RASJONALE FOR STATINER VED BEHANDLING AV AKUTT HJERTE-KAR SYKDOM

Transkript

1 NTNU Det medisinske fakultet Institutt for fysiologi og biomedisinsk teknikk RASJONALE FOR STATINER VED BEHANDLING AV AKUTT HJERTE-KAR SYKDOM Stig A. Slørdahl Kardiologisk seksjon Regionsykehuset i Trondheim

2 NTNU Det medisinske fakultet Institutt for fysiologi og biomedisinsk teknikk Leonard Cohen Ain t no cure for love The doctors working day and night But they ll never ever find that cure for love There ain t no drink no drug (Ah tell them angels) There s nothing pure enough to be a cure for love Acute Coronary Syndrome?????

3 Mortality from CVD and CHD in selected countries Rate per 100,000 population (Men aged years) CVD deaths CHD deaths Russia Poland Finland New England/ Zealand Wales USA Italy Spain Japan (Adapted from 1998 World Health Statistics)

4 Relationship of serum cholesterol to mortality (Seven Countries Study) 35 Death rate from CHD/1000 men Northern Europe United States Southern Europe, inland Serbia Southern Europe, Mediterranean 5 Japan Serum total cholesterol (mmol/l) (Adapted from Verschuren et al, 1995)

5 Mechanism of action of statins Cholesterol synthesis pathway acetyl CoA HMGCoA synthase HMGCoA HMGCoA reductase mevalonic acid X Statins mevalonate pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate geranyl pyrophosphate ubiquinones farnesyl pyrophosphate dolichols Squalene synthase squalene cholesterol

6 Effects of statins on lipids LDL-C (% change) HDL-C (% change) Triglyceride (% change) Lovastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin Daily dose of 40 mg of each drug (cerivastatin 0.3 mg) (Adapted from Knopp 1999)

7 Design of key statin trials Study Statin Study type Patients Cholesterol Follow-up (years) 4S Simvastatin 20 mg od Secondary prevention 4444 male and female, aged History of CHD Raised Mean LDL-C =4.87 mmol/l =188 mg/dl 5.4 WOSCOPS Pravastatin 40 mg od Primary prevention male, Aged No history of MI Raised Mean LDL-C =4.97 mmol/l =192 mg/dl 4.9 CARE Pravastatin 40 mg od Secondary prevention 4159 male and female, aged History of CHD Average Mean LDL-C =3.59 mmol/l =139 mg/dl 5.0 LIPID Pravastatin 40 mg od Secondary Prevention 9014 male and female, aged History of CHD Average Mean LDL-C =3.80 mmol/l =147 mg/dl 6.1 AFCAPS/ TexCAPS Lovastatin 40 mg od Primary prevention 6605 male and female, aged No history of CHD Average Mean LDL-C =3.89 mmol/l =150 mg/dl 5.2

8 Oppnås først resultater etter lang tid? Proportion alive S Placebo Simvastatin Risk reduction, 30% Log-rank p= Fatal CHD/nonfatal MI (%) LIPID Placebo Pravastatin Risk reduction, 24% p< S Study Group. Lancet 1994;344: Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335: LIPID study group. N Engl J Med 1998;339: Fatal CHD/nonfatal MI (%) CARE Placebo Pravastatin Risk reduction, 24% p= Years

9 Akutte koronarsyndrom Acute Coronary Syndrome No ST Elevation ST Elevation Non ST Elevation MI Unstable Angina Myocardial Infarction Non Qw MI Qw MI Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:

10 Den normale arterieveggen Endotelceller Glatte muskelceller Glatte muskelceller

11 Tidlig aterosklerose (I) Endotel dysfunksjon Lipider akkumuleres ii intima og er er assosiert med abnormal endotelfunksjon Lipid

12 Tidlig aterosklerose (II) Konsekvensene av endotel dysfunksjon Aktiverte endotelceller rekrutterer betennelsesceller, hovedsakelig monocytter Lipid

13 Tidlig aterosklerose (III) Dannelsen av fatty streak Monocytter migrerer inn i i intima, differenseres til til makrofager akkumulerer lipider og og danner skumceller Lipid T-lymfocytter migrerer også inn i i intima

14 Glatte muskelceller i aterosklerosen Cytokiner og vekstfaktorer produsert av aktiverte makrofager får glatte muskelceller til til å migrere inn ii intima Glatte muskelceller forandres fra kontraktile til til reparerende fenotype

15 Aterosklerosens patologi (I) Dannelsen av den første aterosklerotiske lesjon Monocytter rekruttert av av aktivert endotel Lipid kjerne Monocyttene bli bli aktiverte makrofag skum celler Makrofager rekrutterer gla muskelceller in in intima Adventitia

16 Den fibrøse kappen til plakk under utvikling Glatte muskelceller syntetiserer matrix til til den fibrøse kappen Lipid kjerne Adventitia Weissberg,, 1999

17 Endotel celler Endotel celler Det stabile aterosklerotiske plakk Fibrøs kappe Glatte muskelceller and matrix Lipid kjerne Intima glatte muskelceller (reparerende fenotype) Adventitia Media glatte muskelceller (kontraktil fenotype)

18 Det stabile aterosklerotiske plakk Tykk fibrøs kappe Tykk fibrøs kappe

19 Det vulnerable aterosklerotiske plakk Lipid kjerne Adventitia

20 Intima glatte muskelceller blir gamle Avansert aterosklerose Aktiverte makrofager induserer apoptose av glatte muskelceller og degraderer matrix i i den fibrøse kappen

21 Unstabilt koronarsyndrom (I) Blodplater aggregeres hvor det er er ruptur/erosjon Lipid kjerne Adventitia Weissberg,, 1999

