Allergi og allergiske sykdommer Kan det forebygges? Forebygging av atopi og atopiske sykdommer Knut Øymar Overlege, Barneklinikken, Stavanger Universitetssjukehus Professor, Klinisk Institutt 2, UiB Tidlig barndom legger grunnlag for hele livet Intrauterint miljø?? Allergi - atopi Allergi Hypersensitivitet via immunologiske mekanismer Atopi Tendens (heriditær) til å produsere IgE antistoff som respons på lav dose allergener, vanligvis protein IgE mediert allergi En allergi med vist IgE mekanisme Atopi - allergi Atopi Sensibilisering trenger ikke ha kliniske symptomer Allergi Kliniske symptomer Atopisk allergi Kliniske symptomer via IgE-mediert mekanisme Hypersensitivitet Atopi andre mekanismer Allergi IgE-mediert Ikke-allergisk Hypersensitivitet Ikke IgE mediert allergi Atopisk astma Atopisk eksem Allergisk rinitt Urticaria Matvareallergi, IgE-mediert Ikke atopisk astma Ikke atopisk eksem Annen rinitt (vasomotorisk) Urticaria Annen matvareallergi og intoleranse Atopisk Bi og veps 1
Den atopiske marsj eksem matallergi Systemisk inflammatorisk prosess med en eller flere lokale manifestasjoner Allergikere Antall leger astma Luftveisallergi 1 2 4 8 16 32 64 Tid (år) Tid Forebygging Primær forebygging Forebygge sykdom (forebygge risikofaktorer) Sekundær forebygging Forebygge risikofaktorer for progresjon av sykdom Forebygge gjentakelse Tertiær forebygging Forebygge morbiditet pga sykdom Forebygging allergi Primær forebygging Forebygge sensibilisering, primær allergi Sekundær forebygging Forebygge forverring av allergi Forebygge nye allergier Forebygge allergisk sykdom Tertiær forebygging Forebygge morbiditet pga allergisk sykdom * Allergi - hyppig og økende * Hvorfor øker forekomsten av allergi og allergisk sykdom * Forebygging * Teoriene * Dagens anbefalinger Hva er myter? Det tar 20 år å avlive en myte Hva vet vi? Forsiktighet og ydmykhet 2
% Totalforståelse av studier Forekomst ved 15-års alder Norge? 90 80 70 40 35 30 60 50 40 30 20 10 0 For Nøytral Mot 25 20 15 10 5 0 Atopisk eksem Astma Allergisk rihinitt Totalt Kan ha ulike design Forekomst - astma Forekomst av legediagnostisert astma hos skolebarn i Oslo Nystad W et al. Eur Respir J 1997; 10: 1046-1051. Carlsen KC, et al Allergy 2006 25 20 15 10 5 0 20 9,3 3,4 1981 1994 2002 Forekomst av astma i Norge Livstids astmaprevalens: 1948: 0,4% 1954: 1,77% 1978: 2,5% 1981: 3,1% (Oslo) 1993: 8% (Oslo) 1994: 9,3% (Oslo) 2004: 20,2% (Oslo) Forekomst - høysnue 30 25 20 % med høysnue 25 50.000 personer i Oslo og Hordaland 15 10 5 0 8 1972 2000 Brøgger J, et al ATS, San Fransisco mai 2001 1 million allergikere I Norge er det vel 1 million personer som er mer eller mindre allergisk mot forskjellige pollentyper. Norges Astma og Allergiforbund 3
Ulike årsaker til økning av allergi og astma? Astma allergi Landsby Afrika Utenfor by Ikke-allergisk astma Hvorfor øker allergiforekomsten? Allergikere Hygienehypotesen Kostens betydning Eksponering for dyr Andre faktorer Genetikk Vestlig livsstil Forurensing - Innemiljø Infeksjoner forebyggende? Fordel med eldre søsken Fordel med flere tidlige infeksjoner Alvorlige infeksjoner Vaksiner? Strachan 1999 4
