NFRAM, Bergen 12.11.15 09:00-09:45 Alkohol og nevrobiologi Jørgen G. Bramness
Forelesningens oppbygning Hvordan virker alkohol på hjernen? Avhengighetens nevrobiologi Hvordan virker medikamenter inn i dette systemet Nevrologiske følgetilstander av alkoholbruk Nevrologiske tilstander som følge av alkoholstopp
Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren
Figur 1 GABAA-reseptoren er en pentamerisk Cl--kanal, som oftest plassert postsynaptisk. De fem subenhetene er som oftest 2 α -, 2 β- og 1 γ- subenheter. De ulike subenhetene vil finnes i ulike varianter. Hvilken type α -subenhet et medikament binder seg til, vil i noen grad avgjøre dets misbrukspotensial. Mens etanol og barbiturater åpner ionekanalen uten at GABA er til stede, vil benzodiazepiner og z-hypnotika være avhengig av tilstedeværende GABA. Dette er noe av forklaringen på hvorfor man når en takeffekt ved høye doser benzodiazepiner BZD og Z-hyp har festested mellom β og γ 2 -subenhetene av den pentamere reseptoren. -subenheten avgjør rec farmakologi Mellingsæter, Bramness, Slørdal Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 2954 6
GABA og alkohol Alkohol påvirker GABA A - reseptorkomplekset Virker anxiolytisk Forklarer oppstemthet (til en viss grad) Forklarer abstinenssymptomer
Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren
Glutamat og alkohol Akutt hemmer alkohol NMDAreseptoraktivitet FAS Utviklingsforstyrrelser Avhengighet Kognitive effekter Kronisk bruk kan gi overaktivtet i NMDA
Hvordan virker akamprosat? Virkningsmekanisme ikke helt klarlagt Strukturelt likt GABA og taurin Påvirker mindre enn mans kulle tro GABA A -reseptoren og glycin-reseptoren Partiell ko-agonist til NMDA (glutamat) reseptoren Lave doser øker lav reseptoraktivitet Høye doser hemmer reseptoraktivitet Akamprosat regulerer et dyregulert glumatsystem Overaktivt på grunn av kronisk alkoholbruk
Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren
Serotonin og alkohol Alkoholavhengige har lavere nivå av serotoninmetabolitter i hjernen Involvert i de prosesser som gir økte problemer med vold og aggresjon som følge av alkoholbruk Noen polymorfismer (SERT) gir øket risiko for AUD
Endringer i kynurenin/tryptofan ratio Kronisk alkoholbruk øker aktiviteten av enzymene IDO 1 og IDO 2 Skifter metabolismen bort fra serotonin til kynurenin Årsak til depresjon hos alkoholavhengige?
Alkohol påvirker mange ulike nevrotransmittorsystemer og den endelige nevrobiologien er ikke fullstendig forstått GABA A -reseptor Dempende Den viktigste effekten (?) Glutamat-reseptor Serotonin-reseptorer Voldstendens Dopamin-reseptorer Motivasjon Avhengighet μ-opiat-reseptoren
Nevrobiologisk, medisinsk forståelse Det mesolimbiske dopaminerge belønnings- og motivasjonssystemet
naltrekson nalmefen disulfiram acomplia
Følgetilstander av langvarig alkoholbruk Wernickes encefalopati (syndrom) Ataksi, internukleær oftalmoplegi, forvirring og nedsatt korttidshukommelse Mangel på tiamin (vitamin B 1 ) Korsakoff's psykose Anterograd amnesi Retrograd amnesi Konfabulering (evt. m/blackouts) Lite innhold i samtale Mangelnede innsikt Apati
Forebygging av nevrologiske problemer Vitamin B 1 (tiamin) 100 mg i.m. ASAP, før ev. glukose NICE anbefaler 250-500 mg gjennomgang i 2015 viste ingen behov for endring av NLH Deretter 50 100 mg i.m. daglig i én uke Vitamin B-kompleks preparat AFI-B-Total 2 ml i.m. Så p.o. Tiamin 15 mg 3 Vitamin B-kompleks en tablett 3 i 8 12 uker. Magnesium bør også vurderes i akuttfasen, avhengig av nyrefunksjonen. p.o. 5 mmol 3 evt i.v.: 30 mmol magnesiumsulfat i 500 ml NaCl 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml over 10 12 t Fosfat?
Er medikamentell behandling av AUD nødvendig? Oftest er alkoholabstinenssyndromet mildt Trenger ikke medikamentell behandling Miljøterapeutiske intervensjoner kan være tilstrekkelig (skjerming for lyd/lys, beroligelse etc.) Slik behandling skal alltid gis i tillegg til medikamenter ved alvorlig og komplisert abstinens
Klinisk inndeling av alkoholabstinens Alle symptomer trenger ikke å forekomme Grensene er uskarpe Mild: Uro, angst, dysfori, søvnløshet Moderat: Mer uttalte psykiske symptomer, skjelving, svetting, hodepine, kvalme, lett takykardi og hypertensjon Alvorlig: Sterk uro, forbigående illusjoner/hallusinasjoner, uttalt autonom hyperaktivitet, sterk skjelving, kvalme og oppkast. Pasientens allmenntilstand er klart nedsatt Komplisert: Tilstedeværelsen av delirium eller somatiske komplikasjoner som generelle kramper, hypertermi eller alvorlig takykardi/hypertensjon
9: ingen eller minimal abstinens 10 19: mild til moderat abstinens 20: alvorlig abstinens
Alkohol abstinensreaksjoner - I Fare for abstinenskramper Karbamazepin brukes 400 600 mg initialt (evt. mikstur) Evt. opp til 900 mg for å unngå forsinket krampebeskyttelse Deretter 200 mg 3 i inntil 7 10 dager Diazepam 10 mg kan være aktuelt Valproat brukes Svakere evidens
Alkohol abstinensreaksjoner - II I abstinensfasen angst og søvnvansker Kan gå over uten medisiner Sederende antipsykotika i middels doseringer Kan senke krampeterskelen NB Klorprotiksen, f.eks. 50 mg 3 Olanzapin, f.eks. 5 mg 2 Karbamazepin. dosering se over
Delirium tremens - I Diazepam: Ved ukomplisert moderat delirium: p.o. behandling Først 20 mg Så 10 20 mg hver (0,5 )1 time til søvn Overdoserisk er liten i monoterapi Ved kramper 10 20 mg langsomt i.v. (5 mg per minutt) eller rektalt Ved fortsatt kramper Gjenta dosen umiddelbart I alle fall etter 15 30 min Samlet dose på 50 100( 150) mg i løpet av 12 24 t kan være nødvendig Respirasjonsberedskap bør i så fall sikres Flumazenil er antidot.
Delirium tremens - II Klometiazol Startdose 900 1200 mg (kapsler eller mikstur) Senere 600 mg hver 2. 3. time inntil søvn Kan gis intravenøst, ev. som i.v. infusjon. Antipsykotikum, tillegg Ved psykotisk uro kan det være vanskelig å bringe pasienten ut av deliret med diazepam eller klometiazol alene tillegg av et antipsykotikum, f.eks. haloperidol, kan være hensiktsmessig (moderat risiko for hypotensjon) 4 mg som tabletter eller 2 2,5 mg i.m. hver 3. 4. time til pasienten er under kontroll Dosen reduseres så til halvparten og fjerdeparten i løpet av 1 2 dager. Barbital (diemal) Den såkalte diemalkur var tidligere den mest utbredte behandlingen av alvorlig delir, men diazepam er et bedre og sikrere alternativ og bør foretrekkes.