Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, NTNU. Mandag /mandag IIIC Aud. NA Nevrosenteret Øst /ØHA 11

Transkript

1 Miljøets betydning for helse, med spesiell vekt på immunologiske mekanismer og effekter III. Astma og allergi - årsaker og forebygging (siste del) Martinus Løvik Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, NTNU Mandag /mandag IIIC Aud. NA Nevrosenteret Øst /ØHA 11 1

2 Nature 5 Jan 2012 (481) p 34 (annonse)

3 Allergeneksponering kva vi Korleis måle dosa? ikkje veit Dose-responsmønster for sensibilisering? Eksponeringsmønster (peak vs kronisk)? Alderens betydning? Kva for ein eksponeringsveg er viktigast (inhalasjon, per os/mat, gjennom hud)? Samme betingelsar for sensibilisering og sjukdom? Betydninga av andre miljøfaktorar/adjuvans 3

4 Allergeneksponering Our current understanding of how and where we get exposed to allergens is not based on solid evidence, scientific knowledge or precise measurements, but rather on a number of extrapolations, assumptions and beliefs A Custovic, in press (2014) 4

5 Allergen exposure The dose-relationship between allergen exposure and specific sensitization may differ between different allergens, dose ranges and exposure patters (e.g. linear dose-response for mite and cockroach, bell-shaped for cat), and these relationships may differ between different populations and different geographical areas (Peng RD et al. JACI 2011;128:390-) 5

6 Allergeneksponering Er man allergisk, må man unngå det man er allergisk mot!! Men: intervensjonsstudier for å bedre sjukdom ved å redusere allergeneksponeringa har gitt sprikende og stort sett skuffende resultater Forebyggingsstudier med redusert allergeneksponering har gitt skuffende og sprikende resultater noen ganger mer allergi ved allergenredusert miljø 6

7 Forebygge allergi uten å kjenne årsakene??! (:unngå kjente risikofaktorer ) 7

8 Miljøfaktorer Helseutfall Genetisk filter Årsakene ligg i miljøet! 8

9 Gen-miljø-interaksjon Effekten av eit bestemt gen kan vere ulik i ulike ytre miljø same genet, ulikt utslag i ulike miljø (og den kan vere ulik på ulik etnisk bakgrunn) 9

10 Gen-miljø-interaksjon: Prevalence of asthma, atopy and current hay fever TLR2 Eder W et al., 2004: 113: JACI 10

11 Gen-miljøinteraksjon: Prevalence of asthma, atopy and current hay fever TLR4 Eder W et al., 11 JACI 2004: 113:

12 Doblingsregelen for arv og allergi Risiko for allergi (klassisk IgE-mediert) hos barnet i forhold til allergi hos foreldra: Ingen av foreldra: 15 20% Éin av foreldra: 30-40% Begge foreldra: 60-80% Til ein viss grad går også typen av allergisk manifestasjon i arv. 12

13 Primære årsaker til allergisk sjukdom og astma Ingen kjente sikre årsaker Noen kjente risikofaktorer Ymse årsakshypoteser Forebygging vanskelig når årsakene er usikre! 13

14 Årsaker til allergisk sykdom og astma Vi tror: Mange årsaker til allergi Store, gjennomgående årsaker gir økt risiko for mange (for eksempel økt trafikk-forurensning?) Mindre årsaker, betyr noe for færre individer, men kan være viktig nok for dem det gjelder (f. eks. bredspektra antibiotika i første leveår?) 14

15 Trendar - 1 Må forklare en rekke trender og gradienter: Tidstrend: ~ dobling av forekomsten av allergisk sykdom siden 1970 Samtidig økning av Th2-relaterte sykdommer (astma og allergi) og Th1- avhengige sykdommer (autoimmune: diabetes, RA, MS, etc ) Nord-sør gradient globalt Rike-fattige land, områder, familier 15

16 16

17 Trendar - 2 Må forklare en rekke trender og gradienter: By land ( 2:1) Industrialiserte land ikke-industrialiserte land (2:1) Øst-vest-forskjellen (1:2) mest i vest! Inner cities USA fattige områder i bykjernen enormt mye astma og allergi 17

18 18

19 Masoli M et al. Allergy 2004; 59:

20 Current wheeze (wheeze last 12 momths) in year olds Stopp i økningen i de rike landene, de fattige øker nå ISAAC II Pearce N et al. Thorax 2007; 62:

