Erfaring med bruk av psykofarmakologiske analyser som bidrag til å kvalitetssikre legemiddelbehandlingen

Transkript

1 Erfaring med bruk av psykofarmakologiske analyser som bidrag til å kvalitetssikre legemiddelbehandlingen Oslo Kongressenter Bernhard Lorentzen Avd.sjef / avd.overlege Alderspsykiatrisk avdeling Diakonhjemmet Sykehus 1

2 Disposisjon Serumkonsentrasjonsmålinger CYP450 - genotyping SSRI-panel 2

3 Serumkonsentrasjonsmålinger ved Alderspsykiatrisk avdeling Alle benzodiazepiner rutinemessig hos alle pasienter ved innleggelse Psykofarmaka som oppgis ved innleggelse Etter oppstart med nye psykofarmaka og doseendring 3

4 Serumkonsentrasjonsmålinger Serumkonsentrasjonsmålinger kan være til god hjelp i klinikken Kan bidra til riktigere legemiddeldosering Endret farmakokinetikk gjør at eldre som regel trenger lavere doser enn yngre for å oppnå samme serumkonsentrasjon 1,5 2 dobling av serumkonsentrasjon / dose av antidepressiva hos pasienter >65 år i forhold til yngre Waade 2012 Endret farmakodynamikk gjør at legemiddeltoleransen hos eldre er redusert, og at ordinære doser med serumkonsentrasjon innenfor ref.området ofte kan være for høye hos eldre Klinikken viktigst: Vurder kontinuerlig effekt / bivirkninger 4

5 Serumkonsentrasjonsmålinger Nytteverdi i klinikken? (Fra spørreundersøkelse blant legene ved Alderspsykiatrisk avd.) - Vurdere / opprettholde / bedre compliance - Forebygge / utrede mulige bivirkninger - Vurdere overforbruk / ikke foreskrevet bruk av benzodiazepiner - Underbygge årsak til manglende effekt - Unngå overdosering / innstille dose 5

6 Scatterplot dose / serumkons. zopiklon 6

7 Scatterplot dose / serumkons. mirtazapin 7

8 Scatterplot dose / serumkons. diazepam 8

9 Farmakogenetikk Studie av gener som er viktige for farmakokinetikk og farmakodynamikk Farmakokinetikk = det kroppen gjør med legemiddelet (Absorpsjon, distribusjon, metabolisme, eliminasjon) Farmakodynamikk = det legemiddelet gjør med kroppen (Effekt, bivirkninger) 9

10 Farmakokinetikk Legemiddelmetabolisme i lever Fase 1 enzymer CYP 450 systemet viktigst Fase 2 enzymer Glukuronidering (UGT) Konjugering mm 10

11 CYP-450-systemet CYP 450 (cytokrom P450) Består av mange enzymfamilier som er viktige for legemiddelmetabolisme. De viktigste er 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 Omdanner legemidler til inaktive/mindre aktive metabolitter (Unntak: Prodrugs) som er mer vannløselige, og lettere kan skilles ut gjennom nyrene De fleste legemidler metaboliseres ved CYP-450-systemet ( er substrater for disse enzymene) 11

12 CYP-450-systemet, forts Metabolismehastigheten via ulike CYP-enzymer kan variere med en faktor på fra person til person (Rudberg 2005) Metabolismehastigheten i stor grad genetisk bestemt for CYP2D6, CYP2C9 og CYP 2C19. For disse enzymene er det påvist mutasjoner som fører til total mangel på eller redusert enzymaktivitet. For CYP2C19 og CYP2D6 er det påvist mutasjoner som gir økt enzymaktivitet Metabolismehastigheten i liten grad genetisk bestemt for CYP1A2 og CYP3A4, men kan påvirkes av miljøfaktorer 12

13 CYP450-systemet,forts. Homozygot langsomme omsettere - Inaktiverende mutasjoner i begge genkopiene - Mangler aktivt enzym - 2C9: <1%, 2C19: 3-4%, 2D6: 5-7% av befolkn. - Pas. får høye serumkonsentrasjoner av legemidler gitt i standarddoser 13

14 CYP450-systemet, forts. Heterozygote omsettere - Inaktiverende mutasjon i en genkopi, og et normalt gen - Svært varierende enzymaktivitet - Sårbare for andre påvirkninger som kan redusere enzymaktiviteten som enzymhemmende legemidler Pas.eks. Kv 85 år, depresjon. Beh.med Remeron 30 mg og Cipramil 20 mg. Heterozygot CYP2D6. Forhøyet serumkons.av mirtazapin. Red. av mirtazapin til 15 mg dgl ga serumkons innenfor ref.området. 14

15 Heterozygote omsettere, forts. Varierende og vanskelig forutsigbare legemiddelkonsentrasjoner Eks. Heterozygote i CYP 2C19 har gj.sn. dobbelt så høy serumkonsentrasjon av citalopram/escitalopram som normale omsettere (Rudberg 2006) 15

16 CYP450-systemet,forts. Homozygot raske omsettere - Ingen mutasjoner, to normale genkopier - Likevel stor interindividuell forskjell i enzymaktivitet Ultraraske omsettere - Har flere enn en genkopi - Høy enzymaktivitet - Stor fare for terapisvikt Stor etnisk variabilitet i ultraraske omsettere Eks. CYP2D6: - Nord-europeere: 1-2% - Sør-europeere: 7-10% - Deler av Afrika og Saudi-arabia: 20-30% 16

17 Mutasjoner i CYP2C9 hos pas. innlagt i alderspsykiatrisk avd. Diakonhj.sykehus. Substrater, eks: Warfarin(Marevan) Ibuprofen(Ibux) Losartan(Cozaar) 17

