Legemidler: prvkasjnstesting Allerglgi Grunnkurs Del I, Bergen mars 2018 Erik Flrvaag Prf. em. Klinisk institutt 2, UiB. Fagknsulent, reginalt allergisenter i Helse Vest, Haukeland Universitetssjukehus Standardiserte utredningsprtkller Anestesimidler NARA- nettverk fr anafylaktiske reaksjner under narkse Penicillin Lkalanestetika Alvrlige reaksjner ved bruk av LA ASA/NSAID SKS: Seksjn fr klinisk spesialallerglgi Indikasjner fr utredning LMO Tvil m verfølsmhet mt viktig legemiddel Urticaria ved infeksjner g samtidig antibitikabruk Ikke legemiddelrelatert reaksjn Lateksallergi Klrhexidinallergi Flere invlverte legemidler Innledning av narkse Annen plyfarmasi Finne trygt alternativ ved kjent LMO 1
Diagnstiske prsedyrer ved LMO Sykehistrie Freldres LMA Egen tidligere LMA Atpi Astma, annen sykdm aktuell LM anamnese Klinisk klassifisering Mekanismeklassifisering Identifiser utløsende legemiddel Identifisere utløsende legemiddel Rimelig tidsrelasjn Administrasjnstidspunkt g symptmstart Typisk/kjent sykdmsbilde Ingen annen plausibel årsak Reprduserbarhetspplysninger Tidligere samme reaksjn på samme LM Senere samme reaksjn på samme LM Sannsynlighetsgrad fr årsakssammenheng Patgenetisk mekanisme? Grad av årsakssammenheng mellm legemiddel g verfølsmhetsreaksjn Mdifisert etter Edwards g Arnsn, Lancet 2000; 356: 1255-1259 Sikker En klinisk hendelse, inklusiv et patlgisk labratriefunn, sm pptrer med et typisk tidsfrløp etter en legemiddeladministrasjn, g sm ikke kan frklares ved annen sykdm eller andre legemidler eller kjemikalier. Sepnering av legemiddelet gir en klinisk frklarlig effekt. Hendelsen må være farmaklgisk eller fenmenlgisk entydig g reprduserbar dersm nødvendig g frsvarlig. Sannsynlig En klinisk hendelse, inklusiv et patlgisk labratriefunn, sm pptrer med et rimelig tidsfrløp etter en legemiddeladministrasjn, sm ikke kan tilskrives annen sykdm eller andre legemidler eller kjemikalier, g sm viser et rimelig klinisk frløp etter sepnering. Reprduserbarhetsdata er ikke nødvendig. Mulig En klinisk hendelse, inklusiv et patlgisk labratriefunn, sm pptrer med et rimelig tidsfrløp etter en legemiddeladministrasjn, men sm gså kan frklares av annen sykdm eller andre legemidler eller kjemikalier. Infrmasjn m effekt av sepnering kan mangle eller er usikker Ikke sannsynlig (unlikely) En klinisk hendelse, inklusiv et patlgisk labratriefunn, sm pptrer med et tidsfrløp etter en legemiddeladministrasjn sm gjør en årsakssammenheng lite sannsynlig, g hvr annen sykdm eller andre legemidler eller kjemikalier kan gi rimelige frklaringer. Ikke klassifiserbar Harbe T, Guttrmsen AB, Irgens Aa, Dybendal T, Flrvaag E. Anaphylaxis during Anesthesia in Nrway: A 6-Year Single-center Fllw-up Study. Anesthesilgy 2005;102:897-903. 2
Diagnstiske prsedyrer ved LMA Hudtester Prikktest (prt) Intrakutantest (ik) med sen avlesning Lappetest (lt) In vitr-tester sige stryptase Histaminfrigjøringstest/BAT T-lymfcyttstimulering Prvkasjnstester Diagnstisk strategivalg: Straksreaksjn < 1t IgE-mediert? Frsinket reaksjn > 1t Ikke IgE-mediert? Første dse-fenmenet Reaksjn på første dse: Ikke immunlgisk/allergisk mekanisme (evtl. tidligere sensibilisering) 3