Oppvekst på gård Dose-respons Økt mikrobiell stimulering? Økt kontakt med dyreallergen? Kostfaktorer? By - land Oppvekst gård Vedvarende allergiforebyggende effekt gjennom hele livet Økende grad av urbanisering økende forekomst av allergisk rhinitt beskytter mot allergiutvikling Endret tarmflora i tidlige leveår? Parasitter ++ ~ingen allergi Sverige Estland Parasitter -- Mye allergi Estland: høyt antall lactobacillus etc, lite atopi Sverige: lavt antall lactobacillus, mye atopi Probiotisk behandling Keisersnitt? Lactobacillus til gravide atopiske mødre Atopisk dermatitt de første 2 år Påvirker ikke sensitivisering 50 40 30 20 10 0 Antall 2-åringer med AD (%) 23 Lactobacillus + 46 Lactobacillus - Forløsning ved keisersnitt - økt forekomst av matvareallergier i barneårene pga senere etablering av normal tarmflora? Bare akutt sectio?? Lancet 2001;357:1076 Epidemiology; 2012: 402 Eggesbø M. JACI 2003 5
Tidlig kontakt med dyreallergener beskyttende? Nepal Ku innendørs om natten: beskytter mot astma OR: 0.2 (0.1-0.5) Dosespørsmål? Ulikt for ulike allergen? Melsom T, et al Thorax; juni 2001 Allergen Ytre stimuli type 1 reaksjon B-celle IgE Ag Th 2 -hypotesen ved allergisk inflammasjon Mikrobielle stimuli Infeksjoner +++ Th 0 -celle Antigen-presenterende celle Th 0 -- Th 2 -celle ECP, EPX, EPO, MBP Leukotriener, eicosanoider IL-4, IL-13 IL-5, IL-3 RANTES Eotaxin Eosinofil celle Mastcelle Histamin Tryptase + Th 1 -celle IgG IL-2, IL-12 INF-g IgE IL-4, IL-5, IL-13 Th 2 -celle Th2-reaktivitet før og etter fødsel Barn med persisterende atopisk sykdom Kost??? Fysisk aktivitet?? Fedme??? Normal Th2 reaktivitet Gravididet Fødsel Ikke-atopiske barn Alder Barn med forbigående atopisk sykdom, spesielt eksem 6
Nye teorier Omega-3 fettsyrer og allergi Inaktivitet Overvekt Kosthold Fettsammensetning Vit D? Tid for introduksjon Introduksjon av hva Fettsyrer og atopi Flere studier tyder på at lavt inntak av omega-3 umettede fettsyrer, ev lav ratio omega-3/omega-6, kan disponere for atopi Intervensjonsstudier har vist lavere atopiforekomst etter supplement av omega-3 fettsyrer tidlig i livet (bla prenatalt) Ikke nok dokumentasjon til innarbeiding i anbefalinger? Fisk i kosten og allergi Allergi (ikke bare mot fisk) lavere i 4- års alder ved Tidlig introduksjon av fisk etter 6 mnd Jo mer jo bedre Fisk i kosten og astma Vitamin D?? Stor us fra Bergen Litt fisk hver uke hos voksne forebygger astma B. Lærum et al. Clin Exp Allergy nov 2007 7
Vitamin D?? Høyere inntak hos gravide 40 % færre barn m astma i 3-5 års alder Vit D-mangel assosiert m fedme Kost eller mangel på.. Nord-sør gradient av allergi Foreløpig konklusjon For lite og for mye vitamin D i kosten gir økt risiko for matallergi Sensibilisering Små mengder allergen gjennom hud (ubehandlet AD) sensibilisering? Ev sensibilisering av matvarer gjennom luftveier Større mengder allergen gjennom tarm toleranse DVS eksponering i miljøet uten eksponering i kosten gir sensibilisering / allergi? Lack G. JACI 2012: 1187 Tilfellet peanøtter Israel tidlig introduksjon i store mengder gjennom tarm lite peanøttallergi England lite eksponering i kost tidlig noe eksponering gjennom luftveier? Mye peanøttallergi randomisert studie på gang Lack G, JACI 2008; 121. 1331 Generelt Lavgradig eksponering allergi? Avhengig av rute for eksponering? Større eksponering toleranse? Massiv eksponering??? Eksponering etter sensitivisering -- Mulig ulike kurver for ulike allergener Matvarer - luftveisallergen 8
