CXCL13 som diagnostisk verktøy

Transkript

1 CXCL13 som diagnostisk verktøy En kort gjennomgang av bakgrunn til testing og et års erfaringer fra Molde Fabian Åhrberg Lege i spesialisering, mikrobiologi Molde / St. Olav 1

2 Borreliose inklusive nevroborreliose Pga. meldingskriterier og vanskelig diagnostikk er det viss usikkerhet av prevalens i Norge MSIS, Borreliose meldt Folkehelseinstituttets årsrapport

3 Årsrapport flått og flåttbårne sykdommer i 2015 Hvert år publiseres en rapport av Folkehelseinstituttet +25% i 2015 sammenlignet med 2014 o Øket oppmerksomhet rundt sykdommen o Endret diagnostikk? o Øket smittepress? Manifestasjon Nevroborreliose Meningitt/Encefalitt Artritt Andre Tabell 4. Forekomst av ulike manifestasjonene av borreliose

4 Nevroborreliose - diagnostikk Typiske symptomer klassisk til mer uvanlige presentasjoner Pleocytos i spinalvæske Positivt antistoff-indeks, tar nåen uker før man ser dette Reibergram-tolking Forhøyet intratekal produksjon totalantistoff Vurdering av barrierefunksjon (Albumin-kvotient) Mange fallgroper og heller ingen mulighet for vurdering av behandlingseffekt CXCL13? Pleocytose = høyt antall leukocytter 4

5 CXCL13 en av mange kemokiner Kemokiner er i en undergruppe av cytokiner. De er oppkalt efter sin evne at indusere kemotaxi hos nærliggende responderende celler. Cytokiner produseres av mange ulike celler inkludert f.eks.: makrofager, B- & T-lymfocytter, mastceller, fibroblaster, endotel celler m.f. Cytokiner: små proteiner involvert i forskjellig cellsignalisering Kemotaxi: når en celle beveger mot eller med en kjemisk gradient 5

6 Hvofor heter det CXCL13? Kemokiner oppdeles i 4 grupper etter plasseringen av proteinets første cystein 1. C eller XC-gruppen: Bare 1 cystein ved sin N-terminus (2 stk) 2. CC-gruppen: 2 nærliggende cystein (27 stk) 3. CXC-gruppen: 2 cystein separert av en annen aminosyre (17 stk) 4. CX 3 C: 3 aminosyrer mellom første cystein (1 stk) 6

7 CXCL13 Produseres av monocytter, makrofager og dendrittiske celler Viktig kjemoattraktant for lymfocytter Kan fanges meget tidlig i et inflammatorisk forløp Før vi ser pleocytos? Er ikke en spesifikk markør i spinalvæske men det er typisk få underliggende diagnoser som gir meget høye verdier, f.eks.: Nevroborreliose Nevrosyfilis, CNS lymfom, autoimmune encefalitter Negative verdier kan brukes til at usannsynliggjøre diagnoser, f.eks.: MS Nevroborreliose 7

8 CXCL13: a biomarker for acute Lyme neuroborreliosis: investigation of the predictive value in the clinical routine T.A. Rupprecht, C. Lechner, H. Tumani, V. Fingerle Nervenarzt (2014) 85: 459. Prospektiv studie 179 deltakere med mistanke om nevroborreliose 15 sikre NB hvorav 2 uten pleocytos! 3 sannsynlige NB 2 ikke NB Sens. 100% vrs 87% Spec. 99% NPV 100% 8

9 CXCL13 and neopterin concentrations in cerebrospinal fluid of patients with Lyme neuroborreliosis and other diseases that cause neuroinflammation Hytönen J1, Kortela E, Waris M, Puustinen J, Salo J, Oksi J. J Neuroinflammation. 2014; 11: 103 Retrospektiv studie på spinalvæske fra 366 pasienter: Nevroborreliose (før og etter behandling), TBE, andre virale infeksjoner f.eks. VZV, HSV, HHV6, enterovirus, Nevrosyfilis MS og andre nevroinflammatoriske tilstander 9

