Hva skjer i hjernen ved rusmiddelbruk?

Transkript

1 Hva skjer i hjernen ved rusmiddelbruk? Jørg Mørland professor (em) UiO Seniorforsker FHI

2 Rusmiddelbruk 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget

3 Hva skjer i hjernen ved rusmiddelbruk? Funksjonsendringer under enkeltinntak Endringer som følge av gjentatte enkeltinntak: Virkningene av enkeltinntak endres noe Hjernen fungerer annerledes enn tidligere mellom enkeltinntakene

4 Hva skjer ved hvert enkeltinntak? Virkninger som er mer eller mindre de samme for alle rusmidler (fellesvirkninger) Rusmiddelspesifikke virkninger

5 Hva skjer ved hvert enkeltinntak? Felles

6 RUS STIMULER ENDE DEMPENDE PSYKOTOMIMETISKE 1. ALKOHOL 6. OPIATER OG ANDRE STERKE 2. FLYKTIGE SMERTESTILLENDE LØSEMIDLER 7. SENTRALNERVØST 3. CANNABIS STIMULERENDE 4. BEROLIGENDE 8. PSYKOTOMIMETIKA MEDIKAMENTER 9. FENSYKLIDIN/KETAMIN 5. SOVEMIDLER 10. ANDRE

7 Rusmidlenes akutt-virkninger i hjernen Virkningsmekanismer Påvirker kommunikasjonen mellom hjerneceller (mest studert) Endrer mengden signalmolekyl (nevrotransmitter) Virker som eller fasiliteter signalmolekyl Blokkere reseptor Påvirker matriks Påvirker gliaceller

8

9 Hjernen Ca 100 milliarder hjerneceller (nevroner) I gjennomsnitt har hvert nevron forbindelse med flere tusen andre nevroner i spesielle kontaktområder (synapser) ved hjelp av signalmolekyler som virker på mottakere (reseptorer) i kontaktnevronene Når et signalmolekyl aktiverer en mottaker kan mottagende nevron endre sin aktivitet på mange vis Det foregår betydelig kommunikasjon mellom nevronene i hvile, og denne øker i forskjellige områder feks. ved innkomne sanseinntrykk, tenkeprosesser, emosjoner og atferdsendring

10 The effects of single-dose-drug intake: The sum of the neurotransmissions affected by a particular drug Some drugs influence many different transmitter systems, e.g alcohol GABA-transmission Glutamate transmission Serotonin-transmission Acetylcholin-transmission Glycine-transmission Opioid-transmission Dopamine-transmission Different ion channels Other drugs of abuse affect only few transmitter systems

11 All drugs of abuse affect synaptic function: Examples of different transmission systems/receptors for different drugs

12 Rus = summen av virkninger i forskjellige transmitter-system

13 Viktigste fellesvirkning: All drugs of abuse affect dopamine-transmission after single-dose-drug intake (PET-studies) The increase of dopamine transmission appears to be a prerequisite for the experience of euphoria, «high», «a positive intoxication», drug liking The higher increase of dopamine (DA), the higher the «high» The higher concentration of drug of abuse in the brain, the higher DA Rapid drug increases in the brain, higher DA DA is possibly not the only or main mediator of «high» feeling DA elevation connects drug-signals by learning to reward and motivation

14 Adferdsregulering Dopa min VTA D

15 Automatiske atferdsregulerende hjerneområder Omfatter blant annet det Ventrale tegmentale område (VTA) og Substantia nigra pars compacta (SNpc) Via dopaminerge forbindelser fra disse områdene til en rekke andre områder i hjernen dannes det en rekke nevron-nettverk Forbindelsene til striatum (Nucleus accumbens, dorsale striatum) formidler signaler om mulig belønning

16 Nettverk av nevroner formidler dopamin signaler til en rekke områder Mesolimbiske-striokortikale forbindelser

17 Hjernens styring av atferd Påvirkning fra dopaminerge nevroner

18 Noen adferder er knyttet til belønning og betydning

19 Alle rusmidler kan øke dopamin ved forskjellige mekanismer

20 Viktige rusrelaterte virkninger Rus («belønning», «viktighet», endret stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert, svekket feilkontroll, økt impulsivitet, angstreduksjon) alle rusmidler: relatert til økt dopaminerg transmisjon fra VTA/SNpc nevroner Dempende rusmiddelvirkninger: Viktigst : Kognitive reduksjoner - rusmidler som virker på nevroner med opioid-, GABA-, NMDA-, CB-reseptorer Stimulerende rusmiddelvirkninger rusmidler som øker noradrenalin transmisjon flere steder i hjernen Psykotomimetiske virkninger rusmidler som forstyrrer dempning av talamus via nevroner med dopamin-, NMDA-, CB- og serotonin 2Areseptorer.