Sensitivisering? Forebygging og kost Eksponering Graviditet Ammeperiode Barnets kost Offisielle retningslinjer Basert på grundig dokumentasjon Tar tid fra studier til nye retningslinjer Norge pt : ikke i tråd m internasjonale anbefalinger?? Kost i svangerskapet Anbefaling: Vanlig kost til mor, ikke forebyggende effekt av å unngå matvarer Eliminasjon øker allergiforemkomst? Høyt inntak omega-3 fettsyrer forebygger AD og sensibilisering? Høyt innta omega-6 fettsyrer øker AD? Høyt inntak nøtter, peanøtter øker sensibilisering og wheezing hos barnet? Amming - allergiforebygging Flere store studier har vist en viss forebyggende effekt Utsettelse av allergier / eksem, i mindre grad prevalens senere i barneårene Dersom effekt, kun ved amming 2-4 mnd, videre fullamming ingen effekt Noen studier viser ingen effekt Noen studier viser allergifremmende effekt ved amming (sensitivisering gjennom morsmelk?) Kost til mor ved amming Anbefaling: normal kost til mor ved amming, ikke vist effekt av å unngå matvarer Eksponering kan være nødvendig for toleranseutvikling og tilstrekkelig ernæring 9
Fullamming - varighet Offisiell anbefaling Norge: Fullamming i 6 mnd Dagens kunnskap: Fullamme 4 (-6) mnd og introdusere fast-føde fra 4 mnd alder. Eksponering kan være nødvendig for å indusere toleranse. Fullamming > 4-6 mnd øker risiko for sensibilisering og atopisk sykdom Introduksjon av fast føde Sen introduksjon av fast føde (etter 4 mnd) øker risiko for allergisk sensibilisering * Introduksjon av FLERE typer mat (mangfold) fra 3-4 mnd forebygger allergi, spesielt hos risikobarn ** * Pediatrics 2010, 125:50-59 ** Allergy 2013 (april); 68: 507 Fullamming hvor lenge? Bare få % fullammer i 6 mnd i Norge Fullamming i 6 mnd assosiert m økt risiko for allergisk sensibilisering Matvarer og inhalasjonsallergen Pediatrics 2010, 125:50-59 Allergi i praksis nr-4 2010 Barnets kost - risikobarn (atopi i nær familie) Dersom ikke fullamming 2-3 mnd, hypoallergen melk (dekkes ikke) 1. Leveår: unngå egg, fisk, erter, Til 2 år: unngå nøtter, peanøtter Lite dokumentert (Forebygging av cøliaki?) Sverige høy forekomst Forsøk på å forebygge: Utsette introduksjon av hvete / gluten Resultat: økt forekomst av cøliaki Årsak? Introduksjon senere ved mindre morsmelk-beskyttelse Mindre gradvis introduksjon 10
Hva med pelsdyr? Hurtig vektøkning øker allergitendens og obstruktiv lungesykdom? Beskyttende effekt av pelsdyr i hjemmet rundt fødselen?? Positiv effekt av å fjerne dyr når allergi er utviklet. Forsiktighet med bastante råd. Dyr og allergi Allergisk astma Ikke-allergisk astma Katt disponerer for astma hos atopikere? Mest der det er lite katter ellers Hund beskytter mot astma og ev allergi, men fremmer ikke-atopisk astma?? Råd?? Beholde dyr de allerede har (ikke katt hos atopiske barn??), men ikke dersom påvist sensitivisering Atopiske familier bør ikke få husdyr når barnet er født Katter, hunder, fugler og gnagere ikke assosiert m ikke-allergisk astma Husdyr tidlig i livet hverken økte eller reduserte risikoen for astma eller allergisk rinitt i 6-10-års alderen Carlsen KC PLoS ONE 7(8): e43214 Antibiotika Antibiotika i første leveår Varierende resultat i studier flere viser økt forekomst av obstruktivitet (wheezing) og sensibilisering Via påvirkning av tarmflora? 11
