Predisponerende faktorer for rusbruk

Transkript

1 Predisponerende faktorer for rusbruk Behandling med antidepressiva og antipsykotika hos pasienter med rusmiddelbruk: noen særskilte aspekter. Seksjonssjef dr.med. Lars Tanum Akershus Universitetssykehus Stimuli-søkere/ risikotakere Psykiatriske lidelser Schizofreni Bipolare lidelser Depresjon ADHD Dobbelt-diagnose Rusmidlenes påvirkning av hjernen Belønningssystemet Påvirker reseptorfunksjon i det mesolimbiske system, prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, locus coeruleus Påvirker de viktigste signalveier slik som: dopamin NA Serotonin GABA Glutamat / NMDA opioider Cannabinoider Acetylcholin

2 De fire dopaminerge baner i hjernen cannabis GABA amphetamine a) Nigrostriatale bane alcohol b) Mesolimbiske bane Eufori og positive symptom opioid DA c) Mesokortikale bane kognitive symptom d) Tuberoinfundibulære bane Prolaktinsekresjon ACh nicotine alcohol PCP cocaine 5HT hallucinogen Glu 3-2 Dopaminsystemet Styrer multiple funksjoner i hjernen Modulerer motorisk aktivitet Modulerer sterke emosjonelle påvirkninger Modulerer affekt og stemningsleie Modulerer kroppens belønningsystem Modulerer kognitiv funksjon og kapasitet Modulerer hormoner (prolactin) glu cannabinoids alcohol mu opiates GABA glu acamprosate 2

3 Amfetamin / kokain Frisetter catacholamin i synapsen Genererer CART (cocain- and amfetaminregulated transcript) ved gjentatt ekpsonering CART er et postsynaptisk peptid neurotransmitter styring system CART påvirker misbruksmønster, stressrespons og matlyst 3-7 CART Opioider CART peptide Virker på mange reseptorer Primært endogene opiat-reseptorer Agonister til mu-,delta- og kappa-reseptor Utvikler toleranse og avhengighet CART Psychopharmacology (2000) 3

4 Proenkephalin Prodynorphin serotonin POMC Beta Endorphin Enkephalin Dynorphin MDMA LSD Psilocybin Mescaline Mekanismer for misbruk Tilvenning og sensibilisering kan ha betydelig varighet og synes knyttet til endret genekspresjon ved at forskjellige gener er slått av eller på som følge av gjentatt rusmiddelinntak Kortvarige endringer som gjentas leder gradvis til mer stabile molekylære og cellulære endringer 4

5 Antidepressive legemidler Tre monoaminsystemer: Serotonerge nevronsystem Noradrenerge nevronsystem Dopaminerge nevronsystem Grunnleggende reaksjonsmønstre Økt serotonerg transmisjon hemmer NA- og DA transmisjon via inhibitoriske heteroreseptorer Økt noradrenerg transmisjon reduserer serotonerg og i mindre grad DA transmisjon Økt dopaminerg transmisjon bryr de andre seg lite om! ( hjemme-alene fest ) Finnes det selektive antidepressiver i den farmakologiske virkelighet? Ingen antidepressiver berører kun ett monoaminsystem in vivo Monoaminsystemene balanseres innbyrdes via dynamiske reguleringsystemer There is no such thing as an SSRI! SSRI og bivirkninger SSRI gir økende hemning av NA og DA transmisjon ved økende dose Serotonerge bivirkninger Også NA / DA bivirkninger slik som paradoksal dysfori, asteni og redusert kognitiv funksjon Opplevd mangel på velbefinnende 5

6 dopamine neuron dopamine dopamine neuron dopamine Substantia nigra serotonin Substantia nigra serotonin serotonin neuron serotonin neuron -8 Raphe -9 Raphe Hvor er den røde tråd? En nevrotropisk hypotese Antidepressiva øker monoaminerg transmisjon Endrer genetisk uttrykk i monoamin-systemene Endrer genetisk uttrykk i andre signalsystemer Depresjon er hovedsakelig et resultat av tap av nevrotropisk støtte, som leder til atrofi og tap av nevroner / gliaceller i hjernen Strukturelle og nevrokjemisk forandring er hoved etiologen og fokus for behandling av depresjon Antidepressiva stimulerer nevrotropiske effekter som reverserer strukturelle forandringer indusert av depresjon Duman RS. Neuromolecular Med. 2004;5():-25 6

