Antipsykotika. Disposisjon. Selvangivelse Erik Johnsen

Transkript

1 Antipsykotika Erik Johnsen Overlege, PhD Haukeland universitetssykehus Professor II Universitetet i Bergen Disposisjon Selvangivelse Introduksjon Aktuelle spørsmål ved bruk av antipsykotika: Hva er effekt og effektivitet? Hvilke bivirkninger og hvilken risiko finnes? Hva er riktig bruk? Oppsummering Selvangivelse Før 2011:Honorar for forelesninger om egen forskning på møter arrangert av Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly Company, og AstraZeneca; bidrag til informasjonsbrosjyre fra Eli Lilly; reisestøtte fra Eli Lilly Company og Janssen Cilag Company til deltakelse på 2 internasjonale konferanser. 2010: Disputerte til doktorgrad på data fra Bergen psykoseprosjekt Siden 2011: Prosjektleder for Bergen psykoseprosjekt 2/ the Best Intro study Siden 2014: Nasjonal koordinator og prosjektleder for European Long-acting Antipsychotics in Schizophrenia Trial (EULAST) 1

2 Antipsykotika i Norge Førstegenerasjon/ typiske Levomepromazin (Nozinan) Chlorprothixen (Truxal) Perfenazin (Trilafon) Zuclopenthixol (Cisordinol) Flupentixol (Fluanxol) Haloperidol (Haldol) Amisulprid (Solian) Annengenerasjon/ atypiske klozapin (Leponex*) risperidon (Risperdal) Olanzapin (Zyprexa) Quetiapin (Seroquel) Ziprasidon (Zeldox) Sertindol (Serdolect*) Paliperidon palmitat (Xeplion) Aripiprazol (Abilify) Lurasidon (Latuda) 1. Effekt av antipsykotika Akutt behandling Forebygging av nye episoder Evidenshierarkiet Nivå 1 Systematisk review av RCTer Nivå 2 Nivå 3 Nivå 4 Nivå 5 RCT eller observasjonsstudie med dramatisk effekt Ikke-randomisert kontrollert kohort/ oppfølgingsstudie Kasus-serier, case-control, eller studier med historiske kontroller Mekanismebasert resonnement OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. 2

3 Akutt behandling Akuttbehandling, 6 uker Schizofreni og lignende Gjennomsnitlig sykdomsvarighet 12 år 212 studier, blindete RCTer N=43049 Leucht et al. Lancet 2013 Effektstørrelser i perspektiv Leucht S et al. Br J Psychiatry 2012;200:

4 Effektstørrelser i perspektiv Leucht S et al. Br J Psychiatry 2012;200: Effektivitet («effectiveness») Lar resultater fra RCTer seg overføre til vanlig klinisk praksis? 4

5 Robinson D et al. Am J Psychiatry 1999 Gjennomsnitlig symptomreduksjon 60% (35 poeng i PANSS vs i efficacy studier) EUFEST - 1 års resultater Outcome Halop Amisu Olanz Queti 50% respons Zipra 37% 67% 67% 46% 56% Remisjon 17% 40% 41% 24% 28% PANSS CGI GAF CDSS Boter H et al. Schizophr Res 2009; 115:97-103; Kahn RS et al. Lancet 2008; 371:

6 Bergen psykoseprosjekt Bergen Psykoseprosject Finansiering: Norges forskningsråd; Helse Vest; Helse Bergen Design PAM Randomization to sequence Risperidone (N=57) Olanzapine (N=54) Quetiapine (N=62) Ziprasidone (N=63) Follow-up: Discharge/ 6 weeks 3 months 6 months 12 months 24 months Follow-up: Discharge/ 6 weeks 3 months 6 months 12 months 24 months Follow-up: Discharge/ 6 weeks 3 months 6 months 12 months 24 months Follow-up: Discharge/ 6 weeks 3 months 6 months 12 months 24 months ITT analyses (N=57) ITT analyses (N=54) ITT analyses (N=62) ITT analyses (N=63) PANSS totalscore individuelle forløp PANSS Total score days Johnsen et al., BMC Psychiatry

7 PANSS Total Score PANSS Total score Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone days Quetiapine > risperidone & olanzapine Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26 Global Assessment of Functioning - split version functions scale GAF functions score Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26 days Quetiapine > risperidone & olanzapine & ziprasidone Olanzapine > risperidone Clinical Global Impression Severity of Illness score cgi score Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone days Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26 Quetiapine > risperidone & olanzapine & ziprasidone 7

8 2. Bivirkninger Leucht et al. Lancet 2013 Der var enorm individuell variasjon i antipsykotisk respons og sårbarhet for ulike bivirkninger. Eksempel - vektøkning 74 pasienter med behandlingsresistent schizofreni Klozapin (leponex) 6 uker: +3.7kg (spredning kg) 6 mnd: +7.3 kg (spredning kg) Meltzer et al. Schizophr Res 2002:

9 Leucht et al. Lancet 2013 the gap in life expectancy (.) 1996 (25 years) and 2006 (22.5 years). Tiihonen et al. Lancet 2013 Plutselig hjertedød 0,5-1 plutselig hjertedødsfall per 1000 personår i den generelle befolkning. Høyest forekomst i spedbarnsalder og mellom års alder. Montagnana M et al., 2008; Chugh SS et al., 2008; Glassman AH, 2001; Haga D et al., 1998; Zipes DP & Wellens HJJ,

10 Plutselig hjertedød og antipsykotika Plutselig hjertedød Ulike antipsykotika og QTcforlengelse Antipsykotikum QTc-forlengende potensial Haloperidol + Thioridazin ++++ Klozapin + Risperidon ++ Olanzapin + Quetiapin ++ Ziprasidon +++ Sertindol +++ Aripirazol 0 Lindström E et al., 2005; Harrigan EP et al., 2004; Harrison TS & Perry CM, 2004; Haddad PM & Anderson IM, 2002; Kang UG et al., Ref Utfallsmål Dødsrate per 1000 personår Ray WA et al., 2009 Lançon C et al.2008 Plutselig hjertedød utenfor sykehus Plutselig død (uansett årsak) 1.8 (hele kohorten) FGA vs. ikke bruk 1.99 ( ) Ja, Haloperidol vs. ikke bruk 1.61 ( ) SGA, Thioridazin vs. ikke bruk 3.19 ( ) FGA SGA vs ikke bruk 2.26 ( ) Klozapin 3.67 ( ) Olanzapin 2.04 ( ) Quetiapin 1.88 ( ) Risperidon 2.91 ( ) SGA vs. FGA 1.14 ( ) 1.7 ( ) (Sertindol) - Hennessy S et al Hennessy S et al Samleutfall: ventrikkel 9.1 (Thioridazine) arrytmi, plutselig -, 8.3 (Haloperidol) uforklarlig -, ubevitnet død Hjertestans og 2.2 ( ) (Klozapin) ventrikkelarrytmi 4.2 ( ) (Haloperidol) 5.0 ( ) (Risperidon) 3.8 ( ) (Thioridazin) Sammenligninger Rate-ratio Doserespons Thioridazine vs. Haloperidol 0.9 ( ) Nei Klozapin vs. Haloperidol 0.7 ( ) Ja Klozapin vs. ikke bruk 1.7 ( ) (Thioridazin) Haloperidol vs. ikke bruk 2.2 ( ) Økt risiko Risperidone vs. Haloperidol 3.2 ( ) med økt Risperidone vs. ikke bruk 3.1 ( ) grad av Thioridazin vs. Haloperidol 0.9 ( ) hjertekarlidelse Thioridazin vs. ikke bruk 2.2 ( ) Ray WA et al Plutselig hjertedød utenfor sykehus 1.44 (<=100mg i Thioridazinekv) 2.69 (>100mg i Thioridazinekv) Haloperidol vs. ikke bruk Thioridazine vs. ikke bruk Klorpromazin vs. ikke bruk Thiotixen vs. ikke bruk 1.90 ( ) 3.19 ( ) 3.64 ( ) 4.23 (2-8.91) Ja, på gruppenivå Wilton LV et al Modai I et al Walker AM et al Plutselig/ uventet Sertindol vs. Risperidon/ Olanzapin 0.50 ( ) - hjertedød Plutselig død Klozapin vs. andre psykofarmaka 3.8 p< Ledningsforstyrrelser Aktuell vs. tidligere bruk (Klozapin) ,15 (aktuell bruk) (Klozapin) eller plutselig død 0.28 (Nylig bruk) (Klozapin) nylig vs. tidligere bruk (Klozapin)

11 Økt dødelighet med antipsykotika? The overall mortality was lower among patients with schizophrenia assigned to antipsychotic agents (both haloperidol and modern atypical antipsychotics) compared with patients with schizophrenia assigned to placebo. Khan et al. JAMA Psychiatry 2013 Langtidsbehandling med antipsykotika assosiert med lavere dødelighet enn ikke-bruk Tiihonen et al. Lancet

12 Mortality expressed as hazard ratios due to specific causes in patients with schizophrenia compared with the control sample. These results indicate that both excess overall and cardiovascular mortality in schizophrenia is attributable to other factors than antipsychotic treatment when used in adequate dosages. Torniainen M et al. Schizophr Bull 2014;schbul.sbu164 Krymper antipsykotika hjernen? From: Relapse Duration, Treatment Intensity, and Brain Tissue Loss in Schizophrenia: A Prospective Longitudinal MRI Study Longer duration of symptomatic relapse was significantly associated with smaller total cerebral brain tissue volume (panel A; β2= 1.55 cc/year), frontal lobe white matter volume (panel B; β2= 0.48 cc/year), and temporal lobe white matter volume (panel C; β2= 0.17 cc/year). Linear regression lines with negative slopes were generated based on longitudinal brain volume measures. Andreasen N et al. Am J Psychiatry 2013; 170:

13 Hva betyr dette? for eksempel, totalt tap av hjernevev forbundet med varighet av tilbakefall er 1,55 ml/ år, mens forlappstapet er 0,99 ml per år for eksempel er totalt tap av hjernevev 0.56 ml/ år hos pasienter som mottar en gjennomsnittsdose 4 mg haloperidol over 1 år (side 613)(Oversettelse ved Erik Johnsen) Andreasen N et al. Am J Psychiatry 2013; 170: Vita et al. Biol Psychiatry Riktig bruk Oppstartstidspunkt? Dose? Varighet? Medikamentfrie perioder? Kombinasjoner? Depot eller tablett? 13

14 Kombinasjonsbehandling? Ikke evidensbasert (med noen få mulige unntak) Kroken&Johnsen, Curr Psychiatry Rep 2012;14: Depot eller tablett? Kishimoto T et al. Schizophr Bull 2014;40: Speilbildestudier Kishimoto T et al. J Clin Psychiatry 2013;74:

15 Korhortstudier Tiihonen J et al. Am J Psychiatry 2011;168: Oppsummering Antipsykotika har moderate til store effektstørrelser, større i «effectivenessstudier» Små til moderate effektforskjeller mellom antipsykotika, større bivirkningsforskjeller MEN: Effekter og bivirkninger er uforutsigbare på individnivå Kombinasjonsbehandling ikke evidensbasert Depot>tablett sannsynligvis ift tilbakefallsforebygging Lavere dødelighet hos antipsykotikabrukere? Nevrotoksisitet? Takk for oppmerksomheten! 15