Paracetamol Bruk av paracetamol første leveår og senere i barnealder assosiert m økt risiko for astma, all rhinitt og AD i 6-7 års alder 1) Bruk av paracetamol svangerskapet assosiert m økning i astma hos barn 2) 1) Beasley R, Clayton T, Lancet 2008;372:1039 2) Eyers et al. Clin exp Allergy 2011; 41:482 Allergi astma - dermatitt Komplisert heriditet multigenetisk - epigenetikk Sammensatt og varierende miljøpåvirkning Enkeltfaktorer flere faktorer sammen Fordel for en ulempe for en annen.. epigenetikk Andre råd: Tobakk-eksponering Intrauterint og tidlige barneår øker sjansen for allergiutvikling mer luftveissymptomer Redusert lungefunksjon Alkohol-inntak i svangerskapet allergifremmende Allergiforebygging - råd til alle Hjem: normal luftfuktighet, unngå høy temperatur (midd, mugg) Innemiljø - allergisanering Middsanering Temperatur og fuktighet Midd-trekk ved midd-allergi Muggsopp Allergi (relativt få) Uspesifikk hyperreaktivitet Økte nivåer + hyperreaktivitet Fuktighet! Risikofaktor for wheezing og astma Råd for alle Normal diett for mor i svangerskapet og ved amming Morsmelk som eneste næring til 4! mnd alder, deretter gradvis fast føde Introduksjon av fast føde mens mor fortsatt ammer utover 4 (-)6 måneder OBS innemiljø - 12
Spesielle råd Barn med høy risiko for allergiutvikling Hypoallergen melk dersom ikke fullamming første 2-3 mnd Nytter primærforebygging? Allergikere Men nytter det? Storbritannia er verdensmestere i epidemiologisk allergiforskning Storbritannia er verdensmestere i Forekomst av allergi og atopisk sykdom Det eneste som har vesentlig betydning er å påvise sikre årsaker til økningen i allergiforekomst, og påvirke disse årsaksforholdene Sekundær forebygging Eksponering etter sensibilisering Allergivaksinering Behandling av AD Eksponering etter sensibilisering Normal spes IgE mot peanøtter etter tidligere eksponering fravær peanøtter ny sensibilisering peanøtt i kost fortsatt negativ test økende eksopnering gir raskere full toleranse eks egg og melk; desensibilisering 13
Allergenspesifikk immunterapi Indikasjoner ved luftveisallergi Allergenspesifikk immunterapi Reduserer: utilstrekkelig symptomlindring etter eksponeringsreduserende tiltak og antiinflammatorisk behandling ved astma stabil, ikke irreversibel allergener spiller en vesentlig rolle ved rhino-konjunktivitt redusere utvikling av astma begynnende astma - redusere videreutvikling Pollen - timotei, bjørk Dyr - katt, hund Husstøvmidd følsomheten for allergener i øyne, nese, bronkier symptomer i minst 6 år etter avsluttet behandling bronkial hyperreaktivitet (spesifikk og uspesifikk) den sen-astmatiske reaksjonen risiko for sensibilisering mot andre allergener hos yngre barn med monoallergi risiko for utviklingen av astma hos barn med rhinokonjunktivitt PAT - studien Åpen randomisert studie Subcutan allergivaksinering 10 års oppfølging 50 % redusert risiko for utvikling av astma Studie om effekt på astma ved sublingual vaksinering pågår Jacobsen L, Allergy 2007;62:943 Allergiske sykdommer Forebygging Systemisk inflammatorisk prosess med en eller flere lokale manifestasjoner Eksponering - Sensitivisering - Symptomer Immunmodulerende behandling SIT Medikamenter SIT Tertiær forebygging Den atopiske marsj Være obs på, diagnostisere og behandle tilstrekkelig barn med atopiske sykdommer Identifisere utløsende faktorer Tobakk Allergier Infeksjoner OBS den allergiske marsj, tenke helhet eksem matallergi astma rhinitt 1 2 4 8 16 32 64 Tid (år) 14
