Status for diagnostikk og behandling av prostatakreft i Norge Karol Axcrona, Avdelingssjef, dr.med. Urologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus Axcrona 2016
Dødelighet i prostatakreft i Norge Center et al Eur. Urol. 2012 Axcrona 2016
Nasjonalt handlingsprogram for behandling og utredning av prostatakreft HDir Screening Arbeidsgruppen anbefaler at det ikke innføres et organisert screeningsprogram for prostatakreft for symptomfrie menn uten familiær eller arvelig belastning for prostatacancer. Ved en generell helsesjekk bør fordeler og ulemper med PSA testing diskuteres med pasienten. PSA-test kan tilbys pasienten på individuell basis, men skal ikke tas uten at pasienten er fullt informert om konsekvensene.
Kreft i Norge 2011 Bryst Lunge Kolon Prostata Nye tilfeller 3094 2842 2606 4978 Dødelighet 605 2184 1156 1052 HVERT FEMTE DØDSFALL I KREFT HOS MANNEN ER PROSTATAKREFT!!! Forekomst 30.000 Menn 30% AV ALL KREFT ER UROLOGISK!!! Axcrona 2016
Hva er kreft??? Celler fra et organ deler seg uten kontroll TUMOR/SVULST Svulstceller sprer seg til andre organer: Lymfeknuter -hevelser Skjelett - Smerter Lever/lunge Axcrona 2016
Prostata kreft kontinuum Kastrasjon Hormonbehandling light Cellegift Død Lokal behandling Andre/Tredje linjes cellegift/strålin g Asymptomatisk Ikke metastatisk Hormon-sensitiv Kohli & Tindall. Mayo Clin Proc 2010;85:77 86. Tid Symptomer Metastatisk Kastrasjons-resistent Axcrona 2016
Antall pasienter Hormonbehandling Axcrona 2016 KASTRASJONSBEHANDLING 10 000 9 000 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 2010 2011 2012 LHRH-agonist 8 592 8 779 8 776 Antiandrogen 6635 7 005 6 971 LHRH-antagonist 88 271 379 RESEPTREGISTRET.NO
Legge til rette for befruktningen ved å være Transportmiddel/ Prostata funksjon medium av spermier beskytte sæden (spermiene) konservere spermiene (holde de ferske)
Prostata anatomi sett ved ultralyd Langssnitt Blære Tverrsnitt Nerve- kar streng X X
Prostatakreft kliniske stadier T1-T4
Donald Gleason (1920-2008) Donald Floyd Gleason, MD, PhD, Chief pathologist, Veteran`s Hospital, Minnesota Standardisert graderingssystem, 1966 - gjenspeiler graden av hissighet av prostata cancer (PCa) Gradering utfra histologisk arkitektur Basert på biopsier (Nbx),TUR-P, RP fra 270 pas. 1974 statistisk testet og validert for å predikere PCa relatert dødelighet (1032 pasienter)
Prostata kreft PINtrippel (cocktail av p63/ck34betae12/p504s)
Gleason grad 4 Cribriform/dårlig avgrensete kjertler/glomeruloid
Gleason grad 5 Cribriform vekst med nekrose/enkeltceller/solide flak
Gleason score 4+3=7
Modifisering Gleason score ISUP: the International Society of Urological Pathology 2005; 2010/15
Graderingssystem med 5 grader/ grade grouping / novel grouping Grade group 1 (GS<6) Grade group 2 (GS 3+4) Grade group 3 (GS 4+3) Grade group 4 (4+4/3+5/5+3) Grade group 5 (4+5/5+4/5+5) Først beskrevet av Epstein og kollegaer ved Johns Hopkins (Pierorazio et al. 2013) Validert i multinasjonal studie ledet av Epstein
Grade grouping - Biokjemisk progresjon etter RP GrGp1 96% GrGp2 88% GrGp3 63% GrGp4 48% GrGp5 26% Epstein et al. 2016 Am J Surg Pathol
Grade grouping - Biokjemisk progresjon Nbx Epstein 2015
PSA hva er det? PSA Prostata Spesifikt Antigen Lages kun av prostatavev Forhøyet ved mye prostatavev Forhøyet ved betennelse i prostata Som regel forhøyet når kreft foreligger i prostata
Screening av menn 50 70 Viss vitenskapelig dokumentasjon for at PSA screening gir en minsket dødelighet i alder 50 70 år God vitenskapelig dokumentasjon for at PSA screening gir betydelig overdiagnostikk og overbehandling i alder 50 70 år, at tumores ikke progredierer til livstruende sykdom
Kirurgisk behandling av lokalisert prostatacancer gir cancerspesifikk overlevelsesgevinst på 5% på 10 års sikt--- numbers needed to treat 19 (Bill-Axelson et al. NEJM 2005) På 15års sikt 50% minsket dødelighet!!! (Hugosson et al. Lancet Oncology 2010)
Screening av menn > 70 Lokalisert prostatacancer har vanligvis en god prognose på 10 15 års sikt også uten kurativ behandling. Godt vitenskapelig underlag for att PSA screening hos menn >70 gir overveiende negative effekter.
