Standardisert pasientforløp for psykoser. Medikamentell behandling. Pål Sandvik Avd.sjef Østmarka Forløpsansvarlig

Transkript

1 Standardisert pasientforløp for psykoser Medikamentell behandling Pål Sandvik Avd.sjef Østmarka Forløpsansvarlig

2 Agenda Time 1 Overordnet perspektiv, virkningsmekanismer, effektstørrelser Time 2 Praktisk bruk av medisiner: Hva gjør vi i klinikken Time 3 Farmakokinetikk, bivirkninger, forhold ved enkeltmedisiner

3 Forbruk av psykofarmaka siste 20 år

4 Nesten alle pasienter med psykoselidelser som har kontakt med psykisk helsevern bruker antipsykotika Nødvendig og tilstrekkelig behandling? eller gjør det pasienten tilgjengelig for den egentlige terapien? Bedrer det funksjon og livskvalitet?

5 Hva er en psykose? Realitetsbrist Vanskelig å definere eksakt Vrangforestillinger og hallusinasjoner Cut-off mot normalitet er ikke entydig

6 J van Os, Lancet 2009 A systematic review of general-population surveys indicated that the experiences associated with schizophrenia and related categories such as paranoid delusional thinking and auditory hallucinations are observed in an attenuated form in 5 8 % of healthy people

7 Hjerneorganisk Mani/ depresjon Schizofrenispekter Psykose Rusmiddelutløst Traumer Autisme

8 schizophrenia positive symptoms negative symptoms anx/dep aggressive symptoms cognitive symptoms Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

9 Schizofreni er nært knyttet til dopaminerge baner i hjernen: a) Nigrostriatale Thalamus e b) Mesolimbiske c) Mesokortikale d) Tuberoinfundibulære e) Thalamiske Modifisert etter Stahl

10 Patofysiologi Glutamaterg hypoaktivitet, muligens sekundært til immunologiske prosesser i hjernen Dopaminerg hypoaktivitet i prefrontale cortex Dopaminerg hyperaktivitet i mesolimbiske system Redusert gating -funksjon i thalamus

11 Hyperdopaminerg tilstand

12 Kapur S 2004

13 Dopaminhypotesen

14 Generell effekt av antipsykotika Spesifikk dempende og antipsykotisk effekt er knyttet til dopaminblokkade Uspesifikk sedativ/hypnotisk effekt er knyttet til antihistamin og antikolinerg effekt Effekter knyttet til serotoninpåvirkning

15 Effektstørrelse ved schizofreni % spontan remisjon uten medisiner % har effekt av antipsykotika i større eller mindre grad (monoterapi eller kombinasjoner) % er behandlingsresistente med betydelige omsorgsbehov

16

17 Effektstørrelse, SMD= -0,51, CI -0,58 til -0,43, total PANNS reduksjon ca NNT 6 (S Leucht: Molecular Psychiatry (2009)

18

19 Effekt etter stabilisering Første året etter stabilisering: 24 % tilbakefall ved depotmedisinering 30 % tilbakefall på tabletter 65 % tilbakefall på placebo Hogarty et al: Pasienter med god og stabil respons i 2-3 år (bedømt som lav risiko for tilbakefall): 66 % hadde tilbakefall det første året etter seponering Generelt vil godt stabiliserte pasienter ha rundt 75 % risiko for tilbakefall innen 2 år ved seponering av medisiner (APA: Practice guidelines for treatment of schizophrenia)

20 Kroken RA European Psych 2012

21 Førstegangssyke Ved første episode av schizofreni vil 80 % ha full respons av antipsykotika 178 pas med første episode, symptomfrie etter behandling med antipsykotika: Etter 12 mnd 41 % tilbakefall på antipsykotika, 79 % tilbakefall på placebo (E Chen et al, BMJ 2010) 44 pas stabilisert etter første episode ble randomisert til kontinuerlig behandling eller intermitterende behandling Kontinuerlig: ingen tilbakefall, 4 % forverring Intermitterende:19% tilbakefall, 57 % forverring (W Gaebel: J Clin Psychiatry 2010)

