Diabetes Type I. Hyperglycemia is not the disease - It`s a symptom - Alberto Pugliese, Diabetes Research Institute, Miami

Transkript

1 Diabetes Type I Hyperglycemia is not the disease - It`s a symptom - Alberto Pugliese, Diabetes Research Institute, Miami 1

2 (Eksogen) Insulin uavhengighet Transplantasjon av insulinproduserende vev 2

3 Forventet tall for abdominal TX

4 Pancreas Transplantation a Surgical and Medical Challenge R. Horneland Section for Organ Transplantation Oslo University Hospital 4

5 Surgery Difficult, fragile Tx-organ Potent enzyme-package Fragile tissue/thin capsule On the posterior abd. wall Adhered to the duodenum Complex vascular supply Atraumatic tecnique essential Challenging hemostasis Anticoagulation High risk of thrombosis Oversized central vessels Delicate balance between bleeding and thrombosis Immunology; Rejection High-levelled immunosuppresion required PANCREAS-Tx: Problems Infections Major danger for complications - High rate of reoperations

6 Pancreas TX Begrepsforvirring PTX - PancreasTX SPK Simultaneous Pancreas And Kidney (TX) Kombinert nyre- og pancreas PTA Pancreas Transplantation Alone den klassiske singel Pancreas PAK Pancreas Transplantation After Kidney Typisk etter tidligere Living-KidneyTX PAI Pancreas Transplantation After Islets Typisk forverring tross IsletTx PASPK Pancreas Transplantation After SPK Re-PTx 6

7 Hvorfor KUN PTx hvert år? Pancreas er i likhet med lunger og hjerte et organ som forfaller raskt Max 1/3 av donorene egner seg som helorgan pancreasdonor 120 donorer Potensielt 40 PTX/år Strikt aldersgrense på donorer: Max aldersgrense 55 år, helst under 45. I praksis ingen nedre aldersgrense Ingen forhistorie på pankreatitt, sykdom i pancreas etc BMI helst under 30 Relativt lite komorbiditet aksepteres (Donorer <60 med velfungerende pancreas og som ikke egner seg for helorgan vurderes for islets) 7

8 Organdonasjon i Norge 2011: : 117 Kilde:

9 9

10 Historikk: de ulike æraene i PancreasTX Pancreas består av ca 99% eksokrint vev og ca 1 % endokrint vev Pancreasjuice (enzymer og bikarbonat) på avveie skaper komplikasjoner Anastomoselekkasje, Pancreasfistler, Peripancreatisk exudat har vært typiske problem De ulike æraene kjennetegnes av ulik løsning for eksokrin drenasje Utvikling både på immunsuppresjon og kirurgisk teknikk 10

11 Pancreas-Tx in Norway: History Technique 1: Segmental pancreas - Duct-occlusion w/ Neopren Problems: - Fibrosis -- Eventually destroying Islets - Exocine leakage/fistulas

12 Pancreas-Tx in Norway: History Technique 2: Whole pancreas w/ Duodenal segment Exocrine drainage to Urinary bladder Problems (in about 10%): - Chemical cystitis - Metabolic acidosis - Amylase-counts illusionary?

13 Pancreas-Tx in Norway: History Technique 3: Whole pancreas w/ Duodenal segment Exocrine drainage to Jejunum Problems: - Inaccessible for endoscopic intervention - Internal herniation and ileus PAK/PTA Still drainage to bladder for rejection monitoring by u-amylase

14 Pancreas-TX in Norway: History Technique 4: Whole pancreas w/duodenal segment. Exocrine drainage to Duodenum (DD-anastomosis) Benefits: - Enables endoscopic access for both biopsies and intervention - No torsion of the intestines/mesentery Problems: - Higher risk of thrombosis - More difficult repair in case of duodenal leakage

15 Pancreas-Tx in Norway: History IMMUNOSUPPRESSION 1983 CyA + Aza + CS 1997 CyA + MMF + CS 2000 Tacrolimus + MMF + CS 2003 Tac + MMF + CS + ATG 1 dose 2005 Tac + MMF + CS + ATG 1-2 doses* 2010 Tac + MMF + CS + ATG 2-3 doses* 2011 Solitary PTx: T-cell suppression for 10 d 2012 All PTx: T-cell suppression for 10 d MMF reduced *guided by daily T-cell number

16 Pancreas-Tx in Norway: History ANTICOAGULATION Macrodex (Dextran) 500 ml Day Acetyl Salicylic Acid (ASA) from day Fragmin SPK 5000 IE until discharge S-PTx 7500 IE until discharge ASA from day 6 and on, unless lost graft

17 Pancreas-Tx in Norway: History Other changes Scheduled biopsies 2010 Kidney 6 wks and 1 year 2010 Duodenal segment 10 wks 2012 Duodenal segment and pancreas wks 3, 6 and 52. (10wks abandoned) Antifungal prophylaxis and exocrine suppression Diflucan abandoned Sandostatin abandoned Ulcus prophylaxis Somac 40 mg x 2 (first two weeks, then 40mg x1)

18 Pitfalls and challenges Streng seleksjon av egnede donorer Streng seleksjon på donorsiden medfører streng seleksjon på recipientsiden PancreasTX er ledsaget av høy komplikasjonsrate sammenlignet med nyretx Tromboser, Blødninger, Eksokrin lekkasje(!), Infeksjon, Ileus Det er økt rejeksjonsfare og grafttap som følge av rejeksjon sammenlignet med andre organtransplantasjoner 18