Screening av risikogrupper Arvelig prostatacancer: Prostatacancer i tre generasjoner samt tre tilfeller blant førstegrads slektninger (to hvis under 55 år) 5 % av all prostatacancer 10 20 % hos pas under 60 års alder utgjøres av bærere av autosomalt dominante gener med høy penetrans ca 20 gener/genområder relativt spesifikke for prostatacancer
Screening av risikogrupper Jo yngre slektning som har fått prostatacancer desto høyere risiko Sønnen til en far som har fått diagnosen har en 1,5 økt risiko Bror til en pas som har fått diagnosen har en dobbel risiko Disse to gruppene utgjør ca 10 % av den mannlige befolkningen over 50 år. Screening hos den populasjonen???
Screening av risikogrupper Mann med to eller flere førstegradslektninger som har fått diagnosen har en tre gangers økt risiko sammenlignet med en pas uten arvelig belastning. Risikoen å få diagnosen er ca 5 ganger høyere. Hvis en far <70 har fått diagnosen i tillegg til en annen førstegradsslekting øker risikoen til 10-15 ganger. Ca 5.000 menn i Norge. Screening hos den populasjonen???
Screening av risikogrupper Mutasjon i BRCA2 genen øker risikoen med 3-5 ganger Mutasjon i BRCA2 genen øker risikoen for tidlig debut av sykdommen Screening hos den populasjonen???
Urologisk oppfølging - risikopasient Start av undersøkelse 5 år tidligere enn yngste diagnostiserte slektning og 10 år før yngste pasient med påvist metastaserende sykdom PSA og klinisk undersøkelse PSA < 1 µg/l - ny PSA annethvert år. PSA > 3 µg/l /l eller pos palpasjonsfunn - TRUL biopsier
Second opinion ved prostatacancer Alle pasienter skal ha rett til second opinion!!! På relativ kort tid skal pas være delaktig i beslutt om behandlingsvalg over 90% ønsket å være delaktig i besluttet om behandlingsvalg Ingen forskjell i uro hos pasienter som valgte standard behandlingsvalg (kirurgi/stråling) men relativt uttalt ca 60%!!!
RETNINGSLINJER FOR UTREDNING OG BEHANDLING Alle pasienter med nyoppdaget prostatacancer risikoklassifiseres i henhold til følgende parametre: 1. MR prostata 2. Klinisk TNM Stadie 3. Gleason score (biopsier revurderes histopatologisk) 4. Blodprøver: PSA 5. Bildediagnostikk: Skjelettscintigrafi ved PSA >10 µg/l, evt. MR
Strategi for behandling lav risiko lokalisert sykdom Active surveillance PSA dobling < 3 år, palpabel progress, betydelig utbredelse av Gleasongrad, rebiopsi eller pas ønske radikal behandling (Klotz 2005) Kirurgi: Radikal retropubisk prostatektomi (Laparoskopisk prostatektomi) Robotassistert radikal prostatektomi Nervesparing anbefales (viss vitenskapelig støtte)
Strategi for behandling intermediær/høy risiko lokalisert sykdom Omfattende dokumentasjon at behandlingsresultatene for ekstern strålebehandling og brachyterapi er sammenlignbare med radikal prostatektomi ved lokalisert organbegrenset sykdom Evidensgrad 3
RETNINGSLINJER FOR UTREDNING OG BEHANDLING Basert på EAU guidelines (2012) vurderes pasienten: KIRURGI DISKUSJON STRÅLEBEHANDLING Pasient ønske KLINISK T STADIE T2 T3 (Gleason 8) T3 PSA <20 1 eller T2b GLEASON SCORE 7 Alle Gleason score 9-10 PSA doblingstid PSA i relasjon til volum Obstruktive symptomer (IPSS-score) <65 år Biologisk alder >65 år <75 år ECOG 1(2) >75 år (ECOG >1)
Axcrona 2016 Hvordan behandles Prostatakreft Operasjon Strålebehandling MDT FLEST STEDER GODT SAMARBEID UROLOG-ONKOLOG Kostnader: Robotoperasjon < Vanlig strålebehandling < IMRT Strålebehandling
Kostnadsforskjeller? Refusjon for kurativ behandling i USA 1 : - Ekstern strålebehandling: 21 000 $ < IMRT 32 000 $ < HDR BT - Robot operasjon 17 000 $ 1 Nguyen et al. JCO (2011) Hva kostnadene for disse behandlingene i Norge er er ukjente Axcrona 2016
