn te kan redusere risiko for prostatakreft. 2.2.8 Omega-3 fettsyrer En systematisk oversikt inkluderte 7 publikasjoner fra 5 forskjellige kohortstudier. Resultatene fra disse studiene var ikke entydige om betydningen av fiskeinntak eller omega 3 og risiko for av prostatakreft (47). Konklusjon Det er godt vitenskapelig grunnlag for å påstå at β-caroten, selen og vitamin E ikke reduserer risikoen for prostatakreft. Det finnes et visst vitenskapelig grunnlag for at konsum av tilberedte tomater og omega-3 fettsyrer reduserer risikoen for å få prostatakreft. Det finnes et visst vitenskapelig grunnlag for at lignaner ikke reduserer risikoen. Det finnes intet vitenskapelig grunnlag for å hevde at isoflavonoider reduserer risikoen for å få kreft i prostata. Det foreligger motstridende data for vitamin D. Anbefaling Det er ikke grunnlag for sterke anbefalinger om spesielle kostholdstiltak for å forebygge prostatakreft, utover myndighetenes generelle anbefalinger [http://www.helsedirektoratet.no/ernaering/kostholdsrad/] Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 30

2.3 Livstilsfaktorer Vår vurdering baserer seg på den publiserte rapport Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective som ble offentliggjort i november 2007 og kan anses som den mest omfattende rapport når det gjelder sammenheng mellom diet og kreft (48). 2.3.1 Overvekt Overvekt, diabetes mellitus type 2 og hypertensjon beskrevet som metabolsk syndrom er faktorer som kan ha innvirkning på utvikling av prostatakreft (17). Overvekt er assosiert med økt insulin-like growth factor 1 (IGF-1) og sett som risikofaktor i pathogenesen av prostatakreft. Overvekt, definert som body mass index, (BMI) dvs vekt/(høyde)² over 25 kg/m² og fedme definert som BMI over 30 kg/ m², øker risikoen for visse krefttyper gjennom metabolske og endokrine effekter (49). To systematiske oversiktsartikler viste at et stort antall kohort og pasient-kontroll studier ikke kunne påvise noen sikker sammenheng mellom overvekt, fedme og prostatakreft (50;51). I en metaanalyse av syv kohortstudier og syv pasient-kontroll studier fant man ingen statistisk signifikant øket risiko for prostatakreft ved overvekt eller fedme (52). I en stor norsk studie av mer enn 33 000 pasienter med prostatakreft fant man en viss øket risiko for menn i alderen 50-59 år med fedme (53). I en amerikansk studie med cirka 4 000 pasienter fant man en liten, men signifikant øket risiko for død pga. prostatakreft for menn med overvekt og fedme (54). Det finnes en viss evidens for ingen/meget svak sammenheng mellom høy kroppsvekt og risiko for prostatakreft. 2.3.2 Fettredusert kost En mulig sammenheng mellom høyt inntak av energirik kost, som animalisk fett, og øket risiko for prostatakreft har vakt stor interesse (16;55). Japanere og inuitter har høyt opptak av sjømatbasert omega -3 fettsyrer og har lav forekomst av prostatakreft. I tillegg har data fra dyremodeller, økologiske studier og visse observasjonsstudier gitt en viss støtte for en slik sammenheng (17;55-57). Man har ikke gjort noen metaanalyser innen dette feltet, trolig pga metodologiske problem. I en nylig oversiktsartikkel av prospektive studier sammenfattet man at høyt forbruk av kjøtt, fett og meieriprodukter ikke var konsistent assosiert med en øket risiko, men at de fleste studier viser enten en svak økning i risiko eller ingen sammenheng (16), hvilket er i tråd med konklusjonen i en stor systematisk oversiktsartikkel fra 2007 (51). Konklusjon Det finnes en viss evidens for en sammenheng mellom høyt energiinntak og risiko for prostatakreft spesiell med vekt på umettede og mettede fettsyrer, men disse er utilstrekkelige for en sikker bedømmelse av sammenhengen. 31 forebygging

2.3.3 Fysisk aktivitet Sammenhengen mellom risiko for prostatakreft og fysisk aktivitet er undersøkt i 13 kohortstudier og 11 pasientkontrollstudier. Det er ikke utført metaanalyser, sannsynligvis på grunn av ulike målemetoder etc. i studiene. I en systematisk oversiktsartikkel fra 2007 fant man utilstrekkelig med evidens for å uttale seg om en sammenheng (51), mens tre nyere systematiske oversiktsartikler viste at de fleste studier har påvist en viss risikoreduksjon (10-30 %) for menn med høyest grad av fysisk aktivitet jevnført med dem med lavest aktivitet (50;58;59). Det finnes en viss evidens for en sammenheng mellom lav fysisk aktivitet og risiko for prostatakreft, men de foreliggende studier er utilstrekkelige for en sikker vurdering av sammenhengen. 2.3.4 Røykestopp Det er ikke overbevisende vist at røyking øker risiko for prostatakreft. Det finnes likevel studier som antyder en risikoøkning på 20-50 %. I en av disse var OR på 1,4 (95 % KI 1,0-2,0) for røykere sammenlignet med ikke-røykere (60). Denne studien fra Seattle var en pasient-kontrollstudie med 753 pasienter og 703 matchede kontroller. Man fant også en doserespons med en korrelasjon mellom antallet pack-years og risiko. Det var ingen forskjell mellom tidligere røykere og ikke-røykere, og man fant også i en trendanalyse en reduksjon i risikoen for å få prostatakreft som var relatert til antallet år etter røykestopp. 2.3.5 Redusert alkoholforbruk Ett stort forbruk av alkohol synes å kunne øke risiko for å få prostatakreft med opp til 50 %. Sammenfatningsvis er dog grunnlaget for denne risikoøkning ikke særlig sterk. Det finnes ingen bevis på at et redusert eller avsluttet forbruk av alkohol reduserer den eventuelle økede risiko som et stort alkoholforbruk/misbruk skulle gi. Konklusjon Det finnes ikke vitenskapelig grunnlag for at fettredusert kost, vektreduksjon og redusert alkoholforbruk reduserer risikoen for å få prostatakreft. Muligens kan røykestopp og øket fysisk aktivitet redusere risikoen, men det vitenskapelige grunnlaget er utilstrekkelig. Anbefalinger Det er ikke grunnlag for å gi andre anbefalinger enn myndighetenes generelle råd om fysisk aktivitet og røyking. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 32