22 Mange problemer med medikamentstudier De fleste studier gjøres av legemiddelindustrien og er designet for å påvise effekt mot placebo under standardiserte betingelser Eksklusjonskriterier gjør at vanlige pasienter ikke er med (rus, eldre, unge, komorbide, suicidale osv) Generalisering er usikkert: Effektstørrelse på vanlige pasienter kan være større eller mindre enn i kontrollerte studier Placeboeffekten ofte mindre under naturalistiske betingelser

23 Nytteverdi av antipsykotika Antipsykotika demper vrangforestillinger og hallusinasjoner Alle antipsykotika på markedet har evidens for bedre effekt enn placebo på gruppenivå For den enkelte pasient kan den kliniske nytteverdien kan være positiv, null eller negativ

24 Time 2 Hva gjør vi i praksis?

25 Kan vi la være å behandle? At risk mental state (ARMS) har høy spontan tilbakegang Hvor lenge vente ved akutte psykoser: 20 % eller mer går i spontan remisjon Medikamentfrie tilbud for hvem? Pasienter uten effekt av antipsykotika

26 Medikamenter Første generasjon antipsykotika Haldol, Trilafon, Cisordinol, Fluanxol Andre generasjons antipsykotika: Risperdal, Abilify, Solian, Serdolect, Zyprexa, Zeldox, Leponex, Seroquel og Latuda Det har vært vanskelig å finne klare forskjeller i effektstørrelser mellom de ulike medikamentene

27 Relativ affinitet av ulike antipsykotiske medikamenter til D2 reseptoren 100 quetiapin klozapin Løst bundet til D 2 reseptoren K D 2 (nm) ,1 olanzapin sertindol ziprazidon aripiprazol klopromazin haloperidol risperidon Tett bundet til D 2 reseptoren

28 Positive symptomer Dopaminerg overaktivitet i accumbens og thalamus Vrangforestillinger, hallusinasjoner, selvhenføring mistenksomhet, fiendtlighet, tenkningsforstyrrelse, atferdsavvik, agitasjon, aggressivitet Personlighetstrekk Ruspåvirkning Abstinens

29 Behandling av positive symptomer Blokkade av D2 reseptorer i mesolimbiske system Terapeutisk vindu er % blokade av D2 reseptorer Slik blokade kan oppnås av lave doser, for eksempel 2 mg haloperidol Mer enn 80% blokade (metning) gir økte bivirkninger men marginalt bedre effekt

30 Negative symptomer Dopaminerg underaktivitet i prefrontale cortex Affektflathet, tilbaketrekning, likegyldighet, passivitet, manglende emosjonell kontakt, redusert abstraksjonsevne, mangel på spontanitet Negative symptomer på grunn av positive symptomer Bivirkninger av antipsykotika (D2 blokade) Depresjon Nedsatt kognitiv funksjon

31 Behandling av negative symptomer Øke frisetting av DA og NA i prefrontale cortex, redusere DA-blokkade Dosereduksjon av D2 blokker Antipsykotika med 5HT2A blokkade (atypisk antipsykotikum) Noradrenalin reopptakshemmer (quetiapin, reboxetin) Dopamin reopptakshemmer (bupropion) Alfa 2 blokkade (mirtazapin) SSRI (ved depresjon) Klozapin

32 Hva sier guidelines om behandling av schizofreni? Andre generasjons antipsykotikum er førstevalg Monoterapi Ved først episode er pasienten mer følsomme for effekt og bivirkninger av antipsykotika: Lav dose!

33 Hva er andre valg Et annet andre generasjons antipsykotikum Vurder hvilke bivirkninger som tåles minst Vurder etterlevelse og nødvendigheten av depot

34 Dosering Individuell medikasjon etter klinisk respons og bivirkninger Biologisk variasjon er regelen og ikke unntaket! Anbefalt dosering vil ikke passe alle pasienter

35 Prediksjon av medikameneffekt Nysyke har bedre effekt og trenger/tåler lavere doser Kroniske langtidssyke har tilsvarende dårligere effekt Mangel på effekt av to antipsykotika predikerer dårlig effekt på det tredje Pasienter med isolerte vrangforestillinger kan ha dårligere effekt Pasienter med komorbid rusavhengighet har dårligere effekt og mer bivirkninger

