ANTIPSYKOTIKA og SKADELIGE LANGTIDSEFFEKTER

Transkript

1 ANTIPSYKOTIKA og SKADELIGE LANGTIDSEFFEKTER 12. årlige kurs i psykofarmakologi Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus Overlege dr.med. Håvard Bentsen AGENDA 1. Avveining gunstig mot ugunstig effekt 2. Skadelige langtidseffekter a) Død b) Stoffskifte c) Hjerne d) Hjerte e) Immunsystem f) Kreft g) Lever h) Nyre 1

2 AVVEINING MELLOM ØNSKET OG UØNSKET VIRKNING Psykose gir lidelse og er skadelig Antipsykotika er oftest et nødvendig middel mot psykose, men ikke tilstrekkelig Ved rett valg av type og dose antipsykotikum og god oppfølging av pasienten vil ønskede virkninger forsterkes og skadelige virkninger svekkes «Through art I am able to convey the pain I have endured as a person living with schizophrenia». Key Reynolds, Schizophrenia Bulletin September

3 Antipsykotika versus placebo som forebyggelse av tilbakefall ved schizofreni En systematisk oversikt og meta-analyse. AP Placebo Tilbakefall innen ett år (%) Risiko-ratio 0.40 ( ). Må behandle 3 pasienter for å forebygge ett tilbakefall. Livskvalitet (standardisert forskjell): (-1.15 to -0.09) (dvs. AP bedrer livskvaliteten, moderat stor effekt) Aggressive handlinger (%) : 2 12 Risiko-ratio 0.27 ( ). 11 behandles for å forebygge én hendelse 65 trials, 6493 patients Leucht S et al, Lancet

4 Farmakokinetiske analyser er særlig nyttige ved antipsykotika Behandlingen er langvarig: optimal dosering er særlig viktig Sviktende legemiddeletterlevelse er vanlig Konsentrasjonsavhengige bivirkninger er hyppige Farmakogenetiske undersøkelser kan: Forklare avvikende serumverdier Forebygge terapisvikt og bivirkninger Bentsen H. Farmakologiske undersøkelser ved bruk av antipsykotika. Best Practice 2014 Tenk på forstyrrelser i resten av kroppen! Årsak til sinnslidelsen (f.eks. cøliaki), terapisvikt (f.eks. homocysteinemi), bivirkninger (kalium- /magnesium-mangel) Følge av sykdommen og behandlingen (f.eks. metabolsk syndrom) Kompliserende faktor (komorbiditet) (f.eks. fedme, KOLS) 4

5 Utarbeidet av overlege dr.med. Håvard Bentsen, Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus (18Apr2016) Anbefalt litteratur: Urdal P, Brun A, Åsberg A (red.): Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Akademisk Fagforlag AS, =prosedyrer Antiepilepitka eller antipsykotika : rutinemessig (): eventuelt Antipsykotika og/eller metabolsk forstyrrelse Ved hyperthyreose Ved hypothyreose? Risperidon, paliperidon, amisulprid, 1. gen. antipsykotika og/eller symptomer ( Psykisk sykdom, atferdsforstyrrelse. Andre symptomer. Bruk av antipsykotika. () () () () Forslag til klinisk-kjemisk utredning ved psykiske lidelser () () () () () () () () Ved mistanke om cøliaki kan spesifikke immunologiske prøver (vevstransglutaminase IgA, deamidert gliadin IgG) rekvireres ved offentlig laboratorium. Ved mistanke om annen sensitivitet mot gluten eller melkeprotein og/eller «lekk tarm» kan Lab1, Sandvika, kontaktes. «IgG 22 Matpanel Screening + IgA casein og gliadin» og «UriPep- Peptider i urin» (gluten- og melkeproteinderiverte peptider) dekker det viktigste. Analyse av fettsyrer i fullblod kan rekvireres via Lab1 (Fettsyrer i RBC) Fettløselige vitaminer. Vitamin E bør korrigeres for lipider (s-trig + s-kol). Alkoholmisbruk? Kombinér med ggt Beregn sink/kobber ratio: Referanse >0,70. Lav ratio knyttet til bl.a. kardiovaskulær og neuropsykiatrisk morbiditet. Ved mistanke om / påvist hyperkalsemi eller hypokalsemi, eller ved hypovitaminose D ( Vitamin B12-mangel? Særlig ved s-vitamin B pmol/l. Behandlingskontroll ved Vitamin B12-substitusjon. SKADELIGE LANGTIDSEFFEKTER En bivirkning er en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel Oppstår over lengre tids bruk (måneder år) og / eller 2. Er dødelige, livstruende eller gir varige mén (alvorlige) 5