21 Hva skjer i hjernen ved gjentatt rusmiddelbruk- avhengighets-aspektet To karakteristiske trekk ved gjentatt rusmiddelbruk «Wanting» øker «Liking» reduseres

22 Liking «Wanting» Sporadic use Short-term use Long-term use After cessation of drug

23 Hjernens tilpasningsevne Hjernen skal være både stabil og fleksibel (kunne tilpasse seg endringer rundt oss) Dette reflekteres i: det enkelte nevron(hjernecelle) i nevron-nettverk (Hvert nevron har i gj.snitt forbindelse med over 1000 andre) i systemer av nettverk( motoriske, sensoriske etc ) Stabilitet og fleksibilitet styres av aktiviteter i enkeltnevronene

24 Stabilitet og fleksibilitet i enkeltnevronene Kortvarige endringer (bioelektrisk signal videreføring)- brøkdeler av sekund Stabilitet/fleksibilitet på lengre sikt bestemmes av nevronfunksjon og struktur avhengig av «byggestenene», som er forskjellige proteiner: (Enzymer, Regulatorer, Strukturelle proteiner, Reseptorer) Alle disse proteinene brytes ned og nydannes kontinuerlig Stabilitet krever nøyaktig erstatning Ved behov for fleksibilitet: mulighet for protein-endring

25 Fleksibilitet som gir langvarige konsekvenser: Nevroplastisitet Fleksibilitet med langvarige konsekvenser inntrer ved for eksempel: Celledød eller celleskade (få områder har evne til nevroneogenese) Vedvarende påvirkninger (lyd, lys, stress etc) Læring Psykoterapi Slik fleksibilitet vil kreve at nevron struktur/funksjon endres dvs at det inntrer langvarige endringer i: Enzymer, regulatorer, strukturelle proteiner, regulatorer Dette skjer i praksis oftest ved endret syntese av de aktuelle proteinene

26 Regulering av nevronal proteinsyntese Meget langvarig Middels langvarig

27 Nevroplastisitet Leder vanligvis til en hensiktsmessig tilpasning: Læring av en rekke forskjellige typer Oppretting av funksjon etter skader og celletap Hensiktsmessige tilpasninger (adaptasjoner) Kan lede til uhensiktsmessig funksjon: Depresjon Rusmiddelavhengighet

28 Nevroplastiske endringer ved gjentatt bruk av rusmidler Gjentatt, jevnlig bruk gir langvarige endringer i de nevronsystemer som affiseres av rusmidler Disse nevroplastiske endringene er vist å skyldes endret proteinsammensetning i de aktuelle nevronene Vanligvis pga endret proteinsyntese (endring i transkripsjonsfaktorer, epigenetiske endringer) Endrede proteiner gir endret funksjon (via reseptorer, nevrotransmittere, intracellulære signalveier) og endret struktur (via endret synapsetetthet)

29 Nevroplastiske endringer styres fra cellekjernen

30 Sovende gener vekkes Svært mange av genene i en celle vil sove hele livet, dvs de egenskaper de representerer vil ikke komme til uttrykk I forbindelse med læring og hukommelse vil mange sovende gener i hjernen komme til uttrykk for å opprettholde hukommelse Ved gjentatt rusmiddelbruk kan det opprettes ny hukommelse i de atferdsregulerende områdene, mest studert i Nucleus Accumbens

31

32 Liking Increased risk of more drug taking because of: tolerance to liking anhedonia decreased reward from natural stimulation Wanting Sporadic use Short-term use Long-term use increased motivation (craving) can be induced by: - small drug doses - cues - stress

33 The «drivers» of addiction Up-regulated wanting in relation to drug-signals Downregulated liking and less liking connected to natural stimuli Weakened prefrontal control of drug intake Feeling of stress that might be relieved by drug intake All these effects are linked to neuroplastic changes The neuroplastic changes encompass several different neurotransmitter systems

34 Gjentatt rusmiddelbruk: En rekke nevroplastiske endringer i en rekke hjerneområder

35 Nevrobiologisk syn på avhengighet Gjentatt rusmiddelbruk skaper avhengighet Kan skje hos alle, men arvelige faktorer og annen sårbarhet betyr en god del Alle rusmidler oppfattes bl.a. som signaler om belønning og viktighet (uten å være det) i sentrale atferds regulerende systemer Gjentatt bruk endrer disse systemene nevroplastisk: De «læres» til å oppfatte rusmidlene som viktigere og mer betydningsfulle enn tidligere, og kan også gjøre rusmiddelbruken mer automatisk Kontrollmekanismer for rusmiddelbruk svekkes Belønningsopplevelsen knyttet til hvert inntak svekkes, senket «gledesnivå» når rusmiddel ikke er tilstede Angst og stress vil kunne øke Sammen med andre nevroplastiske endringer skapes det et nevrobiologisk grunnlag som gjør det vanskeligere å velge bort rusmidler enn tidligere [Det foreligger nevroplastiske endringer ved (andre) psykiske lidelser]

36

37