7 Hvorfor virker antidepressiva? Stimulering av BDNF Hemning av cortisol / CRH Anti-inflammatorisk effekt Stimulert morfologisk regenerasjon Depresjon og SUD MD hyppigere ved SUD Prevalence 2-80%, avhengig av populasjon (befolkningsstudier vs. hospitaliserte) Hypotese: sammenheng SUD og depresjon skyldes ulik symptomatisk uttrykk for liknende neurobiologiske abnormaliteter Gjentatt rus gir neuro-biologiske endringer som har fellestrekk med patologiske prosesser som befordrer depresjon. Depresjon og SUD Når SUD og depresjon opptrer sammen øker muligheten for en dårligere behandlingsrespons, og dårligere prognose for begge lidelser Rusmiddelbruk over tid gir strukturelle og funksjonelle endringer i reseptorsystemene Dette har klinisk betydning for effekten av antipsykotika og antidepressiva gitt til rusmiddelbrukere PTSD og SUD Flere studier, men ikke konklusive data. Sertralin ikke effekt på PTSD hos alkoholmisbrukere, mulig effekt hos lettere alkohol misbrukere? NA og glutamat neuroner target for PTSD ved SUD? Disulfiram og naltrexone effekt på angst hos PTSD? NA stimulering effektivt mot angst ved PTSD / SUD? (prazozine, guanfacine, atomoxetine) Glutamat modulering ved PTSD / SUD? (topiramate, memantine, acamprosate, ketamine) 7

8 Hvorfor bruker vi antipsykotika ved schizofreni? Tradisjonell hypotese at psykose skyldes økt dopaminerg transmisjon i det mesolimbiske nervesystem (særlig reseptorer) Psykose avtar med - blokkade Alle antipsykotika er primært dopamin antagonister med særlig affinitet til postsynaptisk dopamin 2- reseptor. Dopamin hypotesen Nyere studier har vist nedsatt prefrontal dopamine funksjon koblet med en hyperaktiv subkortikal dopamine projeksjon til limbiske områder I hjernen ved schizofreni. Dopamin, særlig D reseptorer i prefrontal cortex, er av stor betydning for kognitiv funksjon og utformingen av psykotiske symptomer 2. Weinberger and Lipska Schizophr Res 995;6:87-0, Svensson et al. J Clin Psychopharmacol 995;5:S-8S, Jentsch et al. Science 997;277: , Laurelle et al. Proc Natl Acad Sci USA 996;93: , Breier et al. Proc Natl Acad Sci USA 997;94: , Egan et al. Proc Natl Acad Sci USA 200;98: Goldman-Rakic Psychopharmacol 2004;74:3-6. Glutamat hypotesen Reduserte CSF nivåer av glutamat og endret ekspresjon av NMDA reseptor subtyper i prefrontal cortex hos schizofrene pasienter Hos friske frivillige kan NMDA reseptor antagonister indusere både positive and negative symptomer typiske for schizophreni, eks phencyclidine (PCP). NMDA antagonister forverrer psykotiske symptomer og kognitiv dysfunksjon hos schizofrene pasienter. Nyere (atypiske) antipsykotika Nyere antipsykotika benevnes som serotonindopamin antagonister Potent 5HT-2A antagonist (hetero-reseptor) D-2- reseptor antagonisme mer konsentrert til i det mesolimbiske system Lavere affinitet til andre dopaminerge baner Komplekse midler som modulerer multiple reseptorsystemer 8

9 Antipsykotika - farmakologiske ikon Klozapin stimulerer til økning i dopamin frisetting i mediale prefrontale cortex (mpfc) 5HT2a quetiapin 2 5HT2a klozapin 2 D 5HT2a olanzapin D NACm PFC 2 5HT2C ziprasidon haloperidol risperidon Nomikos et al. Psychopharmacology (Berl) 994;5: Schizofreni og SUD: valg av antipsykotika Dårligere klinisk og funksjonsmessig respons på behandling Vist en viss fordel av nyere AP over eldre AP målt gjennom bedre effekt på psykopatologiske symptomer Redusert craving og redusert rusbruk Ingen RCT på forskjell mellom ulike AP i denne pasientgruppen Oppsummering Rusmidler ofte effekt på flere reseptorsystemer men dopaminsystemet er felles målskive Rusmiddelbruk over tid gir strukturelle og funksjonelle endringer i reseptorsystemene Dette har klinisk betydning for effekten av antipsykotika og antidepressiva gitt til rusmiddelbrukere 9