Kliniske konsekvenser av HOPE-studien Stig A. Slørdahl Hjertemedisinsk avdeling St.Olavs Hospital Perspektiv 1 Advocatus Diaboli Viktig embede hos paven Etablert av pave Sixtus V i 1587 Offisiell tittel: Promotor Fidei I medisinen bør vi også ha et slikt embede Bør stilles store krav til de medikamenter og behandlingsstrategier som velges Slå fast med det samme: studier er viktige Perspektiv 1 Kirurgi Angina pectoris Mange fantasifulle operasjonsmetoder 50 tallet innførte man a.mammarialigatur Bedre blodsirkulasjonen til hjertet Studie 1957 effekt hos 68 % Studie 1959 lik effekt av hudincisjon Fulgt opp i 3 mnd/ bedret arbeids EKG
Perspektiv 1 Arteria mammarialigatur Entusiastiske leger hadde 4 x mer Complete relief enn skeptikerene En pasient med dette inngrepet forbedret arbeidstoleransen fra 4 til 10 minutter uten EKG forandringer eller smerter Perspektiv 1 CAST studien Ventrikulære ekstrasystoler/ løp etter hjerteinfarkt gir økt dødelighet Flekainid reduserer denne tendensen Derfor er det rimelig å anta at dødeligheten vil gå ned Behandle slike arytmitendenser var vanlig Perspektiv 1 CAST studien Cardiac Arrhythmia Suppression Trial 75% effekt av flekainid/enkainid 10 mnd oppfølging (1989): Totaldødelighet 56 av 730 (7,7%) flekainid Totaldldelighet 22 av 725 (3,0%) placebo Konsekvens at arrytmibehandling ble vurdert på nytt- en ny era STUDIER ER VIKTIGE
Perspektiv 2 Akutt hjerteinfarkt Pasient med stort FVI Trombolyse av allmennlegen død 52% (GREAT 101 vs. 240 minutter/ 311 pas/sykehistorie < 4 t- 1 års oppfølging) ASA død 23% (ISIS 2/ sykehistorie <24 t/17187 pas/ 15 mnd. oppfølging) ACE hemmer død 27% (AIRE/2006 pas/3-10 d/15 mnd.oppfølging) I.V. nitroglycerin små studier død 49% Betablokker i.v. død 29% første døgn (ISIS 1/16027) Nærmere 200% økt overlevelse KRITISKE VURDERINGER ER VIKTIGE Ramipril and Vasoprotection, Part 1, slide 2 Preventing CVD & Atherosclerosis progression - precursor of clinical CVD. & Modifying known risk factors (diabetes, dyslipidaemia, hypertension smoking) does not fully reduce CVD risk. & Need to identify (and modify) additional risk factors to lower morbidity and mortality even further. & Evidence that RAS activation and lipid oxidation have important roles in atherosclerosis progression. & Role for ACE inhibition and antioxidants in CVD prevention? HOPE Study Investigators Can J Cardiol 1996;12:127-137. Ramipril and Vasoprotection, Part 1, slide 4 ACE inhibition in CVD (II) Laboratory and experimental evidence that ACE inhibitors may have multiple mechanisms (of benefit) in CVD: - Antihypertensive effect - Antiproliferative actions - Hormonal/vascular effects - Anti-atherogenic action Lonn E et al. Circulation 1994;90:2056-2069.
Ramipril and Vasoprotection, Part 2, slide 10 HOPE - inclusion criteria Eligible: Men and women Age 55 years History of CVD (coronary artery disease, stroke, peripheral vascular disease) or Diabetes plus at least 1 other CV risk factor: - Hypertension - Total cholesterol > 5.2 mmol/l - HDL cholesterol 0.9 mmol/l - Microalbuminuria - Current smoking Ineligible: HF or low EF (< 0.40) Uncontrolled hypertension Recent MI or stroke (< 1 month) Use of/hypersensitivity to ACE inhibitors or vitamin E Overt nephropathy HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153. Ramipril and Vasoprotection, Part 2, slide 11 HOPE - design Study design: Randomised, double-blind, 2 X 2 factorial Study sample: 10,576 patients - 1035 (subsequently excluded) 9541 patients Randomisation: Ramipril 10 mg/day n = 4645 Placebo (i.e. no ramipril) n = 4652 Total n = 9297* and Vitamin E 400 IU/day n = 4761 Placebo (i.e. no vitam in E )n = 4780 Total n = 9541 Follow-up: 4.5 years (visits at 6 months) *Excludes 244 patients randomised to low-dose ramipril (2.5 mg/day) in SECURE substudy HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153. Ramipril and Vasoprotection, Part 2, slide 16 HOPE (ramipril) concomitant medications Medication Ramipril Placebo (n = 4645) (n = 4652) Beta-blockers 1820 (39.2%) 1853 (39.8%) Acetylsalicylic acid or other antiplatelet agents 3497 (75.3%) 3577 (76.9%) Hypolipidaemic drugs 1318 (28.4%) 1340 (28.8%) Diuretics 713 (15.3%) 706 (15.2%) Calcium-channel blockers 2152 (46.3%) 2228 (47.9%) Patients were already medically well-managed according to their underlying disease HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153.