18 Mutasjoner i CYP2C19 hos pas. innlagt i alderspsyk.avd. Diaknohj.sykehus. Substrater, eks: Citalopram/escitalopram (Cipramil/Cipralex) Diazepam (Vival/Stesolid/Valium) Flunitrazepam(Flunipam) Klobidogrel (Plavix) 18

19 Mutasjoner CYP2D6 hos pas. innlagt i alderspsyk.avd. Diakonhj. sykehus Substrater,eks: Aripiprazol(Abilify) Zuklopentixol(Cisordinol) Haloperidol(Haldol) Risperidon(Risperdal) Perfenazin(Trilafon) Venlafaxin(Efexor) Mianserin(Tolvon) Mirtazapin(Remeron) Nortriptylin(Noritren) Sertralin(Zoloft) Metoprolol(Selo-Zok) Kodein(Paralgin Forte) 19

20 CYP450-systemet,miljøfaktorer Kosthold Eks: Grapefruktjuice og granateplejuice hemmer CYP3A4 med fare for økte serumkonsentrasjoner av legemidler som er substrat for CYP3A4 (Eks. Quetiapin, simvastatin) Røyking Tobakksrøyk induserer CYP1A2 med risiko for redusert serumkonsentrasjon av legemidler som er substrat for CYP1A2 Eks. Serumkonsentrasjon av olanzapin (Zyprexa) halvert hos røykere i forhold til ikke-røykere på samme dose Haslemo

21 Farmakokinetiske interaksjoner Hemning av CYP450 - enzymer Eks: Paroxetin(Seroxat) + metoprolol(selozok) Paroxetin hemmer CYP2D6. Metoprolol er substrat for CYP2D6. Risiko for høy serumkonsentrasjon og bivirkninger av metoprolol Eks: Omeprazol (Losec) + escitalopram (Cipralex) Losec hemmer CYP2C19 som metaboliserer Cipralex. Risiko for høy serumkons. og bivirkninger av Cipralex Reduksjon av substrat-dosen eller medikamentskifte må vurderes 21

22 Farmakokinetiske interaksjoner Induksjon av CYP-enzymer Eks. Karbamazepin (Tegretol) + escitalopram (Cipralex) Tegretol induserer CYP2C19 som metaboliserer Cipralex. Risiko for lave serumkonsentrasjoner og terapisvikt av Cipralex Økning av dose eller medikamentskifte må vurderes 22

23 CYP-genotyping Rutinemessig ved innleggelse Tas ofte av polikliniske pasienter Nytteverdi i klinikken? - Valg og dosering av legemiddel - Kontroll, sikkerhet, større forståelse, utelukke alternative forklaringer på symptomer - CYP-status kan med noe sannsynlighet forutsi om pas. trenger høy eller lav dose - Ved manglende effekt og spørsmål om bivirkninger - Gjør det mulig å tilpasse dosering etter metabolisme, og derved spare pasienten for unødvendige bivirkninger eller undermedisinering - Unngå bruk av prodrug til pasienter som ikke kan nyttiggjøre seg dem 23

24 Pas.eksempler Kv.73. Depresjon. Cipralex 10mg ga rask og god effekt og remisjon etter 3 uker. Se-kons.179 nmol/l (20 120). PM 2C19. Utviklet rykninger i bena, ustøhet og influensalign. sympt. som tegn på begynnende serotonergt syndrom. Reduksjon til 5mg hver 2.dag ga serumkons. 69 og forts. god effekt. Kv.80. Depresjon. Remeron 30mg dgl. ga se.kons.498 nmol/l (50-350).PM 2D6. Beg.urinretensjon, slapp. Reduksjon til 15 mg dgl. ga se.kons. 181 og tilbakegang av bivirkninger. Kv. 67. Bipolar. Litium i flere år. Kur med Ibux 200 mg x 3 i 3 dg ga økning i se-li fra 0,6 til 1,0. PM2C9. Gj.gang av journal viste at hun hadde hatt livstruende Li-intox tidligere, trolig utløst av NSAID-kur. 24

25 SSRI-panel CYP 2C19 og CYP2D6 metaboliserer SSRI (Citalopram, escitalopram, sertralin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin) - Ca 15% har mutasjoner som gir langsom eller ultrarask metabolisme via CYP2C19 eller CYP2D6. Disse har risiko for hhv. bivirkninger eller mangelfull effekt av SSRI Serotonintransportøren = virkestedet for SSRI 5-HTTLPR = området på DNA som regulerer uttrykk av genet for serotonontransportøren (SLC6A4-genet) 25

26 SSRI-panel 5-HTTLPR finnes i lang(l) og kort(s) variant l-allelet gir høyere uttrykk / aktivitet av serotonintransportøren enn s-allelet Frekvens av l-allelet: 60% hos kaukasiere 1 25% hos asiater l-allelet assosiert med bedre effekt, mindre bivirkninger, raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI Seretti -07, Kato -08 s/s genotype assosiert med økt risiko for mangelfull effekt, og bivirkninger av SSRI 26

27 SSRI-panel Indikasjoner Ved mangelfull effekt eller bivirkninger av SSRI Oppstart av behandling Konsekvenser Annet antidepressivum Justere dosen basert på CYP-genotyping 27

28 Oppsummering Serumkonsentrasjonsmålinger kan bidra til riktig dosering Genotyping kan bidra til å øke treffsikkerheten ved legemiddelbehandling SSRI-panel kan bidra til å forbedre antidepressiv behandling Psykofarmakologiske analyser tilbys ved flere laboratorier Råd: Bruk et laboratorium som kommenterer svaret 28