Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft

Transkript

1 Nasjonale faglige retningslinjer IS-2358 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft

2 Publikasjonens tittel: Utgitt: Publikasjonsnummer: Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 7/2015 (7.utgave) IS-2358 ISBN.nr: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Lenke til pdf: Forfattere: Arne Solberg, overlege PhD, kreftklinikken St. Olavs Hospital (leder) Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Viktor Berge, overlege dr. med., Oslo Urologiske Universitetsklinikk, OUS Wolfgang Lilleby, overlege dr. med., kreftklinikken, Radiumhospitalet, OUS Jon Reidar Iversen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, OUS Olbjørn Klepp, overlege, prof. dr. med., kreftavdelinga Ålesund Sykehus, NTNU Bjørn Brennhovd, overlege, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, OUS Dag Clement Johannessen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus OUS/onkologisk avdeling HUS Yngve Nygård, overlege, kirurgisk avdeling, HUS Kari Margrethe Larsen, overlege, kreftavdelingen, UNN Rune Kvåle, LIS PhD, onkologisk avdeling HUS/Kreftregisteret Patologigruppen NUCG med følgende fagpersoner har bidratt med kapittelet om patologisk-anatomisk diagnostikk: Kathrine Lie, overlege dr. med, OUS (leder) Aud Svindland, overlege, prof. dr. med., OUS Ole Johan Halvorsen, overlege dr. med., HUS Karsten Gravdal, overlege dr. med., HUS Trond Viset, overlege, St. Olavs Hospital Tor-Arne Hansen, overlege, UNN

3 Tidligere utgaver: 09/2009 IS-1777 (1. utgave) 10/2012 IS-1777 (2. utgave) 9/2013 IS-2104 (3.utgave) 7/2014 IS-2205 (4.utgave) 1/2015 IS-2268 (5.utgave) 3/2015 IS-2312 (6.utgave) 2

4

5 FORORD Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med prostatakreft. Innholdet i de nasjonale retningslinjer for prostatakreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter 2

6 FORORD fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med prostatakreft er publisert 13.juli Bjørn Guldvog Helsedirektør 3

7 INNHOLD FORORD 2 INNHOLD 4 INNLEDNING 9 SAMMENDRAG EPIDEMIOLOGI FOREBYGGING Kjemoprofylakse alfa-reduktasehemmere Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Kolesterolsenkende medisin Kostfaktorer og kosttilskudd med sporstoff og vitaminer Antioxidanter Lykopener Fytoøstrogener Selen E-vitamin (alfa-tokoferol) D-vitamin Grønn te 30 4

8 INNHOLD Omega-3 fettsyrer Livstilsfaktorer Overvekt Fettredusert kost Fysisk aktivitet Røykestopp Redusert alkoholforbruk Profylakse hos risikogrupper Risikogrupper karakterisert ved PSA-verdier eller høygradig PIN Risikogrupper karakterisert ved familiær opphoping av prostatakreft SCREENING OG TIDLIG PÅVISNING Screening for prostatakreft i den generelle befolkningen Informasjon om PSA-test Risikofaktorer Screening av risikogrupper med PSA-test Familiær opphoping av prostatakreft Målrettede undersøkelser i høyrisikogrupper Målgrupper for høyriskoscreening Genetisk veiledning FORLØPSTIDER Om Pakkeforløp for kreft Forløpstider for prostatakreft 43 5

9 INNHOLD 5. DIAGNOSE OG UTREDNING Symptomer Utredning for prostatakreft ved vannlatingsplager Påvisning av prostatakreft Ultralydveiledet prostatabiopsi Antibiotikaprofylakse ved prostatabiopsi Patologisk-anatomisk diagnostikk Innsendelse av preparater til histologisk diagnostikk Makroskopisk undersøkelse Mikroskopisk undersøkelse og diagnose Billeddiagnostikk Transrectal ultralyd-undersøkelse (TRUS) Skjelettscientigrafi MR PET/CT Stadieinndeling T-stadium N-stadium M-stadium Småcellet prostatakreft BEHANDLING MED KURATIV INTENSJON Behandlingsmuligheter 64 6

10 INNHOLD Aktiv overvåkning Kirurgi Kirurgi og lymfeknutedisseksjon Neoadjuvant hormonbehandling og kirurgi Ekstern Strålebehandling Brachyterapi Lavdoserate Høydoserate Kombinasjonsbehandling Hormonbehandling og strålebehandling Kirurgi og strålebehandling Kjemoterapi og strålebehandling Innovative teknikker Primær kryobehandling HIFU (Høy-intensiv fokusert ultralyd) OPPFØLGING AV PASIENTER MED PROSTATAKREFT Oppfølging av pasienter med prostatakreft generelt Oppfølging av pasienter etter behandling med kurativ intensjon Oppfølging av pasienter etter radikal prostatectomi Oppfølging av pasienter etter radikal stråleterapi Prevensjon, diagnose og behandling av langtidsbivirkninger Lokale bivirkninger Systemiske bivirkninger 87 7