19 Donorseleksjon Alder <55, helst under 45. I praksis ingen nedre aldersgrense Normal HbA1c, normalt fastende blodsukker Ingen forhistorie på pankreatitt, sykdom i pancreas etc BMI <30 Komorbiditet bør unngås, spesielt uttalt aterosklerose Endelig godkjenning av graftet gjøres peroperativt Donorer <60 år med velfungerende pancreas og som ikke egner seg for helorgan vurderes for islets 19

20 Recipientseleksjon helorgan PTx Øyceller vs Helorgan - Singel vs Kombinert Biologisk alder <55 år, helst under 50 Uttalt aterosklerose er kontraindisert Kardiologisk utredning tilfredsstillende Større amputasjoner og andre langtkomne diabeteskomplikasjoner er kontraindisert. Obs, gastroparese. BMI <30! PRA 40%, DSA negativ! Re-PTx: Graftectomi evt utføres i forkant Peritonealdialyse kontraindisert, kun i spesielle tilfeller Compliance! 20

21 Hvorfor så streng seleksjon på donor og recipientsiden? Komplikasjoner/reoperasjoner Graftsurvival Pasientsurvival 21

22 PTx in Norway (n=61) Overall results Reoperation (within 30 d) Rejection (clinical and BPAR) Patient Survival SPK Pancreas Survival SPK Kidney Survival SPK 18 patients (30%) 35 reoperations 18 (30%) 1y: 94,9% 3y: 91,5% 1y: 83,1% 3y: 81,4% 1y: 94,9% 3y: 91,5% BPAR=biopsy proven acute rejection

23 PTx in Norway Causes for reoperation in 18 patients 10 (16%) Pancreatic leakage/abscess/hematoma 3 (5%) Portal vein thrombosis (graftectomy) 3 (5%) Ureter stenosis 1 (2%) Bleeding after kidney biopsy 1 (2%) Exploratory laparatomy 7 (11%) patients underwent 2 reoperations Totalt 61 pasienter, 59 SPK 2 PTA

24 Rejeksjon - en kjempeutfordring Før introduksjon av induksjonsbehandling på tidlig 2000 tall var det langt over 50% rejeksjonsrate Etter introduksjon av induksjonsbehandling er antallet rejeksjoner omtrent halvert (25-30%) Ingen pålitelige biokjemiske markører (konf. Nyre og kreatinin) Ved SPK har man brukt nyren som surrogatmarkør, ved singel har man ingen nyre.. Nyere studier viser at solitære rejeksjoner er langt hyppigere enn tidligere antatt, spesielt i pancreas. Tidligere høy terskel for biopsi av pancreas grunnet frykt for komplikasjoner Begrenset protokollbiopsiprogram Generelt høyt immunsuppresjonstrykk øker risiko for komplikasjoner 24

25 Hvordan går det med pancreaspasienten? Resultater måles i graft og pasientsurvival Livskvalitet og komplikasjoner refereres sjelden 25

26 PTx in Norway: Lindahl et al. 2012

27 Pancreas Graft Survival feb 2011 til sept siste PTx fra era 3 og 40 første PTx fra era 4 27

28 Pasient Survival feb 2011 til sept siste PTx fra era 3 og 40 første PTx fra era 4 28

29 Pancreas graft function (US data, ) SPK vs PAK, PTA. Deceased donor transplants. Comparable recipient and donor characteristics between the 3 groups Donor age within the groups had the highest impact on graft failure Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans,

30 1-year survival >95% Patient survival (US data, ) SPK vs PAK, PTA. Deceased donor transplants. Cardio- and cerebrovascular disease and infection leading cause of death 7% malignant disease Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans,

31 Immunological pancreas graft loss (US data, ) Deceased donor transplants. Gruessner et al. Curr Opinion in Organ Trans,

32 Impact of pancreas graft loss on kidney graft survival and patient survival (US data, , n=6282. Norman et al. Transplantation, 2011) 32

33 Causes of graft loss Acute Vascular complications Intra-abdominal infections Graft pancreatitis Acute rejections peak between 3 and 12 months Chronic Rejection Post-transplant diabetes mellitus (PTDM) secondary to obesity and/or medication Late PT thrombosis (chronic rejection?) Recurrence of autoimmune diabetes: Insulinitis and/or selective b-cell destruction 33

34 Improved pancreas graft survival Selection criteria of donor and recipients? More liberal criteria; Age and BMI Improved surgical technique? Procurement Vascular anastomisis, enteric drainage Improved immunosuppressive medication? Improved medical and immunological monitoring? Improved radiological monitoring? 34

35 Prospektiv studie: PTx Studien Oppstart Hypotese: Bedret rejeksjonsovervåkning gir bedre graftoverlevelse Komparative biopsistudier: sammenheng mellom rejeksjon i duodenum, pancreas og nyre (SPK) Korrelasjon mellom selekterte biomarkører og rejeksjon Immunologiske studier på perifert vev og vev i overgangssoner mellom graft og vert Totalt pasienter (17 pas inkludert per ) Flere samarbeidspartnere: Avd for patologi, Bioteknologisenteret, Gastrolab, Avd for nefrologi

36 Omlegging til DD-anastomose ga grunnlag for en prospektiv studie DD-anastomose EUS biopsier Muliggjorde enkel tilgang til transplantatet via øvre endoskopi Transduodenale ul.veiledet pancreasbiopsier (EUS) Lavere terskel for biopsi Protokollbiopsiprogram Mer aktiv radiologisk oppfølging Halvert dose steroider Biopsi på mistanke om rejeksjon