Behandlingene har ulik bivirkningsprofil 1 Behandling (N = 895) Ereksjons- svikt Urinlekkasje Urinveisobstruksjon/ irritasjon Tarmplager Hormonelle bivirkninger Operasjon ++ + - - - Strålebehandling + (+) - + + + +/- hormonbehandling 1 Sanda et al. NEJM (2008) Axcrona 2016
Axcrona 2016 Prostatakreft i Norge 2013 - Kirurgi Utredning av prostatakreft ved 10 private urologer 34 sykehus 13 sykehus utfører Radikal Prostatektomi totalt ca 1.600/år 8 (11) DaVinci Roboter Halvparten donasjoner Ca 100 urologer 580 gynekologer
SYKEHUSRAPPORTEN KREFTREGISTERET 2014 Axcrona 2016
Oppfølging av Cancer prostata pasienten Inkontinens: Bekkenbunnstrening, bekkenbunnstrening, Grader av inkontinens 1-3 Sfinkterprotese, slyngeoperasjon et år før vurdering grunnet store muligheter for forbedring
Oppfølging av Cancer prostata pasienten Ereksjonssvikt: Start tidlig med PDE-5 hemmere Evt. Urethralstift Bondil Gå videre med vakuum pumpe Gå videre med injeksjonsbehandling (Caverject / Androskat )
Oppfølging av Cancer prostata pasienten Cancer kontroll: PSA verdi hvert halvår første fire år, deretter hvert år, resten av livet.
Prostatakreft i Norge 2013 - Onkologi 6 Onkologiske avdelinger med Strålebehandling Stråling ca 1.500/år med helbredende hensikt 25-30 onkologer spesialisert innen urologisk kreft Axcrona 2016
Gy = Gray Strålebehandling
Strålebehandling (Pollack et al)
Strålebehandling (Pollack et al) <10 PSA >10
Utvikling Strålebehandling Hovedproblem Hvordan øke totaldosen uten å skade normalvev når normalvevet allerede mottar en dose nær opp til toleransegrensen? Løsning Eskalering av intraprostatisk dose kan gjennomføres enten med en ny ekstern strålebehandlingsteknikk Intensity modulated Radiotherapy (IMRT) eller BRACHYTERAPI
Gjennomføring Transperineal implantasjon og introduksjon av 192 Ir-kilder med afterloading teknikk. HDR brachyterapi 10 Gy x 2 med 2 ukers intervall. Conformal strålebehandling 50 Gy over 5 uker 1-2 uker etter HDR. Total behandlingstid 7-8 uker.
Oppfølging av Cancer prostata pasienten Tarmbivirkninger: Imperativ avføringstrang Slim blod på papiret Hyppig avføring Inkontinens 1-2% (mørkertall???) Såkalt sekundærcancer stråleindusert cancer: 2-4%
Hormonbehandling LHRH agonist behandling - bivirkninger Anemi- lavere blodprosent (spes >73 år) Muskeltap (bevegelse) Hetetokter Beinskjørhet Leddplager Testikkel forminskning Endret kroppsoppfattning Hukommelses påvirkning Emosjonell labilitet Minsket seksuell lyst/impotens
Antiandrogener - bivirkninger Hormonbehandling Brystforstørrelse og ømhet - kan forebygges ved engangsfraksjon forut for start av behandling Leverfunksjon påvirkning Minsket seksuell lyst/impotens Kløe Flushing Vektøkning Hetetokter Beinskjørhet Leddplager Muskeltap (bevegelse) Testikkel forminskning Endret kroppsoppfattning Hukommelses påvirkning Emosjonell labilitet
Som regel PSA stiging. Tilbakefall??? Hvor sitter sykdommen - etter hvilken behandling? Hvis tilbakefall etter operasjon: er dette lokalt? (der prostata har suttet) hvis lokalt: strålebehandling er det et annet sted? hormonbehandling Anti-androgen - LHRH agonist? MR bekken skjelett/ skjelettscan
Som regel PSA stiging. Tilbakefall??? Hvor sitter sykdommen - etter hvilken behandling? Hvis tilbakefall etter strålebehandling: hormonbehandling
Tilbakefall etter hormonbehandling??? Kortison preparat: Prednisolon Bivirkninger: ingen spesielle (obs diabetiker) Cellegift: Docetaxel (Taxotere ) Bivirkninger: dempet infeksjonsforsvar, kvalme, tannkjøtt betennelse, neglereaksjoner.
Hormonbehandling Primær metastatisk prostatacancer: N+ M+ Lokal avansert prostatacancer som ikke egner seg for radikalrettet behandling, eks. pas. med tilleggssykdommer, kort forventet levetid. Som komplement ved radikalrettet strålebehandling under viss tid. Tilbakefall etter tidligere primærbehandling.
Risikogruppe og kumulativ dødsrisiko uten behandling Alder: <65 år Alder: 65-75 år Prostatakreft Hjerte-kar sykdom Andre årsaker 15 års PCa-spesifikk mortalitet (< 65 år) 1 Lav risiko 6% Intermediær risiko 17% Høy risiko 40% 1 Rider et al. Eur Urol (2013) Axcrona 2016
5-års overlevelse blant 3486 norske prostatakreft pasienter uten spredning (Prostatkreftregisteret, 2004/2005) UNDERBEHANDLING? Operasjon Ingen behandling Lav risiko (28%) Overbehandling? 7%* 1/15** 6%* 3/47** Død av PCa Middels risiko (29%) Høy risiko (43%) 25%* 42%* 3/12** 5/15** *Død av PCa blant avdøde pasienter ; **Død: prostataca/totalt 31%* 15/49** Underbehandling? 48%* Axcrona 2014 100/207** Død annen årsak Fosså et al, 2014 Urology
Europeisk Screeningstudie ERSCP 9ÅR Reduksjon 27% mortalitet i Prostatakreft RR Død i Prostatakreft 0.8 hvis screenet p=0.04 NNS Numbers Needed to Screen 1.410 NNT Numbers Needed to Treat 48! Metastasering RR hos screenede 0.47!!! EAU Screening NEI! Schröder et al. NEJM 2009 Axcrona 2016
Göteborg randomised population based Prostate cancer screening trial 14 ÅR Ingen screening Screening Hugosson et al. Lancet Oncol 2010 European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer 14 års oppfølging Axcrona 2014
Göteborg randomised population based Prostate cancer screening trial 14 års oppfølging randomisert studie Pasientalder: 50+ Lavere PSA inklusjon (2.5ng/ml) NNT: 12 RR Reduksjon 56% mortalitet i prostatakreft NNT 12! Brystkreft 10 NNS 293! Brystkreft 377
The Clinical Subtypes of CRPC Based on Patterns Of Metastases Are Biologically Distinct Local Rising PSA Nodal Only Bone +/- Nodal Visceral Symptoms Pain Docetaxel? Cabazitaxel 2 nd Line XXxx Abiraterone Acetate? Enzalutamide?
Legemidler i slutten av livet? Screening? Hormonsprøyte Xgeva benresorpsjonshemmer Xofigo Alfaradin Skjelettsmerter Xtandi moderne antiandrogen Zytiga Androgensyntesehemmer 12.000:-/år 40.000:-/år 420.000:-/år? 350.000:-/år 350.000:-/år Innleggelser på sykehus lindrende strålebehandling xxx kr Arvelig kreft 5 % av all prostatakreft 10-20 % av pas under 60 års alder ELLER PSA Screening 50-65 år og behandling på Centres of Excellence??? Axcrona 2014
Holdninger & Bevisshet Alder, Livskvalitet, Forventninger nå og 2000 Prostatakreft kronisk sykdom Utfordring: Who is Who? Ufarlig kreft Middels farlig kreft Dødelig kreft Enhver behandling påfører pasienten bivirkninger! HVERT FEMTE DØDSFALL I KREFT HOS MANNEN ER PROSTATAKREFT!!!