21 Andre gradientar i forekomst av allergi: Bondebarn - funksjonærbarn i same skole Steinerskole versus vanleg skole Store familiar - små familiar Sein start barnehage/ikkje barnehage - tidleg start barnehage 21

22 22

23 Å vokse opp på gård med husdyr halverer risikoen for astma og allergi! 23

24 24 Rudolf Steinerskolen, Stavanger

25 Å gå på Steiner-skole halverer risikoen for astma og allergi! 25

26 Hva forteller trender og assosiasjoner? Miljøet svært viktig for astma og allergi-forekomsten Dynamikk over tid Nord-sør-gradient: UV-lys? Vitamin D? Velstand og vestlig levesett er assosiert med astma og allergi: Stress? Hygiene? Ernæring? Etc. 26

27 Stress 27

28 Mer stress i det moderne samfunnet? 28

29 29

30 Cave stress! Astma både ny astma og oppblussing er vist å ha stress som én årsaksfaktor Atopisk dermatitt er vist å forverres av stress hos foreldre og barn. Stress under svangerskapet er i noen studier funnet å øke risikoen for atopisk dermatitt Stress er sannsynligvis en faktor i utvikling og forverring av allergisk sjukdom generelt 30

31 Kjemisk forurensning 31

32 Diklordifenyldikloretylen (DDE) og astma DDT (diklordifenyltrikloretan) var svært mye brukt som insektmiddel ~ ~1980. Stadig brukt i mange land. DDT metaboliseres raskt til DDE (1,1-diklor-2,2- bis(p-klorfenyl) etylen) Den klororganiske forbindelsen DDE er meget lite nedbrytbar og akkumuleres i fett Assosiert med økt total IgE og økt astmaforekomst hos barn 32

33 Environmental Health Perspectives 2005; 113:

34 Vaskemidler Vaskemiddel-bruk synes å være assosiert med økt forekomst av astma, ikke bare hos yrkesvaskere, men også hos amatører. 34

35 35

36 Plastmyknere (ftalater) og triclosan 36

37 Ftalater (plastmyknere) synes å være assosiert med allergi og astma 37

38 Ftalater gir økt risiko for astma Accepted, EHP

39 Accepted, Allergy 2012 Triclosan gir økt allergi, men ikke mer astma 39

40 Idrett, mosjon og fedme 40

41 Mat og mosjon 41 Aller-Rx (JACI 2001; 107 (2): 5A)

42 Mangel på mosjon og fysisk aktivitet fremmer astma Manglende strekking av lungene gir hyperreaktivitet? 42

43 Konkurranseidrett en risikofaktor Utholdenhetsidrett gir økt astmarisiko (svømming, langrenn) Årsak: klorforbindelser i svømmehallene; tørr, kald luft; stress? Send trenerne hjem og la barna leke 43

44 Astma og allergi på grunn av klorerings-biprodukter i svømmehaller? Trikloramin (dannes av klor pluss organisk materiale) Markører for lungeepitelskade: Claracelleprotein (CC16) i serum Surfactant protein SP-A Surfactant protein SP-B Ekshalert NO (betennelsesreaksjon) 44

45 45

46 Neppe noen vesentleg astma-risiko, men det kan vere ein viss allergirisiko, særleg ved baby-svømming 46

47 Fedme, særlig hos kvinner øker astma og kanskje allergi 47

48 48 Rolf Groven, 2004

49 Fedme er en betennelsessykdom Beuther DA et al., Am J Respir Crit care Med 2006; 174:

50 Medikamenter 50

51 Medikamenter Paracetamol under svangerskapet og hos små barn assosiert med økt forekomst av astma. (Confounder: felles indikasjon) Antibiotika - noen usikkerhet, en del studier finner at særlig bruk av bredspektrede antibiotika hos småbarn øker risikoen for astma (Foreslått mekanisme: svekkelse av normalfloraen. Confounder: felles indikasjon) 51

52 Infeksjoner 52

53 53 Vårt Land 31. juli 1998

54 Microbes protect? The siblings story The East-West story The social gradients story The kindergarten story The MAS common cold story The anthroposophic schoolchildren story The antibiotics story The intestinal flora story The vaginal flora story The cat & dog story The farmchildren story The endotoxin story 54

