Stress-sårbarhet Kliniske studier ved bipolar lidelse og schizofreni

Transkript

1 Stress-sårbarhet Kliniske studier ved bipolar lidelse og schizofreni Nils Eiel Steen Konst. overlege, ph.d. Drammen DPS K.G. Jebsen senter for psykoseforskning - TOP studien

2 Disposisjon Innledning Litt om begreper Stress / stress-respons - sårbarhet Stress fysiologi Hypothalamus-hypofyse-binyrebark (HPA) aksen Kliniske studier Stress/sårbarhet (HPA) - bipolar lidelse/schizofreni Diskusjon Biologiske mekanismer ved stress og psykiske lidelser

3 Innledning Mekanismer psykiske lidelser Hvorfor får noen psykiske lidelser? Arv og miljø - Genetikk Endringer i hjernen - Miljø Svangerskap/fødsel - Neurotransmittorer Oppvekst - Hormoner etc Stressorer/traume Ripke et al, Nat Genet, 43, Stefansson et al, Nature, 455,232-6 Stefansson et al, Nature, 460,744-7 Sklar et al., Nat Genet, 43, Sullivan, PLoS. Med., 2,e212 Tessner et al, Schizophr. Bull., 37,432-41

4 Innledning Mekanismer psykiske lidelser Hvorfor får noen psykiske lidelser? Arv og miljø - Genetikk Endringer i hjernen - Miljø Svangerskap/fødsel - Neurotransmittorer Oppvekst - Hormoner Stressorer/traume - Cortisol, CRH, AVP Ripke et al, Nat Genet, 43, Stefansson et al, Nature, 455,232-6 Stefansson et al, Nature, 460,744-7 Sklar et al., Nat Genet, 43, Sullivan, PLoS. Med., 2,e212 Tessner et al, Schizophr. Bull., 37,432-41

5 Endokrin stress respons Sapolsky et al, Endocrine Reviews 21(1): 55 89

6 Litt om begreper Sårbarhet Eks: Genetisk Nevrobiologisk Psykologisk Stress

7 Begreper Stress; presisering av begrepet Stressor Hjerne 1.Stressor 2.Stress - opplevelse 3.Stress respons 4.Opplevelsen av stress responsen Stress respons Ursin and Eriksen Psychoneuroendocrinology 29:

8 Begreper Stress; presisering av begrepet Stressor Hjerne 1.Stressor 2.Stress - opplevelse 3.Stress respons 4.Opplevelsen av stress responsen Stress respons Ursin and Eriksen Psychoneuroendocrinology 29:

9 Stress: HPA HPA aksen: stress respons system Mye studert ved affektive lidelser og psykose Stress: Stressor Hjerne Indikasjoner på sammenheng HPA - patofysiologi Cushings syndrom Behandling med glucocorticoid Endret regulering ved bipolar lidelse og schizofreni Mindre endringer hos slektninger Stress respons

10 HPA aksen - fysiologi Regulering Hypothalamus Stress CRH (Corticotropin releasing hormon) AVP (arginine vasopressin) Hypofyse ACTH (adrenocorticotropt hormon) Binyrebark Kortisol Negativ feedback

11 Diurnal rytme - Kortisol Weitzman et al J Clin Endocrinol Metab Jul;33(1):14-22

12 HPA Cortisol awakening response (CAR) Pruessner et al Life Sci.;61(26):

13 Stress HPA aktivering Social evaluative threat Uncontrollability Kjønnseffekter Menn har sterkere kortisol respons på stress Menn reagerer på likt på lav og høy soc. eval. threat Kvinner har økende kortisol med økende soc. eval. threat

14 Stress-respons aktivering Studietyper Laboratorie settinger Real life situasjoner Mye brukt laboratorie test: TSST 5 minutters fri tale og 5 minutter med regneoppgaver foran publikum

15 Kliniske studier BD/SCZ Stress-respons systemet Fungering ved mentale utfordringer/stress Morfometri Studier av corticosteroid reseptorer og CRH/AVP i hjernen Basal sekresjon av kortisol Farmakologisk testing av aksen Kortisol metabolisme Assosiasjon stress - sykdom