22 Unstabilt koronarsyndrom (II) Trombe dannes og går inn i i lumen Trombe Lipid kjerne Adventitia

23 Det ustabile aterosklerotiske plakk Liten ikke stenotisk lesjon Tynn, rupturert fibrøs kappe med trombe Boyle et al, 1997 Makrofag infiltrasjon Davies and Ho, 199

24 Sted for tidligere plakk ruptur Plakk vekst Lipid kjerne Trombe ii oppløsning Nye glatte muskelceller rekrutteres Adventitia Weissberg,, 1999

25 Et grodd aterosklerotisk plakk Davies and Ho, 1998

26 Effekten av statiner på et ustabilt plakk (I) Lipid kjerne Statinbehandling Adventitia Lipid kjerne Adventitia

27 Effekten av statiner på et ustabilt plakk (II) Statin behandling Klasse effekter Lipid- senkning Plakk stabilitet Medikament spesifikke effekter Andre biologiske effekter Weissberg,, 1999

28 Balanse mellom stabilt og ustabilt plakk Økte lipider Lipid oksydasjon Infeksjon Genetisk tilbøyelighet Inflammasjon Lipid-senkende medikasjon Antioksydanter Mekanisk skade Reparasjon Ustabilt plakk Stabilt plakk Weissberg,, 1999

29 Ustabil angina/non-q infarkt Stabilt plakk Ustabilt plakk Plakk ruptur Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:

30 Prognose ved primær profylakse, stabil 16 og ustabil koronarsykdom Død/ ikke fatalt infarkt (%) Ustabil angina/non-q infarkt (FRISC II) Stabil angina (SAPAT) Primær profylakse (WOSCOPS) Wallentin L et al. Lancet 2000;356:9 16. Juul-Moller S et al. Lancet 1992;340: Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333: Måneder oppfølgning

31 Rationale for kolesterolsenkning ved ustabile koronarsyndromer Bedret endotelfunksjon Redusert inflammasjon Redusert plate trombe nedslag Libby P. Circulation 1995;91: Vaughan CJ et al. Lancet 1996;348:

32 MIRACL: evaluere tidlig start av Ikke kjent koronarsykd. Akutt koronarsyndrom behandling Ustabil koronarsykd. 4 mnd Stabil koronarsykdom AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS MIRACL t=0 CARE 1 /LIPID 2 3 mnd 4S 3 Primær profylakse Randomisering: h Duration of follow-up: years; years; years. Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81: Randomisering: CARE mnd LIPID mnd 6 mnd Sekundær profylakse Randomisering: >6 mnd

33 MIRACL: inklusjonskriterier Ustabil Angina Hospitalisert med brystsmerter av 15 min eller mer varighet eller brystsmerter innen 24 t av innleggelsen, sammen med en av følgende: Dynamiske eller forbigående EKG forandringer Nye veggbevegelse abnormaliteter påvist med ekko og/eller positive perfusjon defekter Abnormal forhøyet Troponin-T eller -I Fravær av nye/antatt nye Q-bøler (30 m sec) Non-Q hjerteinfarkt Hospitalisering med brystsmerter (15 min eller mer) innen 24 t Forhøyet CK eller Troponin (>2 x ref.verdi) Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81: Data on file, Pfizer Inc.

34 MIRACL: studiedesign Hospitalisering for ustabil angina eller non-q MI n=3086 Randomisert timer etter innleggelse Placebo + diett Atorvastatin 80 mg + diett 16 uker Bedømmelse foretatt i uke 0, 2, 6 og 16 Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:

35 MIRACL: plasma lipider Baseline Studieslutt Gj.snitt begge grupper Placebo Atorvastatin mg/dl mg/dl (% change) Total cholesterol (+ 7%) (- 27%) LDL cholesterol (+ 12%) (- 40%) HDL cholesterol (+ 4%) ( + 5%) Triglycerides (+ 9%) (- 16%)

36 Kumulativ Insidens (%) MIRACL: primært endepunkt Tid til første hendelse av: Død (uansett årsak) Ikke fatalt hjerteinfarkt Resuscitert hjertestans Forverret angina med nye objektive tegn som medfører ø.hj. innleggelse Placebo 17.4% 14.8% Atorvastatin Relativ risiko = 0.84 p= Tid siden randomisering (uker)

37 MIRACL: de ulike deler av det primære endepunkt Død Ikke fatalt hjerteinfarkt Resuscitert hjertestans Forverret angina med nye objektive tegn på ischemi som medfører ø.hj.innleggelse * *p= Atorvastatin bedre Relative risiko Placebo bedre

38 L-CAD Pasienter 6 d etter akutt hjerteinfarkt eller PTCA etter ustabil angina Pravachol 70 pas (+ cholestyramin/ nikotinsyreamid) vs. placebo 56 pas Signifikant effekt på samlet endepunkt inkl. Død/AMI/invasiv prosedyre/slag/pvd 2års observasjonstid- skilte lag etter 2 mnd.

39 FLORIDA-studien Fluvastatin eller placebo til 540 post-infarkt pasienter 8 dager etter symtomdebut 12 mnd.totalkolesterol ned 13%/ LDL 21% Ingen effekt på ischemi 48timers EKG 21 pasienter residiv infarkt i Fluvastatin gruppen vs. 10 i placebogruppen

40 Effekten av statiner på et ustabilt plakk Statin behandling Klasse effekter Lipid- senkning Plakk stabilitet Medikament spesifikke effekter Andre biologiske effekter Weissberg, 1999

41 Konklusjoner Siste ord er ikke sagt vedr. tidlig start av statinbehandling. Er det forskjeller? MIRACL gir et evidence based grunnlag for tidlig start- stor studie Sannsynligvis bedre kvalitetssikring å starte statinbehandling under sykehusoppholdet There ain t no cure for love