11 INNHOLD 7.4 Ny kreftsykdom Oppfølging av pasienter som får palliativ behandling Oppfølging av pasienter uten aktiv terapi Etter oppstart av kastrasjonsbehandling Pasienter med kjente metastaser som får hormonbehandling og har stabil sykdom Pasienter med progresjon under pågående hormonbehandling BEHANDLING AV RESIDIV ETTER KURATIV BEHANDLING Behandlingsmuligheter ved residiv Aktiv observasjon Salvage strålebehandling etter radikal prostatektomi Salvage lokalbehandling etter radikal strålebehandling PALLIATIV BEHANDLING AV LOKALAVANSERT ELLER METASTASERENDE PROSTATAKREFT Lokalavansert, ikke kurabel prostatakreft Hormonbehandling: Tidlig eller avventende? Kirurgi Stråleterapi Kjemoterapi Pasienter med fjernmetastaser Hormonbehandling Behandling av pasienter med kastrasjonsresistent sykdom (CRPC) PSA progress uten påvist metastaser 104 8

12 INNLEDNING PSA progress med påvist metastaser Truende medullakompresjon, vurderinger og anbefalinger Annen palliasjon Hematuri Obstruksjon urinveier Lymfødem METODE Hva er nasjonale retningslinjer? Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess REFERANSER 123 9

13 INNLEDNING Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft er oppdatert av en redaksjonsgruppe bestående av følgende fagpersoner: Arne Solberg, overlege PhD, kreftklinikken St. Olavs Hospital (leder) Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Viktor Berge, overlege dr. med., Oslo Urologiske Universitetsklinikk. OUS Wolfgang Lilleby, overlege dr. med., kreftklinikken, Radiumhospitalet, OUS Jon Reidar Iversen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, OUS Olbjørn Klepp, overlege, Prof. dr. med., kreftavdelinga Ålesund Sykehus, NTNU Bjørn Brennhovd, overlege, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, OUS Dag Clement Johannessen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus OUS/onkologisk avdeling HUS Yngve Nygård, overlege, kirurgisk avdeling, HUS Kari Margrethe Larsen, overlege, kreftavdelingen, UNN Patologigruppen NUCG med følgende fagpersoner har bidratt med kapittelet om patologisk-anatomisk diagnostikk: Kathrine Lie, overlege dr. med, OUS (leder) Aud Svindland, overlege, Prof. dr. med., OUS Ole Johan Halvorsen, overlege dr. med., HUS Karsten Gravdal, overlege dr. med., HUS Trond Viset, overlege, St. Olavs Hospital Tor-Arne Hansen, overlege, UNN Kapittelet om epidemiologi er skrevet av: Rune Kvåle, LIS PhD, onkologisk avdeling HUS/Kreftregisteret Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG). Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. 10

14 INNLEDNING Endringer i retningslinjene siden forrige versjon Handlingsprogrammets 6.utgave ble publisert 31.mars 2015 i forbindelse med beslutning gjort i Beslutningsforum for nye metoder 23.februar 2015, (Sak ) vedrørende Radium 223 (Xofigo ). Handlingsprogrammets 7.utgave ble publisert 13.juli 2015 i forbindelse med beslutninger gjort i Beslutningsforum 15.juni 2015 vedrørende Abirateron (Zytiga ) og Enzalutamid (Xtandi ): Ingen andre vesentlige endringer er foretatt i denne versjonen. Det pågår en fullstendig revisjon av handlingsprogrammet, forventet ferdigstilt Sak Abirateron (Zytiga ) Beslutning: 1. Abirateron (Zytiga ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak og oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). Sak Enzalutamid (Xtandi ) Beslutning: 1. Enzalutamid (Xtandi ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak og oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). 11

15 INNLEDNING Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Disse gjengis her: : Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke : Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft : Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker : Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. 1 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum som sier at enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. 12

16 SAMMENDRAG Anbefalinger Evidensgrad Forebygging Kosthold og fysisk aktivitet Det er ikke grunnlag for sterke anbefalinger om spesielle kostholdstiltak for å forebygge prostatakreft, utover myndighetenes generelle anbefalinger. Bruk av lykopen-anriket mat bør inngår i protokollerte studier, det er så langt ikke mulig å gi konkrete kostanbefalinger for tomatprodukter utenfor de generelle offisielle anbefalinger. Det er foreløpig ikke grunnlag for generelle anbefalinger om kjemoprofylakse for å forebygge prostatakreft. Det er ikke grunnlag for å gi andre anbefalinger enn myndighetenes generelle råd om fysisk aktivitet og røykestopp. Screening Arbeidsgruppen anbefaler at det ikke innføres et organisert screeningsprogram for prostatakreft for symptomfrie menn uten familiær eller arvelig belastning for prostatacancer. Ved en generell helsesjekk bør fordeler og ulemper med PSA testing diskuteres inngående med pasienten. A PSA-test kan tilbys pasienten på individuell basis, men skal ikke tas uten at pasienten er fullt informert om fordeler og ulemper. Genetisk veiledning Aktuelt for menn med: 3 eller flere i nær familie med prostatakreft, 2 nære slektninger med prostatakreft der begge er under 60 år I tillegg bør menn med kjent forekomst av BRCA-2 mutasjon i familien, eller D 13

