DNLF OG LMIs RÅD FOR LEGEMIDDELINFORMASJON Grev Wedels plass 9 Postboks 734 Sentrum 0105 Oslo Telefon Telefaks

Transkript

1 Rådsavgjørelse: : Klage på markedsføring av Reductil, Abbott Norge AS (R0908) Saken ble innklaget av sanofi-aventis Norge AS. Gebyr ,-. Navn på firma som klager: sanofi-aventis Norge AS Navn på firma som klages inn: Abbott Norge AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder klage på markedsføring av Reductil fra Abbott Norge AS. Klagen er sendt inn av sanofi-aventis Norge AS. Klager fikk medhold. Faksimile av et utdrag av materiellet: 1

2 Klagers anførsler: Saken er innklaget av sanofi-aventis AS, 20. august 2008, som i det vesentlige har anført: Reductil er et medikament som benyttes som tilleggsbehandling i et vektbehandlingsprogram hos pasienter med BMI > 30 eller BMI > 27 med andre overvektsrelaterte risikofaktorer. Abbott markedsfører Reductil blant annet via brosjyremateriell rettet mot leger, og denne klagen dreier seg i all vesentlighet om innholdet i disse brosjyrene (vedlagt). I avsnittene nedenfor er det gjort rede for en del av de punktene der Abbott etter vår mening på en rekke punkter bryter reglene for markedsføringen av legemidler. Klagen er omfattende, og punktene kommer i den rekkefølge de blir presentert i brosjyren fra Side 1 (forsiden) Påstand: Mett med mindre mat Illustrasjon: ¾ hamburger Referanse: 4 (Barkeling et al, Int J Obesity2003; 27: ) Innvending: Identisk referanse og illustrasjon som på side 2 der det hevdes at Reductil gir 27% mindre matinntak. Resultatet er ikke placebokontrollert, det er ikke oppgitt antall pasienter eller varighet av studien. Åpen studie der pasientene visste at de fikk et vektreduserende og appetittdempende medikament, og der det underveis ble gitt kostveiledning. Det er derfor ikke mulig, ut fra denne referansen, å konkludere med at reduksjonen i matinntak på 27% kan tilskrives Reductil alene. Endringen i matvaner kan like godt være et resultat av kostveiledning og/eller som følge av redusert vekt. Konklusjon: Den ¾ hamburgeren går igjen i flere brosjyrer samt i DM til leger. Hensikten er å gi inntrykk av at pasientene vil redusere sitt matinntak med en fjerdedel dersom de starter på reductil, og dette er etter vår oppfatning en påstand som ikke kan dokumenteres. Side 2 Påstand 1: Mett med mindre mat = vektreduksjon Raskere mett Reduserer overspising Referanse: 2 (Lean MEJ. Int J Obesity 2001; 25(Suppl 4) S8- S11) Innvending: Referansen er ikke originaldokumentasjon, men et paper som refererer til Hansen DL et al. (ref 3 i brosjyren) når det gjelder påstanden raskere mett. MEJ Lean hevder følgende Studies in which patients have been asked to rate their feeling of satiety on a visual analogue scale (VAS) have shown that sibutramine-treated subjects achieve higher scores than untreated subjects. I originalartikkelen står det derimot følgende: Sibutramine caused a significant decrease in ratings for both hunger and anticipated food consumtion. No significant drug effect was found on either satiety or fullness ratings Det er altså ifølge originaldokumentasjonen (Hansen DL et al.) ikke signifikant effekt på metthet slik Abbott hevder. 2

3 Videre skriver MEJ Lean i sitt paper at: Eighteen clinical studies conducted with Sibutramine assessed satiety using VAS and, despite these studies not being powered to detect secondary endpoints, data from nine of the 18 studies show a significant effect of Sibutramine on satiety, food cravings, hunger and snacking. Denne påstanden har ingen referanser slik at det er umulig å finne originalkildene. Det henvises også til en studie med referanse Sibutramine Clinical Summary November 2000, Abbott/Knoll data on file. Denne studien skal ha vist signifikante resultater, men igjen er det ikke mulig å gå til originalkilde. Konklusjon: Uttalelsene er ikke hentet fra originalreferanser, og det er i flere tilfeller heller ikke mulig å finne disse. Den ene studien det vises til er så vidt vi kan se ikke gjengitt korrekt i den referansen som Abbott velger å forholde seg til, og det er ikke mulig å finne de andre aktuelle studiene basert på opplysningene som gis i brosjyren. Abbott har etter vår oppfatning ikke dokumentert disse påstandene tilstrekkelig, og det er misvisende og ulovlig bruk av referanser når referanse 2 viser til referanse 3 som igjen viser til data on file. Påstand 2: Reductil: 27% mindre matinntak Illustrasjon: ¾ hamburger Referanse: 4 (Barkeling et al, Int J Obesity2003; 27: ) Innvendinger: Samme som på side 1. Ikke oppgitt antall pasienter eller varighet, ikke placebokontrollert. Åpen studie der pasientene visste at de fikk et vektreduserende medikament. Etter 10 måneder var matinntaket redusert med 27% sammenlignet med baseline (n=27) Underveis fikk de kostveiledning. Det er derfor ikke mulig å konkludere med at reduksjonen i matinntak på 27% kan tilskrives Reductil alene, det kan like godt være et utslag av redusert vekt eller som følge av kostveiledningen. Konklusjon: Forsterking av inntrykket av at Reductil fører til at pasientene reduserer matinntaket med 27%. Det eneste placebokontrollerte resultatet vi har funnet (hentet fra samme studie) er etter 2 uker på Reductil. Det placebokontrollerte tallet er 16% reduksjon i matinntak sammenlignet med baseline, etter 14 dager med reductil (n=36). Vi mener at Abbott villeder og overdriver effekten av Reductil. Påstand 3: Reductil opprettholder forbrenningen Reductil opprettholder forbrenningen under vekttap på et høyere nivå hva tilfellet er for pasienter som får placebo. enn Illustrasjon: Tabell med overskriften Reduksjon i energiforbruket under vektreduksjon og Endring i 24 timers energiforbruk langs y-aksen. Tabellen mangler referanse. Referanse: 3 (Hansen DL et al. Int J Obesity 1999; ) Innvendinger: Det er ikke opplyst om antall pasienter som deltok i studien (n=32). Totalreduksjonen i energiforbruk er tilnærmet lik i de to gruppene. Placebogruppen gikk ikke ned i vekt, og dette er derfor ingen reell sammenligning av endringer i energiforbruket ved vektreduksjon ettersom bare en av gruppene faktisk har gått ned i vekt. Tabellen gir inntrykk av at endringen i absolutt energiforbruk var 0,8% hos pasienter på Reductil (n=14) og 3,8% for pasienter i placebogruppen (n=18), og at resultatene gjelder endringer i energiforbruk under vektreduksjon. Dette er ikke korrekt gjengivelse av resultatene. Reductil-gruppen fikk redusert sitt energiforbruk med 2,6% og gikk ned 2,4 kg i snitt. Placebogruppen fikk redusert energiforbruket med 2,5% og gjennomsnittlig vektendring var +0,3 kg. Placebogruppen forsøkte ikke å gå ned i vekt, og ble spesifikt bedt om å ikke 3

4 gjøre noen endringer livsstil. Det er ingen signifikant forskjell i reduksjon av energiforbruket mellom de to gruppene Tabellen viser resultatet etter at man har justerer for endringer i kroppsvekt, og det opplyses det ikke om i brosjyren. Det er også slik at tallene ikke er signifikante dersom man justerer for tap av fettmasse istedenfor tap av totalvekt. Konklusjon: Dersom Abbott ønsker å bruke resultatene på 0,8% vs. 3,8% må de oppgi at dette er resultater etter at man har justert for endringer i kroppsvekt, og at det bare er Reductil-gruppen som har gått ned i vekt. Tabellen er derfor misvisende og villedende, og det er både feil bruk og feil gjengivelse av referanse. Det er heller ikke, ut i fra denne studien, grunnlag for å hevde at vektreduksjon med Reductil gir mindre reduksjon i energiforbruket enn vektreduksjon uten Reductil, ettersom placebogruppen ikke gikk ned i vekt eller hadde intensjoner om å gjøre det. Abbott bør informere om at dette er en egenprodusert tabell, og det må være et absolutt krav at resultatene gjengis på korrekt måte. Side 3 Påstand 1: Overskriften er Reductil gir signifikant reduksjon av livvidde og i avsnittet under hevder Abbott at Reductil gir en signifikant reduksjon av abdominalt fett Referanser: 5 (James WPT, et al. Lancet 2000;356(9245): ) 7 (Rössner S, et al. Obes res 2000;8:49-61) 8 (Finer N. Eur Heart J Suppl 2005;7(Suppl L):L32-L38) 9 (Van Gaal LF, et al. Int J Obesity 1998:22(Suppl1):S38-S40) Illustrasjon: Naken, overvektig, tegnet dame hentet fra boken Slanking av Pia Kahrs. Boken deles ut til leger som igjen kan dele den ut til sine pasienter. Illustrasjonene fra boken er også brukt på annet pasientmateriell. Lenger ned på siden er det en tabell med overskrift Reduksjon i livvidde. Tabellen er uten referanse og det opplyses ikke om at den er egenprodusert og omarbeidet. Innvendinger: Abbott oppgir her fire referanser og gir dermed inntrykk at dette er godt dokumenterte resultater og påstander som er funnet i flere forskjellige studier. Dette er ikke tilfelle. Under kommer en kort presentasjon av de fire referansene: Referanse 5, STORM studien, er ikke en placebokontrollert studie og non-respondere er ekskludert underveis. 52% av pasientene sto ved studieslutt på 20 mg Reductil som er en ikke godkjent dose i Norge. Det er heller ikke mulig å trekke ut resultatene fra gruppen som bare brukte godkjent dosering på maks 15 mg. Det er derfor urimelig å ikke opplyse om de begrensningene dette gir for tolkning av resultatene. Høyeste tillatte dose i Norge er 15 mg daglig. Referanse 7 er en studie på Orlistat (Xenical), og således lite egnet til å underbygge påstander om Reductils effekt på midjemål eller reduksjon av abdominalt fett. Referanse 8 er et paper som sammenligner effekten av forskjellige fedmemedikamenter, der resultatene for midjemål er hentet fra STORM etter 1 og 2 år, og resultatene fra endringer i visceralfett er hentet fra ref 9. Referanse 9 viser også til STORM studien når det gjelder endringer i subkutant og visceralt fett, men resultatene her er etter 6 måneder og med en dosering på 10 mg. Den kan derfor brukes i forhold til påstanden om reduksjon i abdominalt fett, men det bør opplyses om at resultatene ikke er placebokontrollerte. Denne artikkelen refererer også til en meta-analyse som viser signifikante resultater på midjemål sammenlignet med placebo, men meta-analysen er ikke oppgitt som referanse. 4

5 Videre er det igjen bruk av tabell uten referanse, uten opplysninger om antall deltagere i studien, hvilken dose som er benyttet (52% fikk 20 mg), p-verdier, varighet, eller at studien ikke er placebokontrollert fra baseline slik den jo faktisk gir inntrykk av. Tallene i tabellen er sannsynligvis hentet fra STORM, og er omarbeidet av Abbott uten at det er opplyst om vesentlige begrensninger for tolkning av resultatet. Konklusjon: Påstandene er hentet fra STORM studien, med de klare begrensninger det gir. STORM er ikke placebokontrollert fra baseline, non-respondere er ekskludert underveis, over halvparten av respondere benyttet 20 mg Reductil daglig. Det er godt mulig at Reductil gir signifikant reduksjon av livvidde slik omtrent enhver annen vektreduksjon gjør, men påstanden er ikke dokumentert i disse brosjyrene. Det må være et krav at resultatene er placebokontrollerte og at dosen ikke er høyere enn det som er godkjent. Videre er det kritikkverdig at Abbott oppgir 4 forskjellige referanser når bare et par av dem er relevant, og i tillegg lite representative for hva man kan forvente av effekt slik medikamentet er ment å brukes. STORM studien viser etter 1 og 2 år reduksjoner i midjemål, men er ikke placebokontrollert og en betydelig andel av pasientene sto på en høyere dose enn det som er godkjent for bruk. Dersom en meta-analyse har vist signifikante resultater på midjemål bør det gis referanse til den artikkelen. Enhver vektreduksjon med tap av fettmasse vil også gi reduksjon av abdominalt fett. Det er ikke noe i de oppgitte referansene som underbygger at Reductil har en effekt på abdominalfett utover det som er normalt ved andre former for vektreduksjon ettersom resultatene ikke er placebokontrollerte. Se forøvrig innvendinger til påstand 2 lenger ned. Omarbeidelse av tabeller må gjengi resultatene på en representativ måte, med antall, varighet, p-verdier, dosering (og da fortrinnsvis klinisk relevante doser), opplysninger om eventuell annen intervensjon gitt ved siden av, og reell sammenligning med placebo fra baseline uten at non-respondere er ekskludert. Det bør også opplyses om at tallene dreier seg om completers og ikke LOCF (last observation carried forward). Påstand 2: Reductil reduserer: Visceralt fett med 24%, ref 8 Subkutant fett med 17%, ref 9 Referanser: 8 og 9 Innvendinger: Ref 8 er som nevnt ikke originalreferanse, og refererer til ref 9. Studien er ikke placebokontrollert. Enhver vektreduksjon der det er tap av fettmasse vil også gi reduksjon i visceralfett, og det er de ti siste årene kommet flere studier som viser at reduksjonen i visceralfett (VAT) oftest er større enn reduksjonen i subkutant fett, uansett intervensjonsmåte (se bl.a. referanse i avsnittet under). Abbott fremstiller Reductil på en måte som gir inntrykk av at Reductil gir en særlig reduksjon av visceralfett, sammenlignet med andre intervensjonsmetoder. Artikkelen det refereres til (referanse 9) er fra 1998, allerede i 1999 kan man finne følgende i samme tidsskrift:...most interventions demonstrated a preferential loss of VAT regardless of the intervention applied... Visceral adipose tissue: a critical review of intervention strategies. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999; 23(4): Konklusjon: Igjen et eksempel på bruk av en referanse som ikke tilfører noe mer enn å referere til den andre referansen som er oppgitt. Dessuten er den originalreferansen som det vises til utdatert i forhold til det vi i dag vet om vektreduksjon og tap av visceral fettmasse, og 5

6 det er ennå en gang ikke placebokontrollerte data. Valg av referanse fremstiller reductil i et bedre lys enn det er grunn til å tro er tilfelle. Side 4 Påstand: Reductil + diett + mosjon = gir økt effekt Illustrasjon: Egenprodusert tabell med flere vesentlige mangler. Referanse: 6 (omarbeidet etter WaddenT, et al. NEJM 2005; 353: ) Innvendinger: Her har Abbott igjen laget en egen tabell og det er også her flere vesentlige mangler ved tabellen. Pasienttall er ikke oppgitt for de forskjellige gruppene, p-verdier forekommer ikke, dosering er ikke oppgitt, og det gis ikke tilstrekkelig informasjon om hvilket opplegg de forskjellige gruppene har fulgt. Studien er ikke dobbeltblind eller placebokontrollert, og alle pasientene ble instruert i å redusere energiinntaket sitt til kcal/daglig. Gruppen som fikk intensiv atferdsterapeutisk livsstilsveiledning sammen med reductil gikk i snitt ned 12.1 kg. Denne gruppen besto av 60 pasienter, hvorav 49 completers. Alle ble instruert i å bruke kostdagbok. Disse ble så delt inn i tre grupper avhengig av hvor ofte de fylte ut kostdagboken. Den gruppen som oftest fylte inn kostdagbok gikk ned 18,1 kg (n= 0,17). Den gruppen som sjeldnest fylte ut kostdagbok hadde et vekttap på 7,7 kilo, på tross av reductil og særdeles intensiv livsstilsveiledning. I tabellen presenteres subgruppen som oftest har fylt ut kostdagbok som en egen behandlingsarm. Deretter presenteres hele gruppen som en annen arm, med overskriften livsstilsråd og Reductil, på tross av at hele denne gruppen har fått identiske råd. Det fremkommer ingen steder at hele gruppen brukte kostdagbok eller at resultatet på -18,1 kilo referer til den subgruppen som oftest fylte ut kostdagbok. Gjennomsnittlig vektreduksjon med reductil, livsstilsråd og kostdagbok er -12,1 kilo og ikke -18,1 kilo slik Abbott forleder oss til å tro. Enda mer graverende er det at Abbott bruker denne tabellen bak på boken Slanking som er beregnet for utdelig til pasientene. Vel og merke har de byttet ut navnet reductil med medisin, men budskapet til pasienten er krystallklart: Bruk medisin, få noen livsstilsråd og skriv kostdagbok og du kan forvente deg et gjennomsnittlig vekttap på ca 18 kilo. Abbott skriver til pasienten: I en vitenskapelig studie, publisert i ett av verdens mest anerkjente tidsskrifter, er det vist 18,1 kg i gjennomsnittlig vektreduksjon etter ett år for de som tok medisin, gjennomførte livsstilsendringer og brukte kostholdsdagbok. Konklusjon: Det er vanskelig å tro at dette ikke er bevisst manipulering med data, og er enda et eksempel på egenproduserte tabeller der Abbott har sin egen versjon av resultatene. Heller ikke denne gangen er resultatet placebokontrollert, og tabellen er også brukt på baksiden av en bok Abbott deler ut til leger. Legene skal dele ut denne boken til pasienter som ønsker å gå ned i vekt. Vi mener at Abbott på denne måten driver direkte markedsføring av medikamentell behandling mot pasientene. Side 5 Påstand: Forbedring av metabolske parametere Illustrasjon: Tabell uten nødvendige opplysninger der resultatene oppgis i ca. verdier. 6

7 Referanser: 5 (James WPT, et al. Lancet 2000;356(9245): ) 10 (McNulty S, et al. Diabetes Care 2003; ) Generelle innvendinger: Tabellen oppgir resultater etter 24 måneder, og det er derfor bare referanse nr 5 som er aktuell ettersom referanse 10 dreier seg om en 12 måneders studie. Ref 5 er ikke en placebokontrollert studie. Alle resultatene mangler vesentlige opplysninger. Det opplyses ikke om at dette ikke er placebo-kontrollerte resultater, hvor stort antall det gjelder, hvilke doser, varighet, om det dreier seg om subgruppeanalyser eller at det kun dreier seg om completers og ikke ITT (intention to treat). Studiedesignet er utformet slik at non-respondere ekskluderes fra studien. Det var bare de pasientene med mer enn 5% vekttap (77% av pasientene) etter de første 6 mnd som fikk lov til å være med videre. Disse ble da randomisert i placebogruppe og utprøvergruppe i nye 18 måneder. Begge studiene det refereres til benytter 20 mg Reductil som maks dose, en dose som ikke er godkjent. Dette er det ikke opplyst om. I ref 5 er det ikke mulig å skille ut de pasientene som fikk 15 fra de som fikk 20 mg Det er ikke oppgitt p-verdier Det er oppgitt omtrentlige resultater (ca. -10 kilo og ca 9 cm), noe som fremstår som lite seriøst. Vekttap ca -10 kilo Resultat etter 24 måneder der 52% av pasientene sto på 20 mg Reductil, en dose som ikke er godkjent. Resultatet er ikke placebokontrollert, og det opplyses ikke om at dette gjelder completers. Alle som ikke oppnådde >5% vekttap i løpet av de første 6 mnd ble ekskludert fra studien Dersom du sammenligner med dem som fikk placebo de siste 18 mnd av studien er tallene 5,5 kg for completers og 4,0 kilo for LOCF. Livvidde redusert med ca 9 cm Ikke placebokontrollert, 52% fikk reductil 20 mg daglig (ikke godkjent dose), alle som ikke oppnådde >5% vekttap i løpet av de første 6 mnd ble ekskludert fra studien Sammenlignet med gruppen som fikk placebo de siste 18 mnd er resultatet 4,7 cm for completers og 3,7 cm for LOCF HDL øker med ca 19% Ikke placebokontrollert, 52% fikk reductil 20 mg daglig (ikke godkjent dose), alle som ikke oppnådde >5% vekttap i løpet av de første 6 mnd ble ekskludert fra studien Sammenlignet med gruppen som fikk placebo etter de første 6 mnd er økningen ca 19% i utprøvergruppen mot ca 9 % placebo -gruppen. Triglyserider ble redusert med ca 25% Ikke placebokontrollert, 52% fikk reductil 20 mg daglig (ikke godkjent dose), alle som ikke oppnådde >5% vekttap i løpet av de første 6 mnd ble ekskludert fra studien Ikke signifikante forskjeller HbA1c redusert med ca 1% Ikke placebokontrollert, 52% fikk reductil 20 mg daglig (ikke godkjent dose), alle som ikke oppnådde >5% vekttap i løpet av de første 6 mnd ble ekskludert fra studien Ikke signifikante forskjeller I utprøvergruppen var HbA1c 5,86% ved baseline og 5,56% etter 24 måneder. Dette er en forskjell på 0,30%. I gruppen som fikk placebo siste 18 måneder var baseline 7