Prvkasjnstester Legemidler Eurpean Netwrk fr Drug Allergy (ENDA), EAACI Interest Grup n Drug Allergy: LP Gullstandarden i utredningen av LMO Anbefaler LP utført i større grad Eneste metde fr å Påvise eller utelukke LMO Mange frskjellige prtkller Negativ prediktive verdier (NPV) relativt gde Betalaktamer 94-98% Negativ legemiddelprvkasjn Mengde minst tilsvarende terapeutisk enkeltdse: LM vil tåles - på de betingelser sm gjelder på testtidspunktet Men utelukker ikke abslutt: Senere IgE-sensibilisering Betydningen av tilkmmende c-faktrer Virusinfeksjner Anstrengelse mv Akutt desensibilisering Gir klinisk tleranse fr viktig legemiddel: Prtkller finnes fr mange LM: Per rale Parenterale Subkutane Intravenøse Parenterale: Startdse ~1/10-20 000 av terapeutisk dse Dbling av dse hvert ~15 min Effekt Oppnås hurtig: timer/dager Varighet: krt (dager) Må vedlikehldes med minst 1 daglig dse 4
Akutt desensibilisering Vanlige indikasjner: Antibitika Analgetika NSAID/ASA Cytstatika Anti-epileptika Bilgiske legemidler mv. Penicillinverfølsmhet Penicillinverfølsmhet Klassifiseringer WHO: Dse-uavhengige reaksjner (Type B) EAACI/ENDA 2004 g ICON 2014: Straksreaksjn (IR immediate) < 1 time Frsinkede straksreaksjner < 6 t Senreaksjn (NIR nn-immediate) > 1 time Blanca M et al. Allergy 2009. Demly P et al. ICON n drug allergy. Allergy 2014;69:420-437. 5
Penicillinallergi nen kliniske bilder Straksreaksjner < 1 t Utslett Urtikaria Angiødem Anafylaksi Frsinkede reaksjner > 1t MPE - Makulpapuløst eksantem DRESS Drug reactins with esinphilia and systemic symptms AGEP Acute generalized exanthematus pustulsis SJS - Steven Jhnsn syndrm TEN - Txic epidermal necrlysis Penicillinverfølsmhet utredning 1. Sykehistrie 2. Serum IgE Penicillyl G Penicillyl V Andre penicilliner 3. Prikktest aktuelle PC PPL Majr determinant MDM Minr determinanter lateks klrheksidin 4. Intrakutantest - aktuelle PC - PPL Majr determinant - MDM Minr determinanter 5. Histaminfrigjøring/BAT - aktuelle PC 6. Perral prvkasjn - Fenxymetylpenicillin Penicillinverfølsmhet Engangsprvkasjn p.. Objektiv symptmatlgi Tabl. Fenxymetylpenicillin 660mg ¼ tabl. 1 tabl. Intervall 30 min. Observasjn min. 1 time på legekntr Avtale: Kntakte LV dersm symptmer senere 24 timer tlf. rapprt Mnitrering: - Symptmer - Puls - BT - FVC/PEF 6
Penicillinverfølsmhet Engangsprvkasjn p.. Subjektiv symptmatlgi Tabl. Fenxymetylpenicillin 660mg ¼ tabl. 1 tabl. Placeb (randmisert) Intervaller 30 min. Observasjn min. 1 time på legekntr Avtale: Kntakte LV dersm symptmer senere 24 timer tlf. rapprt Mnitrering: - Symptmer - Puls - BT - FVC/PEF Penicillinverfølsmhet utvidet prsedyre? Langtidsprvkasjn p.. (7 dager) 1,2 Tabl. Fenxymetylpenicillin 660mg 1 tabl. x 3/7 Hjemme Avtale: Kntakte LV dersm symptmer Ta bilder av utslett Oppfølging etter endt prvkasjn Dkumentasjn Tleranse Overfølsmhet (Kjernejurnal/kritisk infrmasjn) 1. Hjrtlund J et al. Acta Derm Venerl 2012;92:307-312. 2. Hjrtlund J et al. Allergy 2013;68:1057-1064. Penicillinverfølsmhet ny utvidet prsedyre? Penicillinallergi - 9 studier 1984 2014* 3788 pasienter N. ps. engangsprvkasjn N. ps langtidsprvkasjn 144 186** Hjrtlund J et al. Allergy 2014. **Alle hudreaksjner, ikke alvrlige. *Mendelsn 1984, Blanca 1990, Pichicher 1998, Slensky 2002, Blanca 2009, Pnvert 2011, Hjrtlund 2012, Hjrtlund 2013, Trres 2014. 7