36 Gradering av respons Nivå 1 Utmerket: remisjon innen en uke Nivå 2 Veldig god respons: remisjon på AP Nivå 3 God respons: bedring men symptomer, sosial remisjon Nivå 4 Rimelig respons: Ikke full remisjon, trenger støttefunksjoner Nivå 5 Dårlig respons: Betydelige restsymptomer, trenger omsorgsbolig Nivå 6: Alvorlig behandlingsresistent: Ingen bedring etter 6 mnd adekvat behandling, trenger å være innlagt

37

38 Hvor lenge skal en vente på effekt Guidelines anbefaler fra 2 6 uker Stefan Leucht: J Clin Psychiatry 2007: Manglende effekt etter 2 uker predikerer nonrespons: Pasienten kan profitere på skifte av medikament Sjekk serumkonsentrasjonen først

39 Serumkonsentrasjonsmålinger Kan si noe om pasientens metabolisme og/eller etterlevelse Referanseområdet angir normalfordelingen av medikamentfastende serumkonsentrasjon i en standard pasientpopulasjon som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet med monoterapi Det finnes ikke noe terapeutisk område for antipsykotika, men det finnes noe data på at konsentrasjonen av klozapin bør være over nmol/l

40 Komorbid rusmisbruk Psykotiske symptomer avtar ved rusfrihet Høye doser med antipsykotika gir ubehag (dysfori og negativ effekt Høye doser i akuttfase, lav dose i vedlikehold? Vanskelig å opprettholde compliance Differensialdiagnostiske problemer: Kroniske amfetaminmisbrukere utvikler lav psykoseterskel

41 Prevalensstudier ved schizofreni % behandles med to eller flere antipsykotika Inneliggende pasienter har flere antipsykotika enn polikliniske En betydelig andel får benzodiazepiner Det er økende tendens til polyfarmasi sammenliknet med for år siden

42 Kombinasjonsbehandling Medikament A Medikament B Effekt av medikament B, medikament A+B, eller lengre tid på medikament A?

43 Teoretiske angrepspunkter for å bedre behandlingseffekt Etterlikne klozapin: Øke glutamaterg transmisjon ved alfa 2 blokade (mirtazapin) Legge til NRI (quetiapin, reboksetin) Forbedre klozapin/atypiske: Øke D2-antagonismen ved å legge til lavdosenevroleptika Skifte til klozapin

44 Benzodiazepiner er utbredt både ved akutte og kroniske psykoser Reduserer angst, uro, spenning, irritabilitet. Kan ha effekt på positive og negative symptomer Sedasjon og kognitive bivirkninger, disinhibisjon, vansker med nedtrapping Moderat effekt, men kan være slående i noen tilfeller. Høye doser kan være nødvendig

45 Ekvipotente doser ( Preparat Diazepam Oxazepam Klonazepam Alprazolam Lorazepam Dose 10 mg 20 mg 0,5 mg 0,5 mg 1 mg NB: Store individuelle forskjeller!

46 Hva er ulempen med polyfarmasi Interaksjoner Bivirkninger Complianceproblemer Høy kostnad Aggressiv behandling av positive symptomer bedrer ikke nødvendigvis pasientens funksjon

47 Behandlingsresistente pasienter Effekt av å optimalisere pågående behandling Effekt av tilleggsbehandling Effekt av å seponere tilleggsbehandling Intervensjon og økt oppmerksomhet hjelper

48 Behandling av psykotisk agitasjon Ikke-farmakologiske tiltak: «talking down» Obs intoksikasjon/ruspåvirkning Benzodiazepiner injeksjon Antipsykotika injeksjon Adasuve

49 Loksapin Mellomdose nevroleptikum Mindre tendens til EPS enn haloperidol/perfenazin Lite tendens til hypotensjon, mildt sederende Dosering (peroral) ved psykoser: mg (rundt 1990)

50 Loksapin inhalator (Adasuve ) STACCATO SYSTEM 1 50 Single breath activation and drug delivery 1. Noymer et al. Respiratory Drug Delivery 2010

51 Loxapine phase 1 pharmacokinetic STUDY 1 51 Peak Plasma levels within 2 minutes Double Blind, Placebo Control, Parallel Group, Dose Escalation (n=50) 1. Spyker DA, et al. Pharmacokinetics of Loxapine Following Inhalation of a Thermally Generated Aerosol in Healthy Volunteers J Clin Pharmacol 2010;50:

52 Statistical signficance (p<0.001) 10 min after inhalation on PEC-score Schizophrenia Patients Bipolar Disorder Patients Time Post-Dose (min) Time Post-Dose (min) ADASUVE (10 mg) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min 2 hrs 4 hrs 24 hrs Schizophrenia < < < < < < < < < Bipolar Disorder < < < < < < < <

53 Adasuve Fordeler Antipsykotikum i lav dose, rask effekt, tilsvarende intravenøs administrasjon Lite bivirkninger eller interaksjoner Lav dose gjør det trygt i kombinasjon og ved komorbide tilstander Ser ut til å virke over tid De som har brukt det er fornøyd Ulemper Pasienten må samarbeide Dyrt medikament, kan vi forsvare kostnaden?

54 Oppsummering Lave doser ved første episode Ved nonrespons etter to uker med antatt adekvat behandling bør en vurdere doseøkning Alfa2 blokade eller NRI ved negative symptomer Økt dopaminblokade ved positive symptomer Klozapin/kombinasjonsbehandling ved behandlingsresistens Vurder Adasuve ved akutt agitasjon

55 Time 3

56 Farmakokinetikk Absorpsjon (mage-tarm) Omdanning (hovedsakelig av CYP-enzymer i lever) Utskillelse (hovedsakelig nyrer)

57 Tids-konsentrasjons-kurve for enkeltdoser Serumkons C-maks Absorpsjon Distribusjon Eliminasjon AUC Tid

58 Halveringstid Den tiden det tar før serumkonsentrasjonen er halvert, avhenger av omsetning og utskillelse Ca ett døgn for de fleste psykofarmaka Kan variere fra 1 time (kvetiapin) til en uke (fluoksetin), med store individuelle variasjoner

59 Etterlevelse God etterlevelse % av steady state Seponering Antall halveringstider Fig 6-12

60 Fase 1 metabolisme CYP-enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) er hovedsakelig lokalisert i levercellenes endoplasmatiske reticulum Frigjør eller innfører funksjonelle grupper, f. eks N-desmetylering (RNHCH3 RNH2) eller hydroksylering (RCH3 RCH2OH) Metabolitten er mer kjemisk reaktiv, men kan farmakologisk være aktiv eller (som regel) inaktiv

61 Blod-hjerne barrieren Fig 6-15

62 Blodkonsentrasjonen kan måles og er proporsjonal med konsentrasjonen i hjernen Blod Hjerne

63 Fase 2 metabolisme Gjør fase 1 metabolitten (eller modersubstansen, f. eks oksazepam) vannløselig ved konjugering til glukuronsyre, sulfat) Eksempler er UGT (UDP-glukuronosyltransferase) og SULT (sulfonyltransferaser) Vanligvis inaktivering

64 Variasjon av CYP-enzym aktivitet i befolkningen Flere kjente Snp (single nucleotide polymorphisms) for CYP 2D6, 2C9, 2C19) Haplotype = kombinasjon av enkle polymorfismer (Olav Spigset Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: )

65 Biologisk variasjon: genetiske + ikke genetiske faktorer Bengtson TDM 2004

66 Interaksjoner kan gi økt eller redusert medikamentkonsentrasjon Enzyminduksjon kommer langsomt og forsvinner langsomt (2 3 uker) Enzymhemming kommer raskt, men forsvinner langsomt (1 til flere uker) Interaksjoner må være over en viss størrelse for å være klinisk betydningsfulle (mer enn 30 %?)

67 Bivirkninger Faktor 3 regelen: For å oppdage 1 bivirkning som forekommer hos 1/100 må man eksponere 300 pasienter For nye legemidler tilkommer det 1,6 nye bivirkninger pr år, inntil år Interaksjoner er i regelen mangelfullt undersøkt og kan ta flere år å avdekke Bivirkninger rapporteres i for liten grad i Norge

68 Antipsykotika: D2-antagonister med tilleggseffekter 5HT2a quetiapin 1 2 5HT2a klozapin 1 2 D1 5HT2a olanzapin 1 D1 D2 D2 D2 5HT2C 5HT2A ziprasidon 1 haloperidol 1 5HT2A risperidon 1 2 D2 D2 D2

69

70 Bivirkninger som gir økt kardiovaskulær risiko Vektøkning Nedsatt glukosetoleranse, diabetes Forhøyet kolesterol, triglycerider Forhøyet blodtrykk Trombo-embolier QTc- forlengelse og arytmifare