Antall per 10.000 barn Antall per 10.000 barn Astmainnleggelser SiR Et års innleggelser av barn med BPO ved SUS 120 100 80 60 40 20 0 1984/85 1989/90 1994/95 1999/2000 Alder 1-2 år Alder 3-4 år Alder 5-9 år Alder 10-13 år 54 % ingen akutt-behandling før innleggelse 2/3 ingen forebyggende behandling I 54 % av familiene røykte en eller begge foreldre 25 % hadde husdyr Reindal L. Journal of Asthma 2007 Astma - innleggelser SUS I 54 % av familiene røykte en eller begge foreldre 25 % hadde husdyr 120 100 80 60 40 20 0 Alder 1-2 år Alder 3-4 år Alder 5-9 år Alder 10-13 år 1984/85 1989/90 1994/95 1999/00 2004/05 2009/10 Skeiseid 2013; ikke publiserte data Figur 1 Antall barn per 1 000 i alderen 1 5 i år som i løpet av et år har fått forskrevet minst én resept med inhalasjonssteroider alene eller i kombinasjon med langtidsvirkende β2-agonist Øymar K. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 160-2 Tidsskrift for Den norske legeforening 15
ERS episodisk viral wheeze Episodisk symptomatisk behandling Ev forsøke inhal.steroider forebyggende når hyppige episoder og spesielt ved positiv familieanamanese ERS - multiple trigger wheeze Inhal.steroider kan forsøkes til førskole barn m multiple trigger wheeze, men.. Unngå inhal.steroider til barn<1år Barn 1-2 år kun inh.steroider ved vesentlige symptomer og klar effekt av behandlingen Leukotrienantagonist kan forsøkes hos førskolebarn m multiple trigger wheeze Unngå overbehandling!! Forhold som taler for astmadiagnosen og oppstart av forebyggende behandling atopisk eksem eller annen atopi hos barnet astma hos foreldre atopi hos foreldre eller søsken senere debut (etter 6-12 mnd) symptomer utenom luftveisinfeksjoner Unngå overbehandling Ikke-atopiske barn Tidlig start, kun symptomer ved virusinfeksjoner = viral wheeze Kun hoste (våt) Unngå inhal.steroider til barn<1år Barn 1-2 år kun inh.steroider ved vesentlige symptomer og klar effekt av behandlingen Barn 2-3 år Pos astma index Fluticasone 176 ug/d Alder 2 år Vekt < 15 kg Risiko for vedvarende vekstreduksjon Guilbert TW, et al JACI 2011; 128:956 16
Allergitesting Identifiserer allergener Utvikling av allergisk sykdom Trigger symptomer Sensibilisering er ikke allergi Vurderes i forhold til klinikk Hvem skal allergiutredes Barn < 2 år Betydelig atopisk eksem Mistanke om matallergi Barn > 2 år Alle med vesentlig mistanke om astma Gjenta avhengig av klinikk Annen mistanke om allergi I avtagende grad for matvarer I økende grad for luftveisallergi Eigenmann PA, PAI 2013; 195 Allergiutredning - hvordan Henvisning til kutantest med/uten konsultasjon Screening Matvarer: fx5e Luftveisallergier: phadiatop Andre lab.er, andre screening-tester Videre spesifikk IgE på spesifikk mistanke, ikke som screening! Total IgE Moderat sensitivitet - Lav spesifisitet liten nytte Tolkning allergitester Positivt svar; viser kun sensibilisering Spesielt viktig ved lavgradige utslag på matvarer, unngå unødige dietter Positiv prediktiv verdi avhengig av sannsynlighet før testing Unngå testing uten mistanke om allergi Allergi-diagnose avhengig av klinikk, tester viser mekanisme, ev grad av allergi Allergenkomponenter Viser hvilken del av proteinet som reagerer Skille kryss-allergi og primær allergi 17
Betula verrucosa Corylus Avellana Bjørk - Hasselnøtter Kari hovedallergen Betv1 Cor a 1; Betv 1 analog varmelabilt labilt for enzymer Cor a 8; primær sensibilisering varme- og enzym stabilt Spesifikk IgE Bjørk 25.1 ku/l, Hasselnøtt 22.6 ku/l Betv 1 24.3 ku/l, Cor a 1 21.9 ku/l, Cor a8 < 0.35 ku/l Provokasjon; spiser hasselnøtter normalt OLA Peanøtt archis hypogea Spesifikk IgE Bjørk 12.1 ku/l, Hasselnøtt 18.9 ku/l Betv 1 3.2 ku/l, Cor a 1 < 0.35 ku/l, Cor a8 < 16.0 ku/l Provokasjon; urticaria og brekninger ved lite inntak 18