Advocatus Diaboli Djevelens advokat Hvordan vurdere studiene Stig A. Slørdahl Hjertemedisinsk avdeling, RiT Institutt for fysiologi og biomed. teknikk, NTNU http://www.ifbt.ntnu.no/~stigs Viktig embede hos paven Etablert av pave Sixtus V i 1587 Offisiell tittel: Promotor Fidei I medisinen bør vi også ha et slikt embede Bør stilles store krav til de medikamenter og behandlingsstrategier som velges Slå fast med det samme: studier er viktige Kirurgi Angina pectoris Mange fantasifulle operasjonsmetoder 50 tallet innførte man a.mammarialigatur Bedre blodsirkulasjonen til hjertet Studie 1957 effekt hos 68 % Studie 1959 lik effekt av hudincisjon Fulgt opp i 3 mnd/ bedret arbeids EKG Arteria mammarialigatur Entusiastiske leger hadde 4 x mer Complete relief enn skeptikerene En pasient med dette inngrepet forbedret arbeidstoleransen fra 4 til 10 minutter uten EKG forandringer eller smerter CAST studien Ventrikulære ekstrasystoler/ løp etter hjerteinfarkt gir økt dødelighet Flekainid reduserer denne tendensen Derfor er det rimelig å anta at dødeligheten vil gå ned Behandle slike arytmitendenser var vanlig CAST studien Cardiac Arrhythmia Suppression Trial 75% effekt av flekainid/enkainid 10 mnd oppfølging (1989): Totaldødelighet 56 av 730 (7,7%) flekainid Totaldldelighet 22 av 725 (3,0%) placebo Konsekvens at arrytmibehandling ble vurdert på nytt- en ny era
Perspektiv 1 Vi har et medikament som er mye brukt nå i kardiologien Ikke FDA godkjent Markedsføres av de fleste firmaene Universalmiddel Mange bivirkninger Bivirkninger Beskrevet over 35 ulike bivirkninger Vanlige: - Tørr munn 9% - Svimmelhet 10% - Hodepine 25% - Døsighet 50% - Tretthet 18% - Søvnforstyrrelser 10% Placebo effekter i kardiologien Placebo Produsert av: MSD, AstraZenica, BMS, Aventis, Pfizer, OSV. Bedring av stabil angina pectoris 30-80% Reduksjon av stille iskemi frekvensreduksjon av iskemi 44% reduksjon av varighet av ST depresjon 50% Bedring ved hjertesvikt 25-35% toleransetesting 90-120 sekunder 5% økning i ejeksjonsfraksjon 20-30% 1955 beskrevet positiv effekt 15 studier - 1082 pasienter- 35% nytteeffekt Reduserte post operative smerter Hoste Humørsvingninger Hodepine Sjøsyke Angst Forskjølelse Problemer uten placebo Chalmers har sagt at det er bare å se på terapienes kirkegård for å innse hvor mange som ville hatt glede av å være i placebogr. Galen (år 150 før Kristus) Some patients that have taken this herbovore have recovered, while some have died; thus, it is obvious that this medicament fails only in incurable diseases
Perspektiv 2 De store framskritt i medisinen Hva har skjedd de siste 50 årene vedrørende dødelighet Ved alvorlige tilstander som hjerteinfarkt er det introdusert nye behandlingsstrategier med uttalt effekt på dødelighet Hvor vil dette ende Akutt hjerteinfarkt Pasient Morten Mortensen med stort FVI Trombolyse av allmennlegen død 52% (GREAT 101 vs. 240 minutter/ 311 pas/sykehistorie < 4 t- 1 års oppfølging) ASA død 23% (ISIS 2/ sykehistorie <24 t/17187 pas/ 15 mnd. oppfølging) ACE hemmer død 27% (AIRE/2006 pas/3-10 d/15 mnd.oppfølging) I.V. nitroglycerin små studier død 49% Betablokker i.v. død 29% første døgn (ISIS 1/16027) Nærmere 200% økt overlevelse for Mortensen Forventet levealder ved fødsel Kvinner Menn Norge 81.1 75.6 Sverige 81.9 77.1 Finland 81.0 73.7 Danmark 78.4 73.3 Frankrike 82.3 74.6 Sveits 82.1 76.1 Forventet gjenstående