16 Kliniske studier BD og SCZ Endret fysiologisk stress-respons: HPA hyperdrive (sårbarhet)

17 Respons ved mentale utfordringer/stress BD/SCZ

18 Kortisol ved mentale utfordringer Schizofreni Seks studier 2 inkluderte bare menn En av studiene ble signifikante etter eksklusjon av kvinner (30%) Generelt viser de en svekket kortisol respons ift kontroller ved mentale utfordringer (inadekvat respons) Mulig kjønnsforskjeller

19 SCZ mentale utfordringer van Venrooij et al Schizophr Bull. Mar;38(2):272-9

20 BD mentale utfordringer 2 studier Havermans et al pasienter med bipolar lidelse, (partiell) remisjon 28 friske kontroller Målte kortisol 10 ganger daglig i 6 dager Negative hendelser ble registrert Kortisol respons ved negative hendelser var normal Avflating av kortisol responsen hos de med mange tidligere affektive episoder Havermans et al Psychoneuroendocrinology 36:

21 SCZ, BD mentale utfordringer Steen et al 2011 Steen et al Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 35:

22 Morfometri

23 Morfometri Flest studier av hypofyse Bipolar lidelse Variable funn Forstørret Normal Redusert volum Normalt hos slektninger Takahashi et al J Affect Disord 124: Sassi et al Biol Psychiatry 50:

24 Morfometri - hypofyse Schizofreni Variable funn Redusert, normal og forstørret etter langvarig sykdom Forstørret i tidlige faser Økt volum hos slektninger Takahashi et al Schizophr Res 108:

25 Hypofyse - SCZ Friske slektninger Mondelli et al Psychoneuroendocrinology 33:

26 Corticosteroid reseptorer og CRH/AVP i hjernen

27 Post-mortem studier Funn PVN, kombinerte utvalg av MDD og BD Økt antall nevroner med CRH Økt antall nevroner med CRH og AVP BD og SCZ: Nedregulert GR mrna i limbiske områder Nedregulert MR mrna prefrontalt

28 Post-mortem studier GR mrna Webster et al Mol Psychiatry 7:

29 MR mrna Prefrontal cortex BD, SCZ Xing et al Int J Neuropsychopharmacol 7:

30 Basal kortisol

31 Basal kortisol Bipolar lidelse Generelt økt kortisol i depressiv fase Indikasjoner på økning også eutymi og hypomani Normal cortisol awakening response (CAR) hos eutyme Økt kortisol sekresjon hos barn av BD Kreves mange målinger eller samling av urin for å finne forskjeller Få studier av CRH og ACTH spesifikt for bipolar lidelse

32 Bipolar lidelse Basal kortisol Cervantes et al J. Psychiatry Neurosci., 26,411-6

33 Kortisol hos barn av foreldre med BD Ellenbogen et al Bipolar Disord 12:77-86.

34 Basal kortisol Schizofreni Variable funn, normalt til hyperkortisolemi Hemmet CAR spesielt hos menn ACTH og CRH normalt til hypersekresjon

35 Basal kortisol Schizofreni Ryan et al Psychoneuroendocrinology 29:

36 Schizofreni - CAR Basal kortisol Mondelli et al Schizophr Res 116:

37 Farmakologisk testing Lammers et al Biol Psychiatry 38: Watson et al Br J Psychiatry 184:

38 Farmakologisk testing Dexamethason/CRH test Bipolar lidelse Hyperdrive ved bipolar lidelse Symptomatisk og ved eutymi Hyperdrive forklares ikke med medikasjon Sammenheng HPA aktivitet og depressive symptomer Watson et al Br J Psychiatry 184:

39 Farmakologisk testing Dexamethason/CRH test Schizofreni Hyperdrive ved schizofreni Hyperdrive forklares ikke med medikasjon Sammenheng mellom HPA aktivitet og negative symptomer og klinisk forløp

40 DEX/CRH test - bipolar Watson et al, Br. J. Psychiatry, 184,

41 DEX/CRH test - SCZ Altamura C, Guercetti G, Percudani M (1989): Dexamethasone suppression test in positive and negative schizophrenia. Psychiatry Res 30: % Ceskova E, Kasparek T, Zourkova A, Prikryl R (2006): Dexamethasone suppression test in first-episode schizophrenia. Neuro Endocrinol Lett 27: % Muck-Seler D, Pivac N, Jakovljevic M, Brzovic Z (1999): Platelet serotonin, plasma cortisol, and dexamethasone suppression test in schizophrenic patients. Biol Psychiatry 45: % Tandon R, Mazzara C, DeQuardo J, Craig KA, Meador-Woodruff JH, Goldman R, et al (1991): Dexamethasone suppression test in schizophrenia: relationship to symptomatology, ventricular enlargement, and outcome. Biol Psychiatry 29: % Sharma RP, Pandey GN, Janicak PG, Peterson J, Comaty JE, Davis JM (1988): The effect of diagnosis and age on the DST: a metaanalytic approach. Biol Psychiatry 24: %