71 Schizofreni og dødelighet Dødsrisiko hos pasienter med schizofreni er 2 3 ganger så stor som i normalbefolkningen, inntil 20 år mindre forventet levealder Røyking, livsstilsfaktorer, selvmord, medikamentbivirkninger (metabolsk syndrom, arytmier), cancer, lungesykdommer Dødsrisikoen økte når nyere antipsykotika ble tatt i bruk, med det relative bidraget er usikkert

72 Ekstrapyramidale bivirkninger Akutte dystonier Akatisi Akinesi Parkinsonisme Tardive dyskinesier Tardive akatisier Tardive dystonier

73 Tardive dyskinesier Ikke viljestyrte repeterende, vridende, rytmiske bevegelser eller muskelkontraksjoner, hyppigst i tunge-munnansiktstområdet *Forekommer hos 20 % av alle pasienter på langtidsbehandling med konvensjonelle antipsykotika, typisk vil 2 5 % utvikle syndromet pr år Hos ca 40 % vil symptomene være irreversible, ingen effektiv behandling

74

75 Andre bivirkninger Seksuell dysfunksjon Hyperprolaktinemi og osteoporose Malignt nevroleptikasyndrom Feber Muskelrigidet Forvirring, bevissthetsforstyrrelser Blodtrykksendringer, arytmier

76 UKU

77 Klozapin Vår mest effektive antipsykotika, bør gis hvis 2 andre antipsykotika ikke har hatt effekt Skal trappes langsomt opp Gir ikke ekstrapyramidale bivirkninger Vektøkning og metabolske bivirkninger Beimargsdepresjon (ukentlige blodprøver første 18 uker, deretter månedlig Må ikke bråseponeres (rebound psykose)

78 Andre spesifikke forhold Olanzapin, risperidon, aripiprazol, quetiapin, Solian har ganske likeverdig effekt Solian lite metabolske bivirkninger Olanzapin: vektøkning Risperidon, paliperidon: EPS og hyperprolaktinemi Quetiapin: sedasjon og svimmelhet Aripiprazol: EPS

79 Depot Aktivt stoff bundet kjemisk slik at frigjøring skjer langsomt, halveringstider på ca 1 mnd med individuell variasjon FGA: Haldol, Cisordinol, Trilafon, Fluanxol SGA: Zypadhera, Xeplion, Abilify, Risperdal Consta Bruk av depot reduserer tilbakefall sammenliknet med peroral medikasjon, økende tendens til førstevalg

80 Benzodiazepiner, bivirkninger Svært lite toksisk, men kombinasjonen med alkohol kan gi farlig CNS-demping Bivirkningene er doseavhengige og det skjer vanligvis toleranseutvikling i løpet av to uker. Aldri full toleranse for psykomotoriske bivirkninger Sedasjon, konsentrasjonsvansker, svimmelhet, ustøhet, koordinasjonsproblemer, hukommelsesproblemer, dobbeltsyn, talevansker, forvirring

81 Benzodiazepiner, seponering Tilbakefall av angstsymptomer er vanlig ved seponering Økt angst (rebound-fenomen) ved bråseponering kan ses allerede etter 4 ukers behandling Seponeringsyndrom ses hos inntil 50 %

82 Seponeringssyndrom-benzo Depresjon, angst, søvnvansker Svimmelhet, hodepine, parestesier, Sanseforstyrrelser (fotofobi, hyperakusis, hyperestesi, unormal smak) Smerter, uro og svakhet i muskulatur, tremor, kramper Hukommelsesproblemer, forvirring, psykose Kvalme, anoreksi, magesmerter

83 Nyttige nettadresser relis.no interaksjoner.no felleskatalogen.no fass.se legemiddelverket.no

84 Oppsummering Antipsykotika reduserer psykotiske symptomer og hindrer tilbakefall av klinisk psykose Effekten kan være liten og gir ikke nødvendigvis økt livskvalitet. Antipsykotisk behandling bør være grundig og nitid når det gjelder indikasjon, dosering, evaluering av effekt, bivirkningsregistrering Pasienter bør som hovedregel tilbys depotmedikasjon Medisinering av psykoselidelser er et ansvar for spesialisthelsetjenesten!