10 CSF CXCL13 appears to be an excellent biomarker in differentiating LNB from viral CNS infections and from other neuroinflammatory conditions when locally determined cut-offs are used. It is also a useful tool for followup of LNB patients after antibiotic treatment. However, CSF CXCL13 results should be interpreted in conjunction with intrathecal borrelia antibody production, CSF pleocytosis The diagnostic sensitivity of CSF CXCL13 measurement was 100%, and specificity was 99.7% when using 415 pg/ml as the cut-off. 10

11 Cerebrospinal fluid cytokines in Lyme neuroborreliosis Annukka Pietikäinen, Mikael Maksimow, Tommi Kauko, Saija Hurme, Marko Salmi and Jukka Hytönen Journal of Neuroinflammation :273 Spinalvæske analyseredes fra: 43 NB-pasienter, 19 kontroller, 18 TBE-pasienter 31 MS-pasienter. Videre analyseredes 23 prøver før og etter behandling for NB. Alla prøver analyseredes for 49 ulike cytokiner. CXCL13 clearly differentiated LNB patients from other study groups the best with the highest variable importance and the biggest difference of means when compared with the other patient groups. 11

12 Andre relevante tilstander MS Negativ CXCL13 taler sterkt mot MS Mulig overlapp med nevroborreliose i den lavere enden av positive svar Lymfom relevant differensial diagnose Negativ CXCL13 taler sterkt mot CNS-involvering Autoimmun encefalitt/myelitt, f.eks. ADEM eller nevromyelitis optica Negativ CXCL13 taler sterkt mot disse tilstander relevant differensial diagnose Bakteriell meningitt? Usannsynlig differensial diagnose men genererer å meget høye CXCL13 12

13 Erfaringer fra Molde EUROIMMUN CXCL13 Elisa Kvantitativ test, OD-verider regnes om til pg/ml MAX = >999 pg/ml Produsenten bruker følgende cut-off verdier: < 20 pg/ml negativ 30 pg/ml som positiv 100 pg/ml som starkt positiv Vi bruker: 20 pg/ml som svakt positiv / grenseverdi 100 pg/ml som positiv men det må jo tolkes Typisk ikke brukbart alene Krever klinikk og øvrig klassisk diagnostikk for relevant bruk 13

14 Erfaringer fra Molde Totalt analysert 120 prøver siden oktober (47) ikke negative prøver Primær indikasjon at styrke nevroborreliose-diagnostikken Eventuelt gi behandlingsindikasjon i en tidlig fase hvor serologi og muligens celletall ikke er til hjelp Grunnet relativt få differensial diagnoser i analysens ytterpunkter kan den også ha diagnostisk verdi ved: Hjelpe kliniker usannsynliggjøre f.eks. MS med et negativt resultat Gi forslag på diagnoser som bør vurderes i videre utredning f.eks. lymfom 14

15 CXCL13 pg/ml CXCL13 nevroborreliose Molde (n = 28 pasienter) Mulig NB tilbake i tid Mulig NB Sannsynlig NB tilbake i tid Sannsynlig NB NB tilbake i tid Akutt NB 15

16 CXCL13 pg/ml 1000 CXCL13 ulike tilstander Molde Lymfom & uavklart(obduksjon) Autoimmun encefalitt/myelitt 100 Viral encefalitt 10 1 Diverse Uavklart, obs MS MS Mulig NB tilbake i tid Sannsynlig NB tilbake i tid NB tilbake i tid Mulig NB Sannsynlig NB Akutt NB 16

17 Summering Ett bein mere at stå på i nevroborreliose-diagnostikken Kan avklare behandlingseffekt hvis pasienten er i tvil Støtte i annen diagnostikk, spesielt gjennom muligheten at usannsynliggjøre flere tilstander, men også mulighet at belyse veldig abnorme verdier hvor nevroborreliose ikke er en differensial diagnose 17

18 18 Takk for tiden!