55 Th1 Th2 - konseptet Intrauterint Svak Th2 bias Fødsel Miljø Immundeviasjon Forsterking Anergi Delesjon Th1 Th2 Allergi Toleranse Løvik

56 Hygienehypotesen: Skitt mot allergi Infeksjoner Mikrobekomponenter i miljøet (endotoksin, soppkomponenter) Normalflora (særlig i tarmen, men også hud (og luftveiene?) 56

57 Hygienehypotesen er død, men lever videre i ny form Den opprinnelige hygienehypotesen er død infeksjoner synes ikke å være noen viktig beskyttende faktor mot astma og allergi, og er snarere en mulig årsak Eksponering for stoffer fra mikrober (endotoksin, soppkomponenter) kan derimot være viktig Normalfloraen vår microbiota synes være av vesentlig betydning ( den reviderte hygienehypotesen ) 57

58 58

59 Virusinfeksjoner og astma RS-virus assosiert med økt astma-risiko Også andre tidlige virusinfeksjoner, særlig forkjølelses-virus (rhinovirus), finnes i noen studier å være sterkt assosiert med senere utvikling av astma, og betydningen er stadig mer framhevet i nyere studier. 59

60 60

61 61

62 Mikrobiota Endrer seg med Kosthold Helsetilstand Graviditets-stadium Geografi Levested (institusjon, alene, i familie) 62

63 Nature 2012;488: , 9. august. 63

64 Mengden av mikrober og mikrobekomponenter i husstøv viste invers assosiasjon med astma 64

65 Dokumentasjonen for nytten av probiotika i forhold til astma og allergi er meget svak mest støtte for mulig effekt på atopisk dermatitt 65

66 Maten 66

67 Morsmjølk ikke enighet om betydningen i forhold til astma og allergi, trolig ikke betydning? Men bra på andre måter ufarlig råd! 67

68 68

69 Tidspunkt for introduksjon av annen mat Holdepunkter for at tidligere introduksjon av annen mat kan være gunstig i forhold til matallergi (4 måneders alder heller enn 6?). Store studier pågår Usikker nytte av å unngå spesielt allergen mat (egg, fisk, etc) dersom barnet ikke allerede er allergisk 69

70 Astma og allergi 2014 ernæring: Den gravides ernæring kan ha betydning Fisk og eple kan synes bra? Middelhavsdiett synes bra Vitamin D (og vitamin E?) kan være viktig Omstridt om det er bra å unngå spesielt sterke allergener under svangerskapet (toleranse eller sensibilisering?), mye taler mot nytteeffekt 70

71 Vitamin D Suboptimale nivåer av vitamin D? Inner cities i amerikanske storbyer har enorm forekomst av astma og allergi Nord-sør-gradienten i allergiforekomst Angsten for soling, solkremer Astma-relatert gen: vit D reseptor Vitamin D: viktig for T reg -funksjonen, styrer regulering av immunrespons og betennelse (både Th1 og Th2) 71

72 Mat, astma og allergi Fisk, omega-3-fettsyrer: ikke sikker dokumentasjon for gunstig effekt (fisk?) Frukt, grønnsaker: i en del studier assosiert med redusert forekomst av astma, eller målbar bedring, men ikke helt konsistent. Særlig (lite modne?) epler? Antioksidanter: Ikke sikker dokumentasjon, C-vitamin uten effekt som behandling. Spis maten, ikke kosttilskudd!! Koksalt: ingen sammenheng med astma 72

73 73

74 Helsepåstander EFSA (European Food Safety Agency) har evaluert dokumentasjonen bak en lang rekke helsepåstander for mat, næringsmidler og kosttilskudd (health claims) se EFSA s nettsider og søk på aktuelle mat/næringsmiddel/kosttilskudd for spesifikk informasjon 74

75 Aktiv og passiv røyking 75

76 Livsstil fedme og tobakk 76

77 Tobakksrøyking Aktiv røyking: først og fremst akutt forverrende effekt på astma og atopisk dermatitt, langtidseffekten på astma mindre klar (røyking har adjuvanseffekt på noen yrkesallergener; men er også immunsupprimerende) Passiv røyking (og spesielt in utero): betydelig økt risiko for astma, også allergi 77