17 SAMMENDRAG med påfallende opphopning av brystkreft og/eller ovarialcancer hos yngre kvinnelige slektninger tilbys, genetisk veiledning/vurdering og eventuelt gentesting. Mange familier vil være i nærheten av de faste kriteriene og skal vurderes individuelt for risiko. D Menn med antatt eller påvist familiær øket risiko for prostatakreft; Måling av PSA i serum årlig. Dette kan starte ved 40 år hos BRCA2- mutasjonsbærere, ved 50 år eller før hos andre, avhengig av alder ved diagnose i familien. Henvisning til urolog for videre undersøkelser ved PSA på minst 3ng/ml eller ved rask stigning. Diagnostisering og utredning Prostatabiopsi Hvis total PSA er over 3-4 ng/ml i mer enn to målinger med minimum en ukes mellomrom eller ved suspekt palpasjonsfunn bør pasienten vanligvis vurderes for prostatabiopsi. D D Man bør også vurdere PSA doblingstid og stigningshastighet. Hos symptomfrie menn med moderat forhøyet PSA og med forventet levetid under 10 år og negativt palpasjonsfunn kan man være tilbakeholden med biopsier. Første gangs biopsier bør være minimum 10 biopsier totalt; fem laterale biopsier fra hver prostatalapp. Hvis benigne biopsier bør pasienten rebiopseres med samme prosedyre hvis PSA fremdeles er forhøyet. B/C Ved stigende PSA vurderes multiple biopsier (>20) eventuelt med transperineal teknikk. MR kan være et supplement ved bruk i klinikker med erfaring i dette. 14

18 SAMMENDRAG Antibiotikaprofylakse skal brukes ved biopsering av prostata. Antikoagulansia bør seponeres i henhold til avdelingens rutiner. Stadieinndeling Lokal stadieinndeling (T-stadium) ved prostatakreft baseres på funnene ved DRE og eventuelt ved MR. Ytterligere informasjon om sykdommens aggressivitet fremkommer på bakgrunn av antallet og steder med positive prostatabiopsier, Gleason score og nivå av serum PSA. Lymfeknutestatus (N-stadium) er viktig hos pasienter hvor behandlingen har kurativ intensjon. Nomogrammer er til stor hjelp for å bestemme risiko for lymfeknutespredning. Den mest nøyaktige metoden for fastsetting av N- stadium er operativ utvidet regionalt lymfadenektomi. Skjelettmetastaser (M-stadium) påvises best ved skjelettscintigrafi eller MR. Dette er sjeldent indisert hos asymptomatiske pasienter i lav og intermediær risikogruppe. A C B Behandling med kurativ intensjon Aktiv overvåking Pasienter med lavrisiko cancer skal som første alternativ tilbys aktiv overvåkning Pasienter egnet for aktiv overvåkning er pasienter med klinisk stadium T2a, PSA < 10 ng/ml, biopsi Gleason score 6, 2 eller færre positive biopsier av minimum 8 biopsier og mindre enn 50% cancer av normal biopsilengde Kriterier for oppstart av aktiv behandling: Hvis PSA doblingstid er mindre enn 3 år eller rebiopsi viser Gleason score > 7 eller hvis flere enn 2 biopsier er positive, bør pasienten vurderes for radikal behandling. Hvis pasienten er utilfreds med aktiv overvåkning drøftes og eventuelt tilbys aktiv behandling. B C 15

19 SAMMENDRAG Kirurgi Radikal prostatektomi er en veletablert behandling hos pasienter med ct1- ct2 cancer og forventet levetid > 10 år. Radikal prostatektomi kan gjøres på klinisk T3a i utvalgte tilfeller og i samme seanse et regionalt lymfeknutetoilette. Pasientene må da informeres om at det i noen tilfeller vil være behov for strålebehandling (adjuvant/salvage) og/eller hormonell behandling. Pasienten bør drøftes preoperativt i tverrfaglig team og/eller få tilbud om konsultasjon hos onkolog. Adjuvant kjemoterapi er uavklart. Hvis lymfeknutestatus er avgjørende for behandlingsvalg bør utvidet glandeldisseksjon foretrekkes. Ved planlagt radikal prostatektomi hos høyrisikopasienter bør det samtidig utføres utvidet bilateralt iliakalt lymfeknutetoilett. Hos intermediær risiko må det vurderes om det skal gjøres lymfeknutetoilett. Dersom det gjøres bør det gjøres utvidet lymfeknutetoilett. A C Strålebehandling Man bør orientere om risiko for stråleindusert kreft overfor pasienter som er aktuelle for radikal stråleterapi for prostatakreft. Dette er spesielt relevant hos relativt unge pasienter med lavrisiko / god prognose prostatakreft, og hvor enten aktiv overvåking eller radikal prostatektomi er gode alternativer til stråleterapi. Intermediær og høyrisikopasienter Totaldose minst 70Gy ved ekstern stråleterapi Gy kan gis med akseptable bivirkninger. Strålebehandling av prostata alene kan anbefales for de pasienter i lavrisikogruppen hvor strålebehandling er indisert. Proksimale deler av vesikula seminales bør inkