Antipsykotika er persontilpasset oppstart, forløp og avslutning mulig?

Transkript

1 Antipsykotika er persontilpasset oppstart, forløp og avslutning mulig? Erik Johnsen Klinikkoverlege Haukeland universitetssykehus Professor Universitetet i Bergen

2

3

4 Keshavan MS, et al. New drug developments in psychosis: Challenges, opportunities and strategies, Prog Neurobiol 2016; In Press

5 Homeostatic / negative feedback loop PREFRONTAL CORTEX GLU GABA NMDA AMPA O NMDA INFLAMMATION KYNA QUIN STRIATUM GABA D BRAIN STEM Kroken RA et al. Front Psychiatry 2014;5:11.

6 Reseptoraffiniteter FGA SGA TGA Typical Atypical Rec Chlo Halo Amis Cloz Risp Olan Quet Zipr Arip D D D D HT1A HT2A HT2C α α H M

7 Spørsmål Finnes klinisk betydningsfulle forskjeller mellom antipsykotika 1. På gruppenivå? 2. På individnivå?

8

9

10

11

12 Antipsykotika registrert i Norge med indikasjonsstilling psykose (unntatt medikamenter på registreringsfritak). Førstegenerasjon (typiske, eldre) Formuleringer Halveringstid Klorprotiksen (Truxal) Tbl 15 timer Levomepromazin (Nozinan) Tbl, Inj timer Perfenazin (Trilafon) Tbl/ Depot 9 timer/ 65 (14-193) timer Zuklopentiksol (Cisordinol) Tbl, Inj acetatdepot/ 20 timer/ 32 timer/ 3 uker Depot Flupentiksol (Fluanxol) Tbl/ Depot 35 timer/ 3 uker Haloperidol (Haldol) Tbl, Inj/ Depot timer/ 3 uker Annengenerasjon (atypiske, nyere) Amisulprid (Solian) Tbl timer Aripiprazol (Abilify, Abilify Maintena) Tbl, Inj/ Depot timer/ 29,9-46,5 dager* Klozapin (Leponex) Tbl 12 timer Lurasidon (Latuda) Tbl timer Olanzapin (Zyprexa, ZypAdhera) Tbl, Inj/ Depot timer/ 30 dager** Paliperidon Palmitat (Xeplion) Depot dager Paliperidon Palmitat (Trevicta) Depot (deltoid)/ (gluteal) dager Quetiapin (Seroquel) Tbl 7 timer Risperidon (Risperdal, Risperdal Tbl, Mikstur/ Depot 24 timer/ *** Consta) Sertindol (Serdolect) Tbl 3 dager Ziprasidon (Zeldox) Tbl, Inj 7 timer * Felleskatalogen: Etter administrering av flere doser på 400 mg eller 300 mg er gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon hhv. 46,5 og 29,9 dager ** Norsk legemiddelhåndbok: Depotpreparat: Etter injeksjon løses olanzapinpamoatsaltet opp, og aktiv substans frisettes jevnt over 4 uker. Konsentrasjonen blir gradvis mindre innen 8 12 uker.

13 Gruppenivå - oppstart

14 Akuttbehandling, 6 uker Schizofreni og lignende Gjennomsnittlig sykdomsvarighet 12 år 212 studier, blindete RCTer N=43049

15 Leucht et al. Lancet 2013;382:951-62:

16 EUFEST - 1 års resultater Outcome Halop Amisu Olanz Queti Zipra 50% respons 37% 67% 67% 46% 56% Remisjon 17% 40% 41% 24% 28% PANSS CGI GAF CDSS Boter H et al. Schizophr Res 2009; 115:97-103; Kahn RS et al. Lancet 2008; 371:

17 The Bergen-Stavanger- Innsbruck-Trondheim study

18 Leucht et al. Lancet 2013

19 Reseptoraffiniteter FGA SGA TGA Typical Atypical Rec Chlo Halo Amis Cloz Risp Olan Quet Zipr Arip D D D D HT1A HT2A HT2C α α H M

20 Material og metode

21 Design Pragmatisk («effectiveness») Randomisert Rater-blind Finansiert uavhengig av kommersielle aktører

22 Inklusjonskriterier Psykose (ICD-10: F20-29) PANSS 4 på minst en av P1 (Vrangforestillinger) P3 (Hallusinasjoner) P5 (Storhetsideer) P6 (Mistenksomhet/ forfølgelsesideer) A9 (Uvanlig tankeinnhold) Kandidat for oppstart med antipsykotisk medikasjon eller bytte av aktuell medikasjon Samtykkekompetent

23 Primært utfallsmål

24 Styrkeberegning styrke.sim(stigning=c( , , ), mediknavn=c('zyprexa','abilify','solian'), dager=c(0,7,21,42,90,180,270,365), p.dropout.mnd=.1, npas.gruppe=43) # Power>90%

25 Randomisering til sekvens ID 1 ID 2 ID 3 ID 4 ID 5 ID Olanzapin Amisulprid Aripiprazol Amisulprid Olanzapin Aripiprazol Aripiprazol Amisulprid Olanzapin Amisulprid Aripiprazol Olanzapin Olanzapin Aripiprazol Amisulprid Aripiprazol Olanzapin Amisulprid Primær analyse: Første preparat i sekvens = randomiseringsmedikament = ITT Sekundær analyse: Faktisk valgte preparat i sekvens = Per protokoll = PP

26 Response to antipsychotic treatment over time. A, Mean overall clinical improvement (total score) (P<.001). B, Mean change in core psychotic symptoms (P<.01). P values represent the main effect of time. Error bars represent SE. Agid et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:

27

28 RESULTATER

29 Amisulpride (N=44) Aripiprazole (N=48) Olanzapine (N=52) All (N=144) Age 30.6 (11.7) 32.1 (13.1) 32.2 (13.3) 31.7 (12.7) Women 16/44 (36%) 16/48 (33%) 19/52 (37%) 51/144 (35%) Schizophrenia 28/44 (64%) 27/48 (56%) 29/52 (56%) 84/144 (58%) Schizotypal 1/44 (2%) 0/48 (0%) 1/52 (2%) 2/144 (1%) Delusional disorder 4/44 (9%) 8/48 (17%) 9/52 (17%) 21/144 (15%) Brief psychotic disorder 8/44 (18%) 3/48 (6%) 7/52 (13%) 18/144 (12%) Schizo-affective 3/44 (7%) 5/48 (10%) 2/52 (4%) 10/144 (7%) APnaiv 16/44 (36%) 23/48 (48%) 17/52 (33%) 56/144 (39%) PANSS total 80.1 (18.8) 76.6 (13.4) 78.7 (15.5) 78.4 (15.9) PANSS positive 21.4 (4.8) 21.3 (4.9) 21 (4.7) 21.2 (4.8) PANSS negative 18.2 (7) 17.2 (5.6) 18.1 (5.8) 17.8 (6.1) PANSS general 40.5 (10.3) 38.1 (7.2) 39.7 (8.1) 39.4 (8.6)

30 Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7 Visit 8 Amisulprid Aripiprazol Olanzapin Johnsen et al. Work in Progress

31 Bytte av ITT preparat: Ami Ari Olan Ikke byttet Byttet Resultatet av en kji-kvadrat test som tester om det er forskjell i andelen som bytter i de ulike medikamentgruppene gir: p-value =

32 PANSS total PANSS total, ITT 90 Amisulpride Aripiprazole Olanzapine Weeks

33 PANSS positive PANSS positive, ITT 30 Amisulpride Aripiprazole Olanzapine Weeks

34

35 Førstevalg (?) Amisulprid (OBS hjertesykdom, hyperprolaktinemi, kardiotoksisitet ved overdose) Olanzapin (OBS metabolske bivirkninger, vektøkning) Aripiprazol (OBS akatisi) Smith et al. Psychopharmacology 2019;236:545-59

36 Gruppenivå - bytte

37 Kahn et al. Lancet Psychiatry 2018

38 Design år Schizofreni og lignende Primært utfallsmål: Andel i remisjon < 4 på items P1, P2, P3, N1, N4, N6, G5, and G9 4 uker amisulprid 6 uker dobbelblind olanzapin el. amisulprid 12 uker clozapin Kahn et al. Lancet Psychiatry 2018

39 Resultater 76% kumulativ remisjonsrate Ingen forskjell mellom bytte til olanzapin eller fortsette med amisulprid Kahn et al. Lancet Psychiatry 2018

40 Individnivå

41 There was enormous individual variability in antipsychotic response and vulnerability to various adverse effects.

42 PANSS total

43 PANSS positiv

44 Demjaha et al. Biological Psychiatry 2014; 75: e11 e13

45

46 Egerton et al. Mol Psychiatry 2018;23:

47 Egerton et al. Mol Psychiatry 2018;23:

48

49 Sinkeviciute I et al. Neuropsychiatry 2019

50 Takk til NORMENT Rune A. Kroken Else-Marie Løberg Jan Øystein Berle Solveig Klæbo Reitan TK Larsen Inge Joa W.Wolfgang Fleischhacker Maria Rettenbacher NFR Helse Vest