78 Innemiljøet 78

79 Innemiljø, astma og allergi Voldsomt fokus, men lite entydige data! - unntatt: Fuktskade Passiv røyking 79

80 Kjemiske stoffer Gasser og partikler Fukt og mugg Allergener Rengjøringsmidler Tobakksrøyk 80

81 Oppvarming, koking, kos Panelovner partikler (svidd støv) Gasskoking partikler og NO 2 Stearinlys, røkelse - partikler Vedfyring - partikler og stoffer Passiv røyk partikler og stoffer 81

82 Inneluft: partikler og NO 2 Begge ventes teoretisk å kunne være skadelige, og en del studier finner økt risiko for astma (og allergi), men noe sprikende resultater. Vedfyring er spesiell fordi den gir økt eksponering for partikler, men også større luftutskiftning, og kommer ofte ut beskyttende (confounder: livsstil) 82

83 Penicillum notatum (Allergophar 83 ma)

84 Fuktige hus - vannskade: sterk samvariasjon med astma, og må tas alvorlig! svak tendens til økt allergi 84

85 Fuktige hus: - muggsoppallergi (lite problem) - forsterkereffekt på all allergi og astma (uspesifikk effekt)(betydelig problem) - årsak: sopp? andre mikrober? kjemiske faktorer? infeksjon? Ftalater/vinyl? - fuktskader i offentlige bygninger (f. eks. skoler) et problem kommunehelsetjenesten ganske ofte møter 85

86 Selskapsdyr 86

87 Stuedyr (selskapsdyr) med pels 87

88 Noen studier finner beskyttende effekt av kjæledyr mot allergi og astma: Alternativ Th2-respons? Seleksjon/confounding? Andre studier finner at særlig katt er en risikofaktor for astma og allergi Man skal iallfall ikke ha kontakt med dyr (eller noe annet) som man er allergisk mot!! 89

89 Elever med dyr avgjør allergenmengda! 90

90 Husstøvmidd 91

91 Relativ luftfuktigher er en avgjørende faktor for om midden vil overleve (henter vann fra lufta) Dermatophagoides pteronyssinus 92 (Allergopharma)

92 Middfæces allergenbomber potent allergen! 93 Mygind et al, 1996

93 Husstøvmidd Undersøkelser særlig i Oslo-området tyder på at husstøvmidd kan være mindre utbredt i Norge enn ofte antatt, men det kan være store variasjoner mellom områder, mellom boliger, mellom rom i et hus og innenfor rommet! 94

94 Midd-tette sengetrekk: Voldsom reklame, lite dokumentert effekt 95 Allergopharma

95 Bra i teorien, en rekke gode studier av middtrekk finner i praksis ingen effekt 96 Allergopharma

96 Uteluft-forurensning 97

97 Luftforurensning SO 2 NO x Ozon Svevestøv/partikler Irritanter og adjuvans! 98

98 99

99 100

100 Mengde (arbitrær enhet) Damp Kjernedannelse (nucleation) Kondensering Mekanisk generert 2 Koagulering 1 0 0,002 0,01 0, Ultrafine Geometrisk diameter (mm) PM 10 Fig. 3. Finfraksjonen Grovfraksjonen 101

101 Fine vs grove partikler 0,1 mm (diesel) 10 mm (piggdekk) 102

102 Partikkelforurensning 103

103 De fine partiklene er de mest uheldige i forhold til astma og allergi (dieselbiler, vedfyring), ut fra både epidemiologiske og eksperimentelle data, men også grove partikler gir helseskade 104

104 Jo mindre partikler, jo større effekt på IgE! Nygaard UC et al. Tox Sci 2004: 82:

105 106

106 Akutt forverring av astma 107

107 Akutt forverring av astma: infeksjon allergen luftforurensning stress kombinasjonen av desse! 108

108 Profylakse av astma og allergi 109

109 Forebygging av allergisk sykdom Primærforebygging: Ingen sikre metoder. Unngå risikofaktorer, + sunt levesett : mosjon, unngå røyking/irritanter, spis fisk, frukt, grønnsaker, Middelhavsdiett 110

110 Sekundærprofylakse Forebygging av forverring og anfall - unngå: 1) allergen man er allergisk mot 2) luftvegsinfeksjoner 2) uspesifikke irritamenter, stress 3) synergieffekt mellom disse! 111

111 Diego Rivera The Flower 112 Carrier (1935)

112 113