levetid 1951-55 1999 50 år menn 26.60 28.16 kvinner 28.57 32.69 60 år menn 18.52 19.55 kvinner 19.93 23.70 70 år menn 11.60 12.20 kvinner 12.30 15.49 Første framskritt ved infarkt Mobilisering 1944 William Dock skrev Evil sequele of complete bedrest 1951 Samuel A. Levine/Bernhard Lown introduserte chair treatment of acute MI Riktignok ingen tidlig mobilisering ut fra dagens krav/ få skritt etter 3 uker Randomiserte kontrollerte forsøk Kan gi deg svaret på om medikamentet/ inngrepet/ informasjonen til pasienten var bedre enn Placebo/ dagens praksis Kan allikevel ha feil: ikke sammenlignbare grupper/ ulik behandling for øvrig/ pasient eller behandler viste hvem som fikk behandling/ han som gjør vurderingene vet/ pas som falt ut er det ikke gjort rede for
Randomiserte kontrollerte forsøk Svarer man på hypotesen Er det et forutbestemt endepunkt Definisjonen på en medisinsk statistiker: En som vil benekte at Columbus oppdaget Amerika fordi det ikke sto i protokollen. Flere studier er ofte nødvendig og viktig ASA etter hjerteinfarkt A Randomized, Controlled Trial of Aspirin in Persons Recovered from Myocardial Infarction (JAMA 243:661-669)1980 2257 placebo/ 2267 1 g ASA 3 års mortalitet 9,6% i ASA gruppen og 8,8% i placebogruppen aspirin is not recommended use i patients who have survived an MI ASA etter hjerteinfarkt Flere studier har vist effekt Dagens praksis er å gi ASA Antiplatelet Triallists Collaboration: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:801-7 Elite I Losartan vs. Captopril til pasienter > 65 år med hjertesvikt Randomisert, dobbel blind, kontrollert 722 pasienter (352 losartan/370 captopril) 50 mg Cozaar vs. 50 mg x 3 Capoten Primære mål vurdere sikkerhet Elite I Resultat: Lik økning i kreatinin Total dødelighet var 4,8% i losatangruppen vs. 8,7% i captoprilgruppen (p=0,035) Færre bivirkninger som hoste/ sykehusinnleggelser/ osv. Elite I De så etter sikkerhet De fikk betydelig gevinst i mortalitet De ga ACE hemmeren dødsstøtet ved hjertesvikt De ville gjerne fjerne all tvil i et mortalitetsstudie
Elite II 3152 pasienter > 60 år NYHA klasse II-IV og EF< 40 1578 losartan/ 1574 captopril 11,7 % døde i losartangruppen og 10,4% i captoprilgruppen p=0,16 Konklusjonen ble et alternativ til ACE Men har industrien lært Hvordan ble carvediol markedsført etter US Carvedilol Heart Failure Study Safety studie 398 placebo/ 696 carvedilol 7,8 % døde i placebogruppen og bare 3,2% i carvedilol gruppen= 65% risikoreduksjon Solgt som mortalitetsstudie Screening- relativ reduksjon Danmark har innført screening for brystkreft etter at man fant 30% reduksjon i dødelighet i en studie i Sverige 10000 i hver gruppe Screening brystkreft i Sverige 10 000 undersøkt 11 døde av brystkreft 10 000 i kontrollgruppen 15 døde av brystkreft Hvor mye påvirker screening levealderen? Medikamentstudiene Alle viser en relativ risikoreduksjon på 25-30% fordi de er designet for å vise en slik forskjell Absolutte forskjeller må alltid vurderes Statinstudiene et godt eksempel Jo større risiko jo større gevinst absolutt Statiner 4 S studien 4444 pas fleste med infarkt 5,5-8,0 i totalkolesterol. 5,4år. Mortalitet 12/8% LIPID 9014 pas 5754 infarkt 4-7 i totalkol. 6,1 år. Mortalitet 11/14,1 % CARE 4159 pas med infarkt LDL-kol<4,5. 5år. Mortalitet 9,4/8,6% p=0,37 WOSCOPS primærprofylaksekardiovaskulær død 1,6 vs. 2,3 (32%) p=0,033
Statiner Zocor og Pravachol eneste med harde endepunkt Lipitor og (Lipobay) ut fra effekt på kolesterolsenkningen Diskusjon om tilleggseffekter Igjen vil argumentene tilpasses om de har studiene eller ikke Evidence based medicine Ikke nødvendigvis enkelt i praksis Hvem inkluderes i studiene Bare se på mortaliteten i kontrollgruppen Ved infarkt dør ca. 17-19 % på sykehusplacebogruppen ofte mye lavere I AIRE studien ble mellom 60000-70000 pasienter screenet for inklusjon (2006) Kontroll i studiene Studiene underlagt streng kontroll I praksis vet vi ikke om pasienten tar medisinen Compliance 20-80%, gjennomsnittlig 50%; legen tror 80-95% En enkelt dose daglig: 1/3 følger ikke rådene Non-compliance årsaker Pas forstår ikke rådene som blir gitt Kognitive forstyrrelser hos eldre Ikke overbevist om at behandlingen hjelper Frykt for bivirkninger Frykt for avhengighet av medikamentet Ingen sykdomssymptomer Påvirkning fra omgivelser (fam,venn,media) Meta-analyser Cochrene-oversikter Disse må også vurderes kritisk Studier med effekt oftere publisert Positive funn publiseres på engelsk Tyske leger publiserer negative funn på tysk Eksempel er meta-analysen som viste mulig effekt av homeopati Meta-analyse vs randomiserte Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. NEJM 1997;337:536-42 Identifiserte 12 store randomiserte studier og 19 meta-analyser på samme felt 35% av tilfellene var ikke resultatene i meta-analysene i tråd med de randomiserte studiene
Informasjonsflom Umulig å holde seg oppdatert på alle studier Kan bli lette offer for industrien Vedrørende nye medikamenter er det best å holde seg til de med harde endepunkter enn målbar effekt Number needed to treat Hvis 1000 pasienter i et år- hva kan oppnås til hvilken pris Perspektiv 3 Kasuistikk: The last well person i USA Definisjonen på en slik person er jo en som ikke er skikkelig utredet NEJM 1994;330:440-441 Når traff du en sist som hadde fullstendig fysisk, psykisk og sosial velvære Kasuistikk- the last well person 53 år gml professor i matematikk som sluttet som børsmekler etter kurs i mestre stress. Valgte en by i Kansas ut fra temperatur/ pollen/ vindforhold Lite universitet slik at han kunne pleie helsa Oppsøker alle messer for å måle kolesterol, blodsukker, ferritin, PSA osv. Kasuistikk- the last well person Kolonskopi x 2 etter falsk positiv hemofec Følger alle helseprogram på TV/ video Dietten snevres inn etter nye advarsler Gulvet i kjelleren revet opp/radonskjold Abonnerer på utallige helsemagasin Brannvarsling på alle rom og brannstiger Innstallert vannrensingssystem Kasuistikk- the last well person Spiser 15% fett ellers likt protein/kh Unngår mettet fett/sukker/rødt kjøtt/veg.olje Utallige inntak av vitaminer og sporstoff Treningsfantom med ulike måleapparat Tannlegen 2x i året/tanntrådx3 daglig Spesialkonstruerte solbriller/ solfaktor 15 Registrerer alle føflekker x1 per år (9biop) Kasuistikk- the last well person Blitt screenet med alle kjente psykopatolgiske tester/ deltakelse i utallige terapigrupper, men kastet ut som normal Har vært til alle mulige endoskopiske us. Stadige blodprøver/biopsi prostata thyroidea CT/ MR/ PET TIDLIGERE: TVANGSNEVROTIKER
Kasuistikk- the last well person I dag må man være så aktiv for å bevare helsa I kasuistikken forventet man at han ville bli syk innen 1998 Forhåpentligvis klarer vi å holde oss friske uten en slik aktivitet TAKK FOR MEG