Ramipril and Vasoprotection, Part 2, slide 19 HOPE (ramipril) - BP SBP/DBP (mm Hg) Baseline 1 month 2 years Final visit Ramipril 139/79 133/76 135/76 136/76 Placebo 139/79 137/78 138/78 139/77 Extremely small decrease in BP in the ramipril group (3/3 mmhg) and even less in the placebo group (0/2 mmhg) HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153. Ramipril and Vasoprotection, Part 2, slide 21 HOPE (ramipril) - primary outcomes (II) Outcome Ramipril Placebo Relative risk p (n = 4645) (n = 4652) (95% CI) Composite (MI, 651 (14.0%) 826 (17.8%) 0.78 (0.70-0.86) < 0.001 stroke, CV death) - MI 459 (9.9%) 570 (12.3%) 0.80 (0.70-0.90) < 0.001 - Stroke 156 (3.4%) 226 (4.9%) 0.68 (0.56-0.84) < 0.001 - CV death 282 (6.1%) 377 (8.1%) 0.74 (0.64-0.87) < 0.001 Non-CV death 200 (4.3%) 192 (4.1%) 1.03 (0.85-1.26) 0.74 Total mortality 482 (10.4%) 569 (12.2%) 0.84 (0.75-0.95) 0.005 Reduction of the primary composite endpoint of 22% in the ramipril group and highly significant reductions in individual endpoints also HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153. Risikofaktorer Diabetes Hypertensjon Koronarsykdom Nevrohormonal aktivering Mekanisk load Hjerteinfarkt Nyresvikt Hjertesvikt Død Økende myokard dysfunksjon/ remodellering
Økende myokard dysfunksjon/ remodellering Adrenerg stim. Økning HR/ kontraktilitet Toksisk effekt, vekst, apoptose, remodellering Angiotensin II Volum økning/ hypertrofi Apoptose, vekst, remodellering, endret genekspresjon Økende myokard dysfunksjon/ remodellering Endotelin Hypertrofi Vekst og remodellering, endret genekspresjon TNF Hypertrofi Apoptose, inflammasjon, vekst, remodellering, endret genekspresjon Økende myokard dysfunksjon/ remodellering Strekk/ Veggstress Volumekspansjon, hypertrofi Apoptose, vekst, remodellering, endret genekspresjon
Utvidet indikasjon?? ETTER HJERTEINFARKT- Dagens tekst på St. Olavs Hospital: 4.4 ACE- hemmere Pasienter med symptomer og tegn på hjertesvikt og dårlig venstre ventrikkel bør vurderes for ACE- hemmer. Asymtomatiske pasienter med dårlig venstre ventrikkel (EF < 40 %) må også vurderes. HVOR ET AV FORSLAGENE ER: Ramipril (Triatec ). Startdose 1.25-2.5 mg x 2. Vedlikeholdsdose 5 mg x 2.
Utvidet indikasjon?? Otterstad og Sleight skrev 2001 artikkel i European Heart J: The HOPE study: Comparison with other trials of secondary prevention Sammenlikning med statinstudiene 4 S n= 4444 vs. HOPE n= 9279 Alder: 58 (± 7) 66 (± 7) Varighet: 64 (59-76) 50 P. endepunkt TM CVD+NFMI+S Placebo inc. 256/2223 826/4652 Treatment inc.182/221 651/4645 Diff. 74 175 NNT 30 26 NNT adjusted to the average 1y NNT-M P ly-m P SOLVD tr. 22 22 76 76 SAVE 24 24 86 86 AIRE 19 19 24 24 4S 30 30 159 159 CARE 125 33 694 173 LIPID 33 52 174 265 HOPE 55 26 221 111
Vurderingen/ Otterstad-Sleight It is a matter of clinical judgement whether the absolute risk reduction is worthwhile in lower risk patients Konklusjon 1/Otterstad-Sleight The HOPE study has provided us with unusually secure indications for ACE inhibitor treatment in the prevention of serious cardiovascular complications in a relatively high risk population without LV dysfunction or uncontrolled hypertension. Konklusjon 2/Otterstad-Sleight The benefits of ramipril were additive to (and of similar magnitude to) those from other proven prophylactic treatments, such as aspirin, statins, beta-blockers, or other antihypertensive agents. Preliminary analyses suggest that this strategy is highly cost effective
Evidence grad B En studie er gjennomført Flere studier følger, ved koronarsykdom: Prevention of Events with ACE-inhibition (PEACE)- studien (trandolapril- Gopten) European Trial of Reduction of Cardiac Events with Perindopril in stable Coronar Arterial Disease (EUROPA)- n=12236/ publiseres 2002 Min foreløpige konklusjon ACE hemmere bør brukes noe mer liberalt ved kjent aterosklerotisk sykdom Det bør fortsatt foretas en vurdering av pasientens risiko som ved annen sekundærprofylakse Vi vet ikke om det er en gruppe-effekt, men personlig tror jeg det HOPE kan være HÅP for noen flere
Norsk elektronisk legehånbok ACE-hemmere Det er dokumentasjon for effekt av oppstart av ACE-hemmer behandling så tidlig som mulig etter den første stabiliserende fasen (0-2 dager) Dersom det ikke er kontraindikasjoner, bør behandlingen vurderes opprettholdt for alle uavhengig av myokardfunksjon Pasienter med små infarkter, uten iskemi eller holdepunkter for signifikant aterosklerose, har god prognose og nytten av ACE-hemmer behandling er usikker