Bedre tilpasset behandling med serummålinger og CYP-testing

Transkript

1 Diakonhjemmet Sykehus Senter for Psykofarmakologi Bedre tilpasset behandling med serummålinger og CYP-testing Helge Refsum Avdelingsoverlege / professor dr.med.

2 Farmakologi Farmakodynamikk = Hva gjør medisinen med kroppen? Farmakokinetikk = Hva gjør kroppen med medisinen? Farmakokinetiske forskjeller gir ulik serumkonsentrasjon tross samme dose

3 Variasjon

4 Serumkonsentrasjonsmålinger Er et hjelpemiddel ved vurdering og kvalitetssikring av behandling Gir mulighet for mer individuell dosering Gir informasjon om farmakokinetisk variasjon

5

6

7

8

9

10

11

12 Serumkonsentrasjonsmålinger Måle konsentrasjon av et legemiddel i serum Måle konsentrasjon av legemiddelmetabolitt i serum (kan være minst like viktig å måle som modersubstansen)

13 Metabolittmålinger Høyt forhold mellom serumkonsentrasjon av modersubstans og metabolitt tyder på langsom legemiddelomsetning (evt nylig legemiddelinntak) Lavt forhold mellom serumkonsentrasjon av modersubstans og metabolitt tyder på ultrarask legemiddelomsetning (evt lang tid siden siste legemiddelinntak)

14 Referanseområder Serumkonsentrasjoner som normalt oppnås ved standard dosering Sammenheng mellom serumkonsentrasjon og effekt/bivirkninger for en del legemidler dokumentert For legemidler med aktive metabolitter omfatter referanseområdet nivå av både modersubstans og metabolitt

15 O - CH 3 OH CH 3 N CH 3 Efexor venlafaksin (aktiv) CYP3A4 CYP2D6 N-demetylvenlafaksin (inaktiv) O-demetylvenlafaksin (aktiv) O - CH 3 OH OH H N CH 3 OH CH 3 N CH 3

16 Hva kan en serumkonsentrasjonsmåling brukes til? Vurdere etterlevelse Vurdere effekt Innstilling av dose Doseøkning Vedlikeholdsdosering Vurdere bivirkning

17 Prøvetakningstidspunkt: Siste doseinntak Hovedregel: medikamentfaste, dvs. rett før neste inntak Peroralt: timer etter siste tablettinntak Depotinjeksjoner: 0-2 døgn før neste injeksjon Unntak: Atomoksetin (Strattera) 4-8 timer Kodein (Paralgin Forte) 4-6 timer Levetiracetam (Keppra) 12 timer ± 1 time Metylfenidat (Ritalin) tabletter, depotkapsler, Concerta 4-8 timer Litium 12 timer ± 1 time Quetiapin (Seroquel) vanlige tabletter 12 timer ± 1 time depottabletter timer

18

19

20 Pasient ID Kliniske opplysninger Hvilke legemidler pasienten bruker (alle) Dosering Tidspunkt for prøvetaking Tidspunkt for siste dose Hvilke analyser som ønskes utført

21 CYP-systemet (Cytokrom P450) Viktigste enzymsystem i omsetning (metabolisme) av legemidler Involvert i omsetning av >80% av alle legemidler Hovedsakelig lokalisert i lever

22 Viktige CYP-enzymer Genetisk årsak til variasjon i legemiddelrespons: CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 Kan testes

23 Genotype Langsomme omsettere (ingen aktive genkopier) Intermediære omsettere (en aktiv genkopi) Raske omsettere (to aktive genkopier) Ultraraske omsettere (tre eller flere aktive genkopier)

24

25 10% Saudi arabia : 20% Øst-Afrika : 30% Etnisk variasjon -ultrarask CYP2D6 legemiddelomsetning 1,5% 4% 7-10%

26 X Terapisvikt, tidligere forsøkt Sarotex, også uten effekt. x x x Cipralex Okt x x

27 S-citalopram (Cipralex) -effekt avhengig av CYP2C19 genotype! S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg et al. Clin Pharm Ther 2008

28 Genetisk variasjon Kunnskap om genetisk variasjon kan brukes for å tilpasse medisinbruken bedre Normaldosering er utarbeidet på grunnlag av gjennomsnitt Dosering basert på genotype er aktuelt for mange legemidler

29 Studier har vist: Kortere sykehusopphold Kortere sykmelding, raskere tilbake i arbeid Færre bivirkninger Lavere doser Reduserte medisinkostnader

30

31 Når er CYP-genotyping aktuelt? Avvikende forhold dosering/serumkonsentrasjon Avvikende forhold modersubstans / metabolittkonsentrasjon Ved langvarig og komplisert medikasjon som ved for eksempel schizofreni, bipolar lidelse, reumatisme, hjerte/karsykdom

32 CYP2C19 Amitriptylin (Sarotex) Fenobarbital (Fenemal) Omeprazol (Losec) Citalopram (Cipramil) Fenytoin (Epinat) Pantoprazol (Somac) Diazepam (Valium) Karisoprodol (Somadril) Proguanil (Paludrine) 1 Doksepin (Sinequan) Klomipramin (Anafranil) Sertralin (Zoloft) Escitalopram (Cipralex) Klopidogrel (Plavix) 1 Tamoksifen (Nolvadex) 1 Esomeprazol (Nexium) Lanzoprazol (Lanzo) Trimipramin (Surmontil) Fluoksetin (Fontex) Moklobemid (Aurorix) Vorikonazol (Vfend) 1 Prodrug

33

34 ULTRARASK (CYP2D6, CYP2C19) Lav serumkonsentrasjon ved standarddose Høy risiko for terapisvikt NB: Omvendt for promedisin

35 Viktige CYP-enzymer Miljøfaktorer årsak til variasjon i legemiddelrespons, eks. røyk, kost, hormoner, legemidler: CYP1A2 og CYP3A4

36 Serumkonsentrasjon (nmol/l / mg) Serumkonsentrasjon (nmol/l / mg) CYP1A2- induksjon: Klozapin (Leponex) og olanzapin (Zyprexa) - ikke-røykere dobbelt så mye medisin! 12 Klozapin 20,00 Olanzapin ,00 * 6 * 10,00 4 ** ** ** 5,00 ** ** ** 2 0 0,00 0 (n=5) 8-14 (n=6) (n=7) (n=15) 0 (n=9) 8-14 (n=7) (n=11) (n=13) Antall sigaretter Antall sigaretter Haslemo et al. EJCP 2006

37 Senter for Psykofarmakologi Visjon: Den enkelte pasient skal få optimal behandling