Penicillinverfølsmhet Håndtering Sikker diagnstikk (!) Ved alvrlig reaksjn: Kntraindisert:» Bredspektrede penicilliner, cefalspriner (?) Alternativer:» Erytrmycin, Aztrenam Akutt desensibilisering Akutt desensibilisering Penicillin Mange prtkller er publisert: Per rale Subkutane Intravenøse Akutt desensibilisering Penicillin, per ralt Dseskjema: Nr. 1-0.05 mg 2-0.1 3-0.2 4-0.4 5-0.8 6-1.6 7-3.2 8-6 9-12 10-25 11-50 12-100 13-200 14-400 Dseintervall: 15 min Kumulativ dse: 800 mg Oppdseringstid: 3 ½ t Timthy Sullivan, 1993 Etter 30 min bservasjn: Gjennmfør rdinær tablettkur 8
«Cave penicillin» ingen ubetydelig feil diagnse Selvrapprtert «Cave penicillin»: ~10% av hspitaliserte pasienter < 1/3 dkumentert i jurnal < 1/10 utredet ~ 9/10 likevel tlerante ved testing (!) Macy E, Cntreras R. J Allergy Clin Immunl 2013; 133:790-6. «Cave penicillin» ingen ubetydelig feil diagnse Signifikant asssiert med: Økte behandlingskstnader Flere/lengre sykehuspphld Ekspnering fr andre antibitika Flurquinlner Clindamycin Vancmycin mv. Høyere prevalens av C. difficile, MRSA, VRE Macy E, Cntreras R. J Allergy Clin Immunl 2013; 133:790-6. Utredningstilbud fr hspitaliserte pasienter med mistenkt penicillinallergi -? Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS, Tran T, Khan A. A Practive Apprach t Penicillin Allergy Testing in Hspitalized Patients. The Jurnal f Allergy and Clinical Immunlgy. In Practice: Available nline 23 Nvember 2016 University f Texas Suthwestern Medical Center g Parkland Health and Hspital Systems, Dallas, TX. 9
A Practive Apprach t Penicillin Allergy Testing.. Utredning/evaluering: Standard anamneseskjema Ikke penicillinverfølsmhet Usikker ikke alvrlig Usikker - alvrlig Prikktest Intrakutantest P.. prvkasjnstest A Practive Apprach t Penicillin Allergy Testing.. Figure 2. Numbers f subjects initially screened by EMR, interviewed by the allergy pharmacist, and underging the testing prtcl. Subjects beginning but nt cmpleting the prtcl are listed alng with the reasn fr nt finishing. EMR, Electrnic medical recrd. Chen JR et al. A Practive Apprach t Penicillin Allergy Testing in Hspitalized Patients. The Jurnal f Allergy and Clinical Immunlgy: In Practice, 2016, Available nline 23 Nvember 2016, http://dx.di.rg/10.1016/j.jaip.2016.09.045 «Cave penicillin» ka så? Prsjekt Haukeland universitetssjukehus? Fagmiljø: RELIS Vest Antibitikateamet Avd. fr pasientsikkerhet Legemiddelkmiteen Infeksjnsmed. avdeling Reginalt senter fr astma, allergi g annen verfølsmhet RAAO Metde «Cave team»: Kliniker Spes. sykepleier Farmasøyt Mål: Ingen pasient utskrives fra sykehuset med «CP» uten at dette er verifisert Utredes: A. Direkte på pst («Fast track») Anamnese - evtl. PRT, IKT p.. Prvkasjn Labanalyser B. Henvises relevant avdeling Følges pp Nasjnal strategi: Riktig antibitikum til riktig pasient g riktig sykdm 10
«Cave penicillin» ka så? Testutkmme: Ikke alvrlig + negativ test: gis penicillin Ikke alvrlig + psitiv test = penicillinallergi: gis alternativt antibitikum kan gis penicillin dersm viktig akutt desensibilisering Alvrlig henvises relevant spesialavdeling «Cave penicillin» ka så? Hva sier flere studier: smalspektrede penicilliner bredspektrede antibitika krtere sykehuspphld færre re-innleggelser færre vanskelige infeksjner MRSA, C. difficile, VRE reduserte behandlingskstnader Penicilliner Vanlige (smale) Fenksymetylpenicillin (V) Benzylpenicillin (G) Betalaktamasestabile Klxacillin/Diklxacillin Bredspektrede Aminpenicilliner Amxicillin Ampicillin Pivampicillin Azslcillin Andre Mecillinam/pivmecillinam 11
«Cave penicillin» Betydelig nytte i å hurtigutrede Selvrapprterte, ikke verifiserte reaksjner på penicillin - trlig gså på andre antibitika - trlig gså på andre legemidler Dette burde vi få til på alle nivåer, både Sykehus Spesialistpraksis Kmpetansespesialister i Allerglgi Allmennpraksis Lkalanestetika Lkalanestetika alvrlige allergiske reaksjner Reaksjnsmekanismer: A. Dseavhengige Farmaklgisk/tksisk Lkalanestetikum Adrenalin Knserveringsmiddel B. Dseuavhengige Psykiske Hyperventilasjn Vegetative/vasvagale Bradykardi Immunlgisk verfølsmhet Lkalanestikum Knserveringsmiddel Andre allergier Lateks Klrheksidin 12
Lkalanestetika diagnstiske pririteter Påvise: Kausalitet Utløsende LA Operativ mekanisme Andre årsaker Lateks, klrhexidin, mv Tleranse Trygt LA ved senere behv Lkalanestetika - diagnstisk algritme Sykehistrie Skp (!) Prikktest Aktuelle LA Alternativt LA (Standard panel) Lateks mfl. Epikutantest Intrakutantest Aktuelle LA Alternativt LA Prvkasjnstest sc Aktuelle LA Alternativt LA Knklusjn Erklæring Lkalanestetika alvrlige allergiske reaksjner Vasvagal reaksjn under PRT med Lkalanestetika, 1996 SYMA 47 år, maskinist Bevisstløs Generell stivhet g kramper Atrpin 1 mg iv 13
Lkalanestetika «øknmisk» diagnstisk algritme? Sykehistrie Skp Prikktest Aktuelle LA Alternativt LA Lateks Klrheksidin mfl. Epikutantest Intrakutantest Aktuelle LA Alternativt LA? Prvkasjnstest subkutant Aktuelle LA Alternativt LA Knklusjn Erklæring Subkutan prvkasjn med lkalanestetikum Objektive symptmer: Aktuelt/alternativt LA 1. 0,1 ml 2. 0,5 ml 3. 1,0 ml (evtl. høyere dse) Subjektive symptmer: + Negative kntrller (placeb) randmisert Mnitrere: Lkalreaksjn, BT, puls, FEV 1, Skp ASA/NSAID 14
ASA g NSAID verfølsmhet Nasjnale retningslinjer freligger nå! Beskriver i detalj: Inndeling Mekanismer Prvkasjnstester Akutt desensibilisering, mv Grunnkurs del II Til slutt Legemiddelverfølsmhet Unødvendig str utfrdring Pasienter/pårørende Leger Samfunnet (kfr. Cave penicillin)) Flere må etablere kmpetanse fr utredning g rådgivning Reginale sentra fr astma, allergi g verfølsmhet (RAAO) Kmpetansespesialister i Allerglgi Dnlf 15
Henvisninger fr utredning av LMO minimum innhld Hva ønskes vurdert? påvise verfølsmhet mt definert LM? påvise tleranse fr alternativt LM? priritere dersm flere LM Relasjn mellm LM g reaksjn tidsrelasjner reprduserbarhet Reaksjnsbilde symptmer tidsrelasjn til LM dsering effekt av tiltak Generell LM anamnese LM bruk tidligere LMR Sykdmsanamnese Knsekvenser av aktuelle mistenkte LMO 16