8 5,75% og resultatet etter 24 måneder var 5,66%. Dette er en økning på 0,09%. Forskjellen i de to gruppene blir derfor 0,21% og ikke 1% som Abbott hevder i brosjyren. Konklusjon: Dette er ikke relevante data og kan ikke brukes i kampanjemateriell ettersom dosene er for høye i forhold til hva som er tillatt. Studien er ikke placebokontrollert, og pasienter uten tilfredsstillende resultater er ekskludert. Videre er det ikke mulig å finne Hba1c reduksjon i nærheten av 1% slik det påstås, og resultatene for både HbA1c og triglyserider er ikke signifikante. Vi vil påstå at resultatene ikke representerer den behandlingseffekt man kan forvente ved bruk av Reductil, og dette gjelder både for vekt, midjemål, lipider og HbA1c. I SPC for Reductil oppgis HbA1c effekt på 0,6%. Dersom Abbott i kampanjemateriell presenterer såpass mye bedre resultater skal dette dokumenteres godt. En meta-analyse i Diabetes Care fra 2005 (Vettor R, Serra R, Fabris R, Pagano C, Federspil G: Effect of sibutramine on weight management and metabolic control in type 2 diabetes Diabetes Care 28: , 2005) finner en overall effekt på 0,28 på HbA1c, og da er det med studier på både 10,15 og 20 mg reductil. Legger også ved konklusjon fra Cochrane review fra 2007 (SL Norris, X Zhang, A Avenell, E Gregg, CH Schmid, J Lau, Pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus). Denne tar også for seg studier med opp til 20 mg Reductil daglig. Reduction of HbA1c ranged from 2.2% for sibutramine at 26 weeks follow-up to 0.1% for three studies of sibutramine at follow-up intervals of 24 and 52 weeks. The pooled reduction for HbA1c was 0.5% Sibutramine studies showed significant heterogeneity for both weight and HbA1c. The study by Gokcel and colleagues utilized twice daily dosing for sibutramine and had more marked improvements in both weight and HbA1c. The pooled effect excluding this study was a reduction in weight of 4.3 kg and in HbA1c of 0.2%. Heterogeneity remained significant for weight, but was no longer significant for HbA1c. Begge disse viser altså relativt beskjedne resultater på HbA1c og faktisk så lite som 0,2% dersom man ekskluderer en studie der deltagerne ble gitt Reductil 10 mg x 2 daglig. Cochrane har inkludert flere studier med doser på 20 mg. HbA1c reduksjon på 0.2-0,3 % er også mer i tråd med de reelle resultatene fra referanse 5, og står forøvrig i kontrast til opplysningene i SPC om forventet reduksjon i HbA1c på 0,6. Vi ber om at Abbotts kampanjemateriell blir gjennomgått og vurdert på bakgrunn av alle de vesentlige feil, mangler og udokumentert påstander vi her har kunnet vise. Det kan ikke være tvil om at dette er villedende markedsføring rettet mot leger og pasienter der man bevisst har fremstilt data på en mest mulig flatterende måte uten å ta hensyn til faktiske forhold og uten noen gang å informere om mulige begrensninger. Innklagedes anførsler: Abbott Norge AS svarer i brev datert 11. september 2008, som i det vesentlige har anført: Vi viser klage på markedsføring av Reductil, innklaget til Rådet av Sanofi-Aventis 20 august

9 Og Brev mottatt fra Rådet 25.august Vi ønsker med dette å redegjøre for de innklagede punkter i vår markedsføring av Reductil, Side 1 Påstand: Mett med mindre mat Illustrasjon : ¾ hamburger Referanse : 4 (Barkling et al, Int J Obesity 2003; 27: ) Det gjennomgående team og budskap i Abbotts markedsføring av Reductil er at det er mulig å oppnå større reduksjon av vekt med Reductil sammen med livstilsendring som innebefatter diett og mosjon. Vi viser til innledning i vår brosjyre der vi benytter nettopp denne påstanden; Skal vi lykkes med forebygging og behandling, bør vi ta flere behandlingsprinsipper i bruk samtidig. Reductil er således et hjelpemiddel for å føle metthet med mindre matinntak. Vi viser videre til Reductils dokumenterte doble virkningsmekanisme; Godkjent SPC; 5.1 Farmakodynamiske egenskaper I eksperimentelle studier på både magre og overvektige rotter har sibutramin gitt en vektreduksjon. Dette skyldes antakelig stoffets virkning på matinntaket, f.eks. økt metthetsfølelse, men økt forbrenning bidrar sannsynligvis også til vektreduksjon. Disse effektene har vist seg å være påvirket av hemming av serotonin- og noradrenalin reopptak. Humane studier har vist at Reductils vektreduksjon skyldes økt metthetsfølelse. Tilgjengelige data viser også at Reductil under vekttapet gir økt forbrenning ved å redusere den adaptive nedgangen i metabolsk rate. Hos pasienter med respektive dyslipidemi og type 2 diabetes følges vekttapet av fordelaktige forandringer i serumlipider og glykemisk kontroll. Hamburgeren som er benyttet i brosjyrematerialet er en folkelig illustrasjon av dette. Den valgte referansen beskriver forsøksopplegg der pasientene ble behandlet med medikament, placebo og medikament sammen med kostholdsveiledning, Pasientene fikk som fikk sibutramin (Reductil) 15 mg pluss månedlig kostholdsveiledning viste at pasientene hadde et 27 % redusert matinntak i fht baseline etter 10 mnd. Vi ser i ettertid at vi burde presisert dette i vårt materiale. Side 2 Påstand 1: Referanse: Mett med mindre mat = vektreduksjon Raskere mett Reduserer overspising 2 (Lean MEJ. Int.J Obesity 2001; 25 (Suppl. 4) S8-S11) Når det gjelder illustrasjon og bruk av referanse, viser vi til vårt tilsvar på påstand på side 1, vedr Reductils doble virkningsmekanisme. Det er allmenn viten at reduksjon av matinntak reduserer vekt, således er det ikke henvist til referanse her. Den valgte referansen beskriver Reductils virkningsmekanisme: Sibutramin reduserer reopptaket av noradrenalin og serotonin. Dette fører til raskere metthetsfølelse og redusert 9

10 matinntak. Produktet virkningsmekanisme er anerkjent og beskrevet i godkjent SPC. Det er vår oppfatning at krav til referanse er oppfylt. Side 2 Påstand 2: Reductil : 27 % mindre matinntak Illustrasjon; ¾ hamburger Referanse: 4 (Barkling et al, Int J Obeity 2003; 27: ) Vi visere til vårt tilsvar på påstand nr. 1 ; vedr den aktuelle referansen; pasientene i gruppe som fikk Reductil 15 mg pluss samtidig månedlig kostholdsveiledning hadde et 27 % matinntak sammenlignet med baselinr etter 10 måneder. Vi har benyttet studier der Reductil er brukt i behandling sammen med kostholdsveiledning og mosjon, da dette er vanlig standard behandling og i tråd med godkjent SPC, og har derfor oversett behovet for å presisere dette. Vi ser -som sagt før - at vi burde tatt med denne informasjonen i brosjyren. Side 2 Påstand 3: Reductil opprettholder forbrenningen Reductil opprettholder forbrenningen under vekttap på et høyre nivå enn hva tilfellet er for pasienter som får placebo. Illustrasjon: Tabell med overskriften Reduksjon i energiforbruket under vekstreduksjon og Endring i 24 timers energiforbruk langs y-aksen. Tabellen mangler referanse. Referanse: 3 (Hansen DL et al. Int Obesity 1999, ) Vi har gjennomgående benyttet en layout med referanser i overskriften. I tilfeller der det er benyttet nye påstander i underavsnitt er referanser angitt her. Generelt om studien Målet med studien var å vurdere den termogene effekten på vektreduksjon indusert av åtte ukers behandling med sibutramin (15mg/d) vs. placebo hos overvektige pasienter. I tillegg står det i kapittelet om design at pasientene ikke ble pålagt noen restriksjoner i forhold til diett under den 8 ukers studien, og de ble instruert til å ikke endre livsførsel mht matinntak eller fysisk aktivitet, og dette gjaldt for begge gruppene. Derfor ble ingen av gruppene oppfordret til å gå ned i vekt, men man ønsket å se på den termogene effekten av behandling med sibutramin eller placebo. Det påstås i klagen at det er ingen reell sammenligning av endringer i energiforbruket ved vektreduksjon, ettersom bare en av gruppene faktisk har gått ned i vekt. Studien er et randomisert, placebokontrollert og dobbelt blind arbeid der begge gruppene er bedt til å ikke endre livsstil. I og med at studien er dobbelt blindet mener vi at vektreduksjon i sibutramingruppen må tilskrives sibutramins effekt. Vi mener således at det er naturlig å korrigere for vektreduksjon i resultatene. Studiens konklusjon er også i samsvar med de påstander vi kommer med. 10

11 Vi har laget en tabell hvor de i sibutramingruppen viser en mindre reduksjon i energiforbruket over en 24 timers periode enn placebo (som er presisert på Y-aksen), basert på de data som forfatterne mener er de mest representative. Vi valgte å bruke tallene 0,8% og 3,8% (p<0,02), de samme resultater som forfatterne henviser til under resultat delen i abstraktet og i konklusjonen i studien. Vi har valgt å bruke resultater som er korrigert for tap av totalvekt og ikke tall som er justert for tap av fettmasse, og bestrider derved klagers påstand. Side 3 Påstand 1: Overskriften er Reductil gir signifikant reduksjon av livvidde og i avsnittet under hevder Abbott at Reductil gir signifikant reduksjon av abdominalt fett. Referanser: 5 (James WPT, et al. Lancet 2000; 356(9245): ) 7 (Rössner S, et al. Obes res 2000; 8:49-61) 8 (Finer N. Eur Hear J Suppl 2005;7(Supple L):L32-L38) 9 (Van Gaal L F, et al Int J Obesity 1998:22(Suppl1):S38-S40) + Påstand 2: Reductil reduserer: Visceralt fett med 24% ref. 8 Subkutant fett med 17% ref. 9 Vi repeterer vår bruk av referanser: Vi har gjennomgående brukt en benyttet layout med referanser i overskriften. I tilfeller der det er benyttet nye påstander i underavsnitt er referanser angitt her. Det sies i klagen at tabellen ikke viser data som er placebokontrollert fra baseline, men dette medfører ikke riktighet da pasientene ble randomisert til sibutramin eller placebo etter 6 mnd i studien, og dette må da anses som baseline. Tabellen som viser reduksjon i visceralt fett med 24% og subkutant fett med 17% er fra STORM-arbeidet. Disse tallene ble ikke oppgitt i STORM-artikkelen men er gjengitt i referansene 8 og 9 som har hatt tilgang til materialet i STORM-studien. Det er vår oppfatning at det må være riktig å benytte disse referansene. Det er riktig at man får en større nedgang i visceralt fettvev under en vektreduksjon. 11

12 Men disse pasientene har gått ned i vekt ved hjelp av sibutramin, og har oppnådd en større vektreduksjon ved å bruke sibutramin. Vi mener dette er vesentlig informasjon til helsepersonell. Vår erfaring tilsier at ikke er allmenn kjennskap og at det er viktig fortelle at selv en vektnedgang på 10 kg kan gi store gevinster for pasientene. Studien er placebo kontrollert fra 6. til 24. måned. Side 4 Påstand: Reductil + diett + mosjon = gir økt effekt Illustrasjon: Egenprodusert tabell med flere vesentlige mangler Referanse: 6 (omarbeidet etter Wadden T, et al. NEJM 2005; 353: ) Bakgrunnen for denne studien er at vektreduksjonslegemidler skal skrives ut som tilleggsbehandling i et helhetlig vektbehandlingsprogram, men at disse legemidlene ofte skrives ut med minimal eller ingen oppfølgning av pasientene. Noe som mest sannsynlig påvirker resultatene negativt. De sammenligner derfor fire ulike behandlingsregimer med ulik grad av oppfølgning, med og uten sibutramin. Det er ikke naturlig at denne studien skulle være verken placebo kontrollert eller blindet. Konklusjonen er at i studien gir kombinasjonen av sibutramin og livsstilsendringer en større vektreduksjon enn livsstilsendringer alene, sibutramin alene. Resultatene viser også at jo mer oppfølgning og dedikert pasientene er, jo større er vektnedgangen. De pasientene som var i sibutramin gruppen og fikk tettest oppfølgning, og samtidig skrev matdagbok gikk ned mest, 18,1 kg. Dette er også fremhevet under resultater i abstraktet. Vi har valgt å presentere dette i grafen som en egen arm, for å kunne understreke et viktig poeng: Jo tettere oppfølgning og jo mer motivert og dedikert pasienten er, jo større sjanse er det for å oppnå en vellykket vektreduksjon. Vi mener dette er informasjon som er med på å gi et balansert bilde av sibutramin, og at det ofte må mer til en bare en pille. Dette er viktig informasjon til pasienter som har fått uskrevet et vektreduksjonsmedikament. Vi har derfor valgt å trykke denne grafen på baksiden av boken Slanking den lille motivasjonsboka (da er Reductil byttet ut med medisin ) i en mer populistisk form enn vitenskapelig. Vi mener at dette er å ta pasientene på alvor, og vi ville fortelle dem at de ikke oppnår den optimale vektreduksjon og ved å bruke et medikament alene. Side 5 Påstand: Forbedring av metabolske parametere Illustrasjon: Tabell uten nødvendige opplysninger der resultatene oppgis i ca. verdier 12

13 Referanser: 5 (James WPT, et al. Lancet 2000; 356(9245): ) 10 (McNulty, et al. Diabetes Care 2003; ) Generelt: Storm-studiens formål er å se på hvor mange som klarer å opprettholde et oppnådd vekttap over tid, og ikke er en studie som primært skal se på effekt av sibutramin. Det er derfor naturlig at de som ikke gikk ned 5% eller mer de første 6 månedene, ble tatt ut av studien i vedlikeholdsfasen videre. Studien er placebo kontrollert fra 6-24 måneder. Pasienter som ikke klarte å opprettholde det oppnådde vekttapet ved å ta 10 mg og 15 mg, kunne øke dosen til 20 mg, en dosering som ikke er godkjent i Norge. Det er heller ikke mulig å skille ut resultatene fra de som kun fikk 10 mg og 15 mg. Forfatterne skriver at den gjennomsnittlige dosen i vedlikeholdsfasen var 13,5 mg. Videre at de som opprettholdt 100% av sin vektreduksjon, 56 pasienter, var 40 av disse på 10 mg, 8 på 15 mg og 8 på 20 mg. Vekttap på ca 10 kg og redusert livvidde på ca 9 cm Vi mener at det i dette tilfelle er naturlig å sammenligne verdiene pasientene hadde ved studiestart (baseline) og ved 24 måneder, og ikke mellom sibutramin og placebo i vedlikeholdsfasen på 18 måneder, da begge gruppene hadde allerede ved 6 måneder oppnådd et vekttap på minst 5%. De som var i sibutramin gruppen hadde en vektnedgang på 10,2 kg og minsket livvidde på 9,2 cm. De verdiene vi har oppgitt harmonerer med dette. HDL øker med ca 19%, triglyserinder øker med ca 25% Det vi ønsker å formidle med denne tabellen er at vektreduksjon ikke bare handler om antall kilo og utsende, men også bidrar til å bedre metabolske parametere. Vi mener at det i dette tilfelle er naturlig å sammenligne verdiene pasientene hadde ved studiestart (baseline) og ved 24 måneder, og ikke mellom sibutramin og placebo i vedlikeholdsfasen på 18 måneder. Siden begge gruppene allerede ved 6 måneder hadde oppnådd en vektreduksjon på minst 5%, som man vet har en stor innvirkning på de metabolske parametrene. Vi vil med denne tabellen vise hva en vektreduksjon på rundt 10 kg kan bety for pasientens helse. Dette er viktig at helsepersonell er klar, slik at de kan benytte dette til å motivere pasienten. HbA1c redusert med ca 1% Vi har her gitt uriktige opplysninger, det er riktig at forskjellen er på 0,3% og ikke 1% som vi har oppgitt. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M058, 6. oktober 2008: Saken gjelder brosjyre for Reductil. 13

14 Side 1 (forsiden): Reductil - mett med mindre mat Innledningen til brosjyren burde i større grad vært underbygget av referanser. Rådet vil også bemerke at illustrasjonen som benyttes leder over til neste punkt og vil bli drøftet der. Side 2: Reductil - veldokumentert, dobbel virkningsmekanisme og 27% mindre matinntak Rådet er kommet til at reklamen fremstår som villedende da Abbott i større grad i selve reklamen burde ha forklart at man siktet til Reductil i samvirke med kostveiledning. Dette er for øvrig innrømmet av Abbott. I tillegg kommer at den oppgitte referansen, som ikke er et originalarbeid, ikke gir grunnlag for de påstander om øket metthetsfølelse som fremkommer på side 2. Slik Rådet ser det er det ikke tilstrekkelig, på bakgrunn av reklamens utforming, å vise til at det er allmenn viten at reduksjon av matinntak reduserer vekt. Rådet vil også bemerke at Rådet finner at figuren angående reduksjon i energiforbruket er villedende i forhold til den studien den er basert på. Det burde ha fremgått at Abbott har utarbeidet figuren selv og basert denne på korrigerte data. Klager gis medhold. Side 3: Reductil gir signifikant reduksjon av livvidde Slik Rådet ser det er siden totalt sett villedende. Det er brukt referanser med svakheter og begrensninger i beviskraft som det burde vært referert til i reklamen for å gi et riktig inntrykk. Når det gjelder figuren på side 3 er denne heller ikke her referansegitt. Klager gis medhold. Side 4: Reductil + diett + mosjon = økt effekt At diett og mosjon gir økt effekt er innlysende og trenger i seg selv ikke referanse. At disse to faktorene sammen med Reductil gir en ytterligere effekt må imidlertid dokumenteres. Her er det brukt en ikke dobbeltblind og ikke placebokontrollert studie. Tabellen på side 4 er ikke en korrekt gjengivelse av originalarbeidet den er basert på, blant annet brukte flere grupper, ikke bare gruppen som gikk ned 18,1 kilo, kostholdsdagbok. Rådet finner at det er særlig uheldig fordi tabellen også er gjengitt i Kahrs bok om slanking som er beregnet for allmennheten. Klager gis medhold. Side 5: Forbedring av metabolske parametere Tabellen oppgir omtrentlige tall og kan vanskelig kontrolleres. Tallene stammer fra placebo kontrollerte resultater, uten at dette er oppgitt. Videre inneholder studien en del forhold som har betydning for resultatet, for eksempel at non-respondere ekskluderes fra studien. Videre er det hos en del av pasientene brukt en dose som ikke er godkjent i Norge. Klager gis medhold. Avsluttende kommentarer: 14

15 Klagen innholder så mange punkter og påstander at det ikke har vært mulig for Rådet å besvare absolutt alle spørsmål som reises i detalj. Generelt sett er klager gitt medhold i det vesentligste. Abbott ilegges gebyr kr ,- Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. 15