6 1. Kliniske UNDERSØKELSER Sykehistorie, symptomer, tegn, vitale mål 2. Farmakologiske Farmakogenetisk Serum-konsentrasjon 3. Klinisk-kjemiske 4. Andre EEG EKG Billeddiagnostikk Andre Skyldes problemer behandlingen? Sjekk om problemene er der før du starter! Neurologisk dysfunksjon Metabolske forstyrrelser Depresjon 6

7 DØD Pasienter med schizofreni lever år kortere enn friske Alle dansker, Forventet alder ved død Schizofreni Bipolar lidelse Psykisk frisk Laursen TM, Schizophr Res 2011 Se også: Laursen TM et al, Annu Rev Clin Psychol 2014 Tiihonen J et al, Lancet

8 Minst doblet dødelighet ved schizofreni Unaturlige årsaker (selvmord, ulykker) Ca. 5% dør i selvmord. Selvskading i sykehistorien dobler risiko. Nordentoft M et al, Arch Gen Psychiatry 2011 Naturlige årsaker (diabetes mellitus, hjerte-/karsykdom, lungesykdommer) Risiko for kardiovaskulær død doblet ved schizofreni Mortensen P et al, Br J Psychiatry 1993; Ösby et al, Schizophr Res 2000; Osborn DPJ et al, Br J Psychiatry 2006 Årsaker til økt dødelighet Genetisk (diabetes i slekten, foreldre har økt dødelighet, «accelerated aging») Livsstil (kosthold, røyking, lite fysisk aktivitet) Bivirkninger av psykofarmakologisk behandling Sen diagnose og utilstrekkelig behandling av kroppslig sykdom Selvmord Laursen TM et al, Ecess early mortality in schizophrenia, Annu Rev Clin Psychol

9 Antipsykotika-behandling og dødelighet ved schizofreni Kronisk schizofreni (n = 21492) Første episode schizofreni ( , n = 1230) Dødelighet (hazard ratio) i forhold til allmenn befolkn. (Sverige ) Definerte døgndoser (0, <0.5, , >1.5) Torniainen M et al, Schizophr Bull

10 Antipsykotika Økt dødsrisiko ved høyere doser og haloperidol N=75445, 65 yrs, live in nursing home, no schizophrenia, 180 days risk of death Huybrechts KF, BMJ 2012 Bruk av flere antipsykotika (1) Polypharmacy does not produce side effects; it is the specific drugs and doses that matter. Clearly monotherapy, when tolerated and effective, is optimal. When patients fail to respond to an adequate dose of an antipsychotic, clozapine is the only option with established efficacy. Goff DC & Dion L, editorial, Am J Psychiatry

11 Bruk av flere antipsykotika (2) Although some combinations, particularly aripiprazole augmentation of an agent with greater side effect burden, may reduce weight gain, dyslipidemia, hyperprolactinemia and seual dysfunction, APP should remain a last-resort treatment option after monotherapy, switching and non-antipsychotic combinations have failed. Gallego JA et al, Epert Opin Drug Saf 2012 STOFFSKIFTE 11

12 Metabolske bivirkninger Vektøkning Dyslipidemi Hyperglykemi De Hert M et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol 2012 Craig JA, Novartis 12

13 Klinisk betydningsfull (>7%) Olanzapin Vektøkning olanzapin haloperidol førstegangspsykose - 2 års oppfølging Observerte Olanzapin 5-20 mg/d Haloperidol Olanzapin Haloperidol Haloperidol 2-20 mg/d Antall kg vektøkning fra start Randomisert dobbelt-blindt forsøk, n=263 Zipursky RB et al, Br J Psychiatry weeks plasma lipid changes aripiprazole vs. olanzapine McQuade RD et al, J Clin Psychiatry

14 Olanzapin og klozapin øker, mens aripiprazol minsker risiko for diabetes type 2 blant antipsykotika-naive pasienter All antipsychotic-naïve patients diagnosed with schizophrenia in Denmark Of 7139 patients, followed for 6.6 years, 307 developed diabetes (annual incidence rate: 0.65%). Significant factors associated with diabetes within 3 month of its development included treatment with low-potency FGAs (odds ratio (OR): 1.52, CI: ), olanzapine (OR: 1.44, CI: ), and clozapine (OR: 1.67, CI: ), whereas aripiprazole was associated with lower diabetes risk (OR: 0.51, CI: ). Nielsen J et al, Neuropsychopharmacology 2010 Hyperglykemi kan oppstå første måned, ¾ vises innen ½ år. Ketoacidose er uventet hyppig Food and Drug Administration MedWatch program. Koller E et al, Am J Med

15 Metabolic Syndrome risk factors in schizophrenia and related disorders: first-episode, unmedicated and medicated patients not in their first episode. Prevalence MetS: UM and FE 10 %, CS 35 % Meta-analysis (-dec. 2011): UM 26, FE 19, CS 78 studies Mitchell A J et al, Schizophr Bull

16 Risiko for diabetes mellitus øker med antallet ulike antipsykotika Kessing LV et al, Br J Psychiatry 2010 Hvor mye metabolske problemer gir ulike antipsykotika? Stor grad: Liten-Moderat grad: Ubetydelig: klozapin olanzapin risperidon quetiapin amisulprid sertindol paliperidon asenapin lurasidon ziprasidon aripiprazol Newcomer JW, CNS Drugs 2005, 19 Suppl 1; Consensus, Diabetes Care 2004, 27 (2); De Hert M, Nat Rev Endocrinol

17 Forebygge metabolske bivirkninger (1) Ved start av behandling Anamnese Risikofaktorer for hjertekarsykdommer? Symptomer på hyperprolaktinemi? Synkoper / hjertesykdom i familie/ fare for forlenget QTc tid? Mål Høyde, vekt, bukomfang, blodtrykk, puls Rekvirér HbA1c, fastende lipider (kolesterol, triglycerider) Hvis økt risiko: EKG, prolaktin Forebygge (2) Ved start av behandling (forts.) Gi råd om endret livsstil mindre sukker og mettet fett, mer fisk, frukt og grønnsaker mer fysisk aktivitet slutte å røyke Når du velger antipsykotikum ta hensyn til fare for metabolsk forstyrrelse Informér pasient og pårørende om farene 17

18 Forebygge (3) Oppfølgingssjekk etter seks uker, tre måneder og deretter minst årlig: vekt, bukomfang, blodtrykk, puls HbA1c + fastende lipider s-prolaktin hvis symptomer eller legemiddel med høy risiko (risperidon, paliperidon, amisulprid) Referanser: Consensus, Diabetes Care, 2004, 27, Andreassen OA, Bentsen H, Tidsskr Nor Lægeforen 2004 De Hert M et al, Nat Rev Endocrinol

19 Kombinasjon av klozapin og aripiprazol kan redusere matabolske bivirkninger Hyperprolaktinemi 19

20 Hyperprolaktinemi fremkalt av antipsykotika Byerly M et al, J Clin Psychopharmacol 2007 Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia Acute signs and symptoms Direct tissue effects: Galactorrhea Gynecomastia Menstrual irregularities: Oligomenorrhea Amenorrhea Seual dysfunction: Libido Direct tissue effects: Galactorrhea Gynecomastia Seual dysfunction: Libido Erection Ejaculation Byerly M et al, J Clin Psychopharmacol

21 Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia Potential long-term risks Byerly M et al, J Clin Psychopharmacol 2007 HJERNE 21

22 Ekstrapyramidale bivirkninger (1) Dystonier Akatisi Pseudoparkinsonisme Tardive dyskinesier og andre tardive syndromer Ekstrapyramidale bivirkninger (2): Konvensjonelle > atypiske antipsykotika. Ved høyere dose vil også atypiske i ulik grad gi slike bivirkninger, mest risperidon. Haddad PM & Sharma SG, CNS Drugs 2007; Leucht S et al. Lancet

23 Mirtazapin og mianserin 15 mg/d hjelper mot akatisi Laoutidis ZG & Luckhaus C, Int J Neuropsychopharmacology 2014 The Effect of Antipsychotic Treatment on Cortical Gray Matter Changes in Schizophrenia: Does the Class Matter? A Meta-analysis and Meta-regression of Longitudinal Magnetic Resonance Imaging Studies ZIP OLZ CLZ RISP QUE RESULTS: Eighteen studies involving 1155 patients with schizophrenia and 911 healthy control subjects were included. Over time, patients with schizophrenia showed a significantly higher loss of total cortical GM volume. This was related to cumulative antipsychotic intake during the interval between scans in the whole study sample. Subgroup meta-analyses of studies on patients treated with second-generation antipsychotics and first-generation antipsychotics revealed a different and contrasting moderating role of medication intake on cortical GM changes: more progressive GM loss correlated with higher mean daily antipsychotic intake in patients treated with at least one first-generation antipsychotic and less progressive GM loss with higher mean daily antipsychotic intake in patients treated only with second-generation antipsychotics. Vita A et al, Biol Psychiatry

24 Macaque-aper får mindre grå substans, færre gliaceller og større neurontetthet i løpet av to år med antipsykotika innen humant ref.område for serumkonsentrasjon Figure 2 Left parietal gray matter volumes for the sham- (S), haloperidol- (H), and olanzapine- (O) eposed monkeys. Significant differences were found between haloperidol and sham (p=0.03) and olanzapine and sham (p=0.02), but not between haloperidol and olanzapine (p=0.95) groups. The horizontal bars indicate group means. Konopaske GT et al, Neuropsychopharmacology 2007 Malignt nevroleptika-syndrom Hypertermi, autonom instabilitet, ekstrapyramidalt syndrom, endret mental status. Av dopamin-antagonister: 0,5-3 % utvikler MNS. Mortalitet: 4-30%. Økt kreatininkinase, leukocytose, lav jern, proteinuri, økt ASAT ( 75% av MNS) Dopamin-blokkade (nigrostriatum: rigiditet; hypothalamus: svekket temperaturregulering); annet. Tiltak: Seponere dopaminantagonist. Hydrere, oksygenere, nedkjøle. Benzodiazepiner. Bromokriptin, evt dantrolen. Trollor JN et al, CNS Drugs

25 Serotonergt syndrom versus malignt nevroleptika-syndrom SS: MNS: Myoklonus Ingen lab. avvik Kvalme, oppkast, diaré Uttalt rigiditet Økt CK & hvite, lav jern Ingen GI-symptomer Perry PJ & Wilborn CA, Ann Clin Psychiatry 2012 Epileptiske kramper ved antipsykotika Alle AP senker krampeterskel. Forsiktig ved hjerneskader og tidl. epilepsi (unngå depot-ap) Sederende AP gir størst risiko for kramper: Klorpromazin Klozapin < 300 mg/d 1%, >600 mg 4.4% ofte myoklonus før kramper Haddad PM et al, CNS Drugs

26 Antikolinerge effekter Munntørrhet Tannråte Akkomodasjonsbesvær Fall Urinretensjon Konstipasjon Obstruksjon Kognitiv svikt Delir Hyperglykemi Mer: Klozapin Olanzapin Quetiapin Doseavhengig! Ikke: Aripiprazol Risperidon Ziprasidon Haddad PM & Sharma SG, CNS Drugs 2007 Bruk av antipsykotika mot uro og psykose ved demens Svake holdepunkter for effekt mot aggresjon og psykose ved korttidsbehandling (< 3 mndr) med risperidon 1-2 mg/d og aripiprazol 10 mg/d. Men: Dobling av risiko for ekstrapyramidale symptomer, kognitiv forverring, apopleksi og død (Ballard C & Corbett A, CNS Drugs 2010) Because of their undemonstrated effectiveness, SGAs [and FGA] should be avoided in patients with dementia complicated by psychotic and/or behavioural symptoms. (Gentile S, Psychopharmacology 2010). 26

27 HJERTE Kardiovaskulære hendelser Postural hypotensjon Hypertensjon Sinus takykardi Forlenget QTc tid Kardiomyopati / myokarditt 27

28 Risiko for plutselig hjertedød øker med dosen av antipsykotika Review Prolongation of QT Interval: Roden DM, NEJM 2004 Meta-analyse av 2. gen. antipsykotika: Chung AKK, J Psychopharmacology 2010 Ray WA et al, NEJM 2009 Torsade de Pointes (TdP): typical inititation sequence, A: acquired or congenital prolongation of the QT interval, resulting in B: triggered electrical activity and premature ventricular complees (*) C: Short-Long-Short variation in the R-R intervals ( ) which D: further prolongs repolarization and results in the TdP ART1: arterial pulse is lost during TdP Beach SR et al, Psychosomatics

29 RISK FACTORS FOR DRUG-INDUCED TORSADE DE POINTES DRUGS: Thioridazine Haloperidol Sertindole Ziprasidone Methadone Erythromycin Quinidine Etc. CLINICAL FACTORS: Female Older Bradycardia Cardiac diseases Digitalis therapy Congenital CTc syndrome Previous episodes T.d.P. Baseline QT-prolongation (> 500 ms) Hypokalemia Hypomagnesemia Drug and alcohol misuse Hepatic impairment Renal impairment PHARMACOLOGICAL FACTORS:: Higher dose Slow metabolizer Pharmacokinetic interactions drugs inhibiting metabolism Pharmadynamic interactions > 1 QTc prol. drugs Roden DM, NEJM 2004 Haddad PM & Sharma SG, CNS Drugs 2007 Nielsen J et al, CNS Drugs 2011 Shah AA et al, J Psychiatr Practice 2014 Risikonivå EKG og risiko for torsade de pointes for ulike antipsykotika Høy risiko: QTc-forlengelse av klinisk betydning, økt fare for torsade de pointes (TdP) og plutselig død EKG anbefalt. Ikke bruk legemiddelet hvis økt risiko for hjertesykdom Moderat risiko: QTc-forlengelse av klinisk betydning EKG anbefalt hvis risikofaktorer, men noe risiko for hjertesykdom tolerert. Moderat risiko: QTc-forlengelse av liten eller uviss klinisk betydning, men rapporter om TdP EKG anbefalt hvis risikofaktorer, men noe risiko for hjertesykdom tolerert. Lav risiko: QTc-forlengelse av liten eller uviss klinisk betydning EKG anbefalt hvis betydelige risikofaktorer. Svært lav risiko: Ingen QTc-forlengelse av klinisk betydning EKG anbefalt ved intoksikasjon. Antipsykotika Tioridazin Sertindol Haloperidol (i.v.) > 2 mg Amisulprid Ziprasidon Quetiapin Klorpormazin Haloperidol (oral) Aripiprazol Asenapin Klozapin Olanzapin Paliperidon Risperidon Lurasidon Shah AA et al, J Psychiatr Practice 2014 Lett bearbeidet av HB. 29

30 IMMUNSYSTEMET 30

31 Vitamin C kan hindre utvikling av agranulocytose Hsuanyu Y & Dunford HB. Oidation of Clozapine and Ascorbate by Myeloperoidase. Arch Biochem Biophysics, 1999 Se også: Fischer V et al. Possible Role of Free Radical Formation in Clozapine (Clozaril)- Induced Agranulocytosis. Mol Pharmacology, 1991 LEVER 31

32 ANTIPSYKOTIKA OG LEVERSKADE Bortsett fra klorpromazin, som har gitt kolestatisk leverskade med uttalt stigning i ALP og bilirubin, gir 1. og 2. generasjonsantipsykotika sjelden alvorlig leverskade (F.eks. Felleskatalogen olanzapin: «ukjent»). De kan gi lett asymptomatisk økning av konsentrasjonen av leverenzymer, men dette predikerer ikke utvikling mot alvorlig leverskade. Howland RH, J Psychososial Nursing, 2014 Slik økning er mer hyppig for klozapin (ASAT hos ca 40%) og olanzapin enn risperidon og kvetiapin. Sykdomsmekanismen er dose-avhengig. Manceau P et al, Psychiatria Danubina 2011 Suppl NYRE 32

33 ANTIPSYKOTIKA OG NYRESKADE Så vidt meg bekjent, finnes det ikke publikasjoner som beskriver nyreskade ved bruk av antipsykotika. KREFT 33

34 79 (2012) HVORDAN HINDRE SKADELIGE LANGTIDSEFFEKTER? Oppdatere kunnskap om bivirkninger Tenke helhetlig psykiatrisk og medisinsk Velge rett legemiddel til rett person Finne laveste effektive dose Avslutte i tide opplegg som svikter Undersøke pasient systematisk før og under behandling Spørre pasienten underveis 34