42 DEX/CRH test - SCZ Altamura C, Guercetti G, Percudani M (1989): Dexamethasone suppression test in positive and negative schizophrenia. Psychiatry Res 30: % Ceskova E, Kasparek T, Zourkova A, Prikryl R (2006): Dexamethasone suppression test in first-episode schizophrenia. Neuro Endocrinol Lett 27: % Muck-Seler D, Pivac N, Jakovljevic M, Brzovic Z (1999): Platelet serotonin, plasma cortisol, and dexamethasone suppression test in schizophrenic patients. Biol Psychiatry 45: % Tandon R, Mazzara C, DeQuardo J, Craig KA, Meador-Woodruff JH, Goldman R, et al (1991): Dexamethasone suppression test in schizophrenia: relationship to symptomatology, ventricular enlargement, and outcome. Biol Psychiatry 29: % Sharma RP, Pandey GN, Janicak PG, Peterson J, Comaty JE, Davis JM (1988): The effect of diagnosis and age on the DST: a metaanalytic approach. Biol Psychiatry 24: % - Friske: 7%

43 Metabolisme

44 HPA - hva har ikke vært forsket på? Hjerne Tidligere studert Negativ feedback Binyrebark Kortisol Ikke studert Nedbrytning

45 Kortisol metabolisering Romer et al., Neuroendocrinology, 90,301-6

46 BD, SCZ - Metabolisering av kortisol Steen et al J Clin Psychiatry Nov;72(11):

47 Kliniske studier: stress - sykdom Assosiasjon mellom stress/traumer og sykdom Alvorlig stress øker risikoen for sykdomsepisoder/forverring ved BD og SCZ Ellicott et al Am J Psychiatry 147: Walker et al Annu Rev Clin Psychol 4: Alternativt motsatt retning på sammenhengen: Sykdom øker risiko for negative hendelser Hosang et al Br J Psychiatry Nov 8. [Epub ahead of print]

48 Diskusjon Biologiske mekanismer: Stress/HPA BD/SCZ

49 HPA akse ved psykiske lidelser HPA hyperdrive (sårbarhet) BD og SCZ Mekanismer ved sykdom Ubalanse i MR/GR CRH/AVP hypersekresjon Kortisol hypersekresjon Endret HPA akse - respons ved mentalt stress Kortisol virker gjennom MR/GR MR/GR regulerer nevropeptider

50 MR/GR Endret ekspresjon/ubalanse i MR/GR gir endret glucocorticoid effekt, neuropeptid- og HPA aktivitet sårbarhet for stress Genetisk predisposisjon og stress/traumatiske hendelser Mors adferd/omsorg (mangel) kan varig modulere reseptor ekspresjon hos barnet (sårbarhet) Endret reseptor ekspresjon ved post-mortem studier av BD og SCZ Antidepressiva øker ekspresjonen av limbisk MR og GR

51 CRH/AVP Extrahypotalamisk CRH Søvnløshet Redusert appetitt Psykomotorisk agitasjon Angst Extrahypotalamisk AVP Depressiv adferd Angst Sosial bånd-dannelse Mors adferd/omsorg (mangel) kan varig modulere stressrelatert neuropeptidaktivitet (sårbarhet)

52 Kortisol Perifere effekter Øke blodsukker Immunosuppresjon Hemmer dannelse av bindevev, skjelett ++ Effekter sentralt Reseptorer utbredt i hjernen, regulerer gentranskripsjon GR stor utbredelse MR limbiske system HPA/kortisol påvirker signalsystemer (serotonin, noradrenalin, dopamin)

53 Kortisol Svekket utskillelse ved stress: inadekvat respons/sårbarhetsfaktor Hypercortisolemi Eks symptomer ved Cushing s/kortikosteroid behandling Depresjon Mani Psykose Kognitive utfall Økt kortisol øker dopaminerg transmisjon

54 Neural diathesis stress model (Walker and Diforio) Walker and Diforio1997. Psychol Rev 104: Walker et al Annu Rev Clin Psychol 4: