Rådsavgjørelse 9. desember 2013: Klage på markedsføring av Xarelto <<Bayer AS>>

Transkript

1 Rådsavgjørelse 9. desember 2013: Klage på markedsføring av Xarelto <<Bayer AS>> Saken ble innklaget av Boehringer Ingelheim Norway KS. Gebyr kr ,- Navn på firma som klager: Boehringer Ingelheim Norway KS Navn på firma som klages inn: Bayer AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for Xarelto. Saken er innklaget av Boehringer Ingelheim Norway KS Vedlagt kopi av et utdrag av materiellet:

2 Klagers anførsler: Saken er innklaget av Boehringer Ingelheim, 9. oktober 2013, som i det vesentlige har anført: Vi har følgende 3 konkrete anførsler: 1) Brudd på Legemiddelforskriftens 13-3: Overdrivelse av legemiddelets egenskaper a) På side 2 i vedlegg 1 hevdes under kulepunkt to: Xarelto - minst like effektiv forebyggelse av slag og systemisk emboli som vitamin K-antagonist (VKA). På side 12 i vedlegg 2 står i kulepunkt en: Like effektiv forebyggelse av slag og systemisk emboli som warfarin. Påstandene minst like effektiv som warfarin og like effektivt som warfarin er ikke i samsvar med preparatomtalen. I preparatomtalen står det at Xarelto var non-inferior i forhold til warfarin når det gjaldt det primære sammensatte endepunktet for slag og ikke- CNS systemisk emboli. Non-inferior sikter til Bayers egen forhåndsdefinerte margin for non-inferiority som i originalpublikasjonen (siste avsnitt, side 3) oppgis til å være 46 % (hasardratio 1.46) (1). Non-inferior betyr altså i denne sammenheng at studien med stor statistisk sikkerhet har utelukket at Xarelto gir en økning i risiko for hjerneslag eller systemisk emboli på mer enn 46 % sammenlignet med warfarin. Non-inferior slik det er vist i studien og slik det presenteres i preparatomtalen er i våre øyne ikke det samme som at Xarelto er minst like effektiv som warfarin. Bayers fremstilling av studieresultatet er derfor misvisende og overdriver legemiddelet Xarelto sine egenskaper. b) På side 10 i vedlegg 2 er den visuelle og tekstlige fremstillingen likeledes misvisende og egnet til å overdrive legemiddelets egenskaper slik at det kan forstås at Xarelto gir bedre effekt enn warfarin innenfor omtalte indikasjon. Første figur viser kumulativ insidens av det primære endepunktet. Til høyre for kurven ses en kraftig pil som peker nedover med en angitt relativ risikoreduksjon på 21 % og en absolutt risikoreduksjon på 0.5 %. Med liten skrift inne i pilen ser vi bokstavene n.s. Dette kan være en forkortelse for nonsignificant, men dette fremgår ingen steder på siden. Under alle omstendigheter er det visuelle uttrykket her misvisende i det leseren umiddelbart vil få et inntrykk av at Xarelto var signifikant bedre enn warfarin med en reduksjon av det primære endepunktet på 21 %, noe som ikke er i tråd med verken studieresultatene eller preparatomtalen. Den relative risikoreduksjonen som oppgis er hentet fra en on-treatment -analyse som ikke gir grunnlag for å konkludere med superiority slik som pilen indikerer. Forkortelsen n.s. hvis dette betyr non significant er hentet fra den korrekte intention-to-treat -analysen. Bayer har på den måten kombinert to analyser i samme fremstilling. Dette er misvisende. Samlet sett synes det klart at Bayers hensikt er å fremstille Xarelto som et mer effektivt medikament enn det er dekning for å hevde på bakgrunn av studier og preparatomtale. Dette er etter vår mening et brudd på Legemiddelforskriftens 13-3 krav til at reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtalen (SPC) som er godkjent av Statens Legemiddelverk. 2) Brudd på Legemiddelforskriftens 13-7: Ikke fyllestgjørende informasjon Warfarin er et legemiddel som kjennetegnes ved variasjon i respons både fra person til person og hos samme person over tid. Det er således særdeles viktig med regelmessig

3 monitorering av behandlingen for å sikre at pasienten er i terapeutisk område altså ikke har for liten eller for stor eksponering for legemiddelet. Kvaliteten på behandling med warfarin uttrykkes gjerne i prosentvis del av tiden tilbrakt i terapeutisk område («time in therapeutic range», TTR). For å kunne vurdere effekten av et legemiddel som sammenlignes med warfarin er det derfor helt avgjørende at opplysning om TTR gis. Derfor kommer informasjon om TTR også tydelig frem i Xarelto sin preparatomtale i samme underkapittel ( Klinisk effekt og sikkerhet, kapittel 5.1, side 11) som omhandler effekt av Xarelto. Effektpåstanden i Bayers vedlagte reklamemateriell (kulepunkt 2, side 2 i vedlegg 1 og overskriften, side 10 i vedlegg 2) er ikke satt i sin riktige sammenheng da informasjon om TTR er utelatt. Dette fratar dermed annonsens målgruppe muligheten til å bedømme hva slags kvalitet på warfarinbehandlingen som ligger til grunn for sammenligningen. Vi anser at dette er et brudd på Legemiddelforskriftens 13-7 krav til at reklamen skal være fyllestgjørende. De samme to overtredelsene som nevnt i punkt 1a og 2 over gjøres etter vår mening også på side 3 i vedlegg 1. 3) Brudd på Legemiddelforskriftens 13-3 krav til nøktern og saklig reklame På side 9 i vedlegg 2 står det i overskriften ROCKET AF Robust dobbelblindet studiedesign med referanse til primærpublikasjonen (1). Det forstås som at Bayer mener at det er studiens dobbeltblindede design som er robust. Bruk av adjektivet robust finner verken støtte i oppgitte referanse eller preparatomtalen. Videre er det en kjensgjerning at EINSTEIN-studiene som omtales senere i samme brosjyre (sider ikke vedlagt) alle var åpne studier, men her nevnes ikke studiedesign overhodet av Bayer. Vi anser at dette er et brudd på Legemiddelforskriftens 13-3 krav til at reklamen skal være nøktern og saklig. Innklagedes anførsler: Svar fra Bayer AS på klage fra Boehringer Ingelheim om reklame for Xarelto datert 29. oktober Brudd på legemiddelforskriftens 13-3: Overdrivelse av legemiddelets egenskaper a) Bruken av teksten «Xarelto minst like effektiv forebyggelse av slag og systemisk emboli som vitamin K- antagonist (VKA)» og «Like effektiv forebyggelse av slag og systemisk emboli som warfarin». I vår atrieflimmer studie «ROCKET AF» var studiedesignet satt opp på følgende måte; den primære hypotesen i ROCKET som ble testet var om rivaroxaban var «noninferior», eller minst like bra, som warfarin i forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med ikke klaffeassosiert atrieflimmer. Den primære analysen var forhåndsdefinert til å bli utført i per-protokoll populasjonen. Denne analysen gav et klart positivt og signifikant resultat. I henhold til den statistiske planen ble non-inferior testen etterfulgt av en test for superiority i safety-populasjonen (Tabell 2). Denne analysen kom også ut som signifikant positiv i favør av rivaroxaban. Med hensyn til

4 den primære analysen var det beregnet at et minimum på 363 hendelser ville gi en 95% styrke for en non-inferiority margin på 1.46 med et ensidig alfa nivå på Dette studiedesignet med disse beregningene har blitt gjennomgått og akseptert av alle berørte instanser/legemiddel-myndigheter. Ref. 1 I SPC står dette omtalt på følgende måte: «Xarelto var non-inferior i forhold til warfarin når det gjaldt det primære sammensatte endepunktet for slag og ikke-cns systemisk emboli. Hos populasjonen som fikk behandling per-protokoll oppsto slag eller systemisk emboli hos 188 pasienter behandlet med rivaroksaban (1,71 % per år) og 241 med warfarin (2,16 % per år) (hasardratio 0,79, 95 % KI: 0,66 0,96, P<0,001 for non-inferiority ). Blant alle randomiserte pasienter som ble analysert i henhold til intention-to-treat (ITT), oppsto primære hendelser hos 269 som fikk rivaroksaban (2,12 % per år) og hos 306 som fikk warfarin (2,42 % per år) (hasardratio: 0,88, 95 % KI: 0,74 1,03, P<0,001 for noninferiority, P=0,117 for superiority ).» Ref. 2 Når det gjelder effekt ble det altså vist i per-protokoll analysen en hazard ratio på 0.79 med et 0.95% konfidensintevall på I intention to treat populasjonene ble det vist en hazard ration på 0.88 med et konfidensintervall på Numerisk sett var effektdata med andre ord klart i favør av Xarelto og non-inferiority konklusjonen er vist med en p-verdi < Vi påstår ikke, og har aldri påstått, at vi er bedre en warfarin, men vi mener med belegg i det ovenstående at vi kan bruke uttrykkene «like effektiv som warfarin» og «minst like effektiv som warfarin.» Vi anser ikke at reklamen bryter mot legemiddelforskriftens 13.3: Overdrivelse av legemiddelets egenskaper. b) Vi er overrasket over at Boehringer Ingelheim velger å bruke Rådets tid på dette punkt i sin klage til Rådet. Vi hadde en lengre konstruktiv kommunikasjon med Boehringer Ingelheim om dette materialet og denne figuren i oktober Dette førte til at vi ble oppmerksomme på at materialet med fordel kunne tydeliggjøres. Vi redigerte materialet, og vi har det siste året (siden oktober 2012) ikke brukt dette materialet slik det er fremlagt i denne klagen. Vi vedlegger den redigerte versjonen,

5 Boehringer Ingelheims klage og vårt svar til Boehringer Ingelheim, alt datert oktober Vi var, som vi skriver i vårt svar, takknemlige for at Boehringer Ingelheim gjorde oss oppmerksomme på behovet for tydeliggjøring i denne saken, se vedlegg 1. 2) Brudd på Legemiddelforskriftens 13-7: Ikke fyllestgjørende informasjon. Manglende opplysninger om TTR når vi hevder at Xarelto er like effektiv som warfarin. I vår SPC punkt 5.1 som Boehringer Ingelheim refererer til står følgende: «Blant pasientene i warfaringruppen lå INR-verdiene innen det terapeutiske området (2,0 3,0) i gjennomsnitt 55 % av tiden (median 58 %, interkvartilområde 43 71). Effekten av rivaroksaban var ikke forskjelllig på tvers av studiesenternivå med hensyn til TTR ( Time in Target Range tid i terapeutisk område INR 2,0 3,0) delt i kvartiler med samme størrelse (P=0,74 for interaksjon). I den høyeste kvartilen basert på studiesenter var hasardratio for rivaroksaban versus warfarin 0,74 (95 % KI: 0,49 1,12).»Ref.2 Rivaroxaban viste en konstant effekt uavhengig av kvaliteten på warfarin behandlingen (kontroll av INR verdier) ved de ulike studiesentra. TTR er et svært komplekst område, og en fyllestgjørende presentasjon av tema vil kreve at en går i dybden i både studiedesign, pasientpopulasjoner og målemetoder. Dette vil ta mye plass og er ikke godt egnet for en reklamebrosjyre. Tema har for øvrig også blitt behørig diskutert i møter med legemiddelverket. På begjæring fra legemiddelverket ble det fremvist effektdata fra den nordiske populasjonen, inkludert Storbritannia, som bekreftet resultatene fra hovedstudien, det vil si at rivaroxabans effekt var uavhengig av geografi (upubliserte data). Det har således ikke fremkommet forhold som tilsier at opplysninger om TTR skulle være relevant å inkludere i alt vårt reklamemateriell. Det vil alltid være mye informasjon fra kliniske studier som kan være interessant for det enkelte helsepersonell, men som er utelatt i reklamematerialet. Derfor er det viktig med gode referanser slik at leseren selv kan gå i dybden i det som synes viktig. Alle referanser er med i begge reklameobjektene som Boehinger Ingelheim klager på. Vi anser på bakgrunn av det overnevnte at reklamen ikke bryter med legemiddelforskriftens 13-7: Ikke fyllestgjørende informasjon. 3) Brudd på Legemiddelforskriftens 13-3 krav til nøktern og saklig reklame Bruk av ordet robust. Rocket AF var en randomisert, dobbelblindet og dobbeldummy studie. Dette er et design som minsker risikoen for at ulike avvik og bias påvirker resultatet. Dette mener vi kvalifiserer til å kalle studien robust. Vi anser derfor ikke at reklamen og bruken av dette ordet bryter mot Legemiddelforskriften 13-3: Krav til nøkternhet og saklighet. Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M desember 2013: Rådet har ikke mottatt innsigelser angående habilitet slik firmaene er oppfordret til å fremlegge i forkant av behandlingen. Rådet har heller ikke kommet til at det foreligger inhabilitet.

6 Overdrivelse av produktets egenskaper Preparatomtalen bruker ordet non-inferior - Rådet har vurdert minst like effektiv har en annen betydning og ikke er i tråd med preparatomtalen. Klager gis medhold. Ikke fyllestgjørende informasjon Rådet har vurdert saken, men tar ikke klagers anførsler til følge. Klager gis ikke medhold. Reklamen er ikke nøktern og saklig Rådet anser bruken av ordet robust lite relevant. Rådet kan ikke se at det foreligger spesielle hensyn som gjør at denne studien kan omtales som mer robust enn andre studier med tilsvarende design. Klager gis medhold/ikke medhold. Bayer ilegges gebyr kr ,- Dette vedtaket blir offentliggjort på LMIs nettsider