Allotransplantasjon ved diabetes type 1- oppdateringer og siste nytt

Transkript

1 Allotransplantasjon ved diabetes type 1- oppdateringer og siste nytt Hanne Scholz, PhD Seniorforsker ved Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo

2 Erstatte de insulinproduserende betaceller med donor celler

3 Beta-cellestøttende behandling Pankreas transplantasjon (fra 1967) Øycelletransplantasjon (fra 2001) Stamcelle transplantasjon (under utprøving.?) N. Quiskamp et al. / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 833e splantation of pluripotent stem cells for the treatment of diabetes. (A) Concept of a stem cellrom the inner cell mass of the embryonic blastocyst or through external nd Klf4 in somatic cells. After expansion, cells are owth factors and small molllowing

4 Bukspyttkjertelen (pankreas) Islet of Langerhans Paul Langerhans (Juli 1847 Juli 1888) Tysk patolog Eksokrin del (98%) - Enzym produksjon Endokrin del (2%) -Hormon produksjon Alfa celler (glukagon) Beta celler (insulin)

5 Prosessering av humane insulinproduserende øyceller 3 dagers prosedyre Shapiro AM, Pokrywczynska M, Ricordi C.. Nat Rev Endocrinol. 2016

6 Rasjonale for øycelletransplantasjon 5-10 % av T1D pasienter møter kriterier for problematisk hypoglykemi (lavt blodsukker)

7 Hvordan går det med pasientene? Continuous glucose monitoring (GCM)

8 Defining outcomes for beta-cell replacement therapy in the treatment diabetes: Rickels M et al. Transpl Int. 2018

9 Immundempende medikamenter 1969 Oppdaget av Hans Peter Frey på Hadangervidda Tolypocladium inflatum

10 The Nordic Network for Clinical Islet Transplantation Sweden, Norway, Denmark, Finland OSLO GOTHENBURG UPPSALA STOCKHOLM HELSINKI COPENHAGEN MALMÖ ü Etablert i 1999 ü 2001 ble den første pasient ble transplantert på Rikshospitalet ü Over 370 transplantasjoner er utført i nettverket ü Gir oss mulighet å være ett senter i internasjonale studier Sentralisert senter for øycelleisolering: Uppsala Univesity, Sweden (started in 2001, performed >2400 isolations) Oslo University Hospital, Norway (started 2013, performed >170 isolations)

11 EX VIVO LABORATORIET RADIUMHOSPITALET, OUS Class D/C Class B/A Forflytting av personell og varer Operatør sitter ved en cellebenk Kvalitetskontroll for et produkt Produksjonslabben for et celleprodukt

12 Hva er det i posen? Øycelle Eksokrint 63 % renhet

13 Kliniske studier: milestones Ø Redusert hypoglykemiske episoder Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Hering BJ et al. Diabetes Care Ø Økt livskvalitet Improved Health-Related Quality of Life in a Phase 3 Islet Transplantation Trial in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Foster ED et al. Diabetes Care Ø Øycelletransplantasjon bedre enn insulinterapi? Islet transplantation versus insulin therapy in patients with type 1 diabetes with severe hypoglycaemia or poorly controlled glycaemia after kidney transplantation (TRIMECO): a multicentre, randomised controlled trial. Lablanche S et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018

14 Foreløpige resultater (kun 6 mnd oppfølging) Lablanche S et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018

15 Ulemper og begrensninger for klinisk øycelletransplantasjon Ø Tap av øyceller ved transplantasjonen (pga akutt betennelse) Ø Livslang bruk av immundempende medikamenter (infeksjoner, kreft, nyretoksisk) Ø Tap av funksjon over tid forårsaket av både en allo- og auto immunrespons Ø Tilgang på nok donor organer

16 Disputaser øycelleforskning ved OUS Tormod Lund, MD (2009) Afaf Sahroui, MD (2016) Kristine Kloster-Jensen, MD (2018) Shadab Abadpour, MSc (2018) Simen W. Schive, MD ( 2019 )

17 Stategier for å møte etterspørsel Fremtidens behandling Stamcelle derivert beta celler (Viacyte) Xenotransplantasjon (gris til menneske) Ekspandering av eksistrende betaceller Transdifferensiering av andre celler (acinar, duct, eller haptocytter) Donor derived human Islets + IS Xenogeneic Islets + IS Human ESC derived ß cells ipsc derived ß cells

18 Ubegrenset kilde for betacelle støttende behandling Pluripotent stem cells Diff. Isolation Trans-diff. Extra-pancreatic adult non beta cells (Hepatocytes) Intra-pancreatic adult non beta cells (Acinar, Duct, Alpha cells) Abadpour, S

19 Generating human stem-cell-derived beta cells how far have we come? T1D ND Douglas Melton Thimothy Kieffer

20 DO NOT forget other cells in an islet Abadpour, S. R. Jain and E. Lammert, Diabetes, Obesity and Metabolism 11, 2009

21 Immunrespons på fremmed og egne celler

22 First clinical trial with PSCs-derived pancreatic progenitor cells Subcutaneous implants (implantation under the skin) ongoing Ø Progenitor cells maturation into human pancreatic islet cells Ø Immunoprotective device- No need for immunosuppressive medications Ø Challenges with nutrient diffusion and cell function Ø Progenitor cells maturation into human pancreatic islet cells Ø Direct vascularization Ø Need immunosuppressive medications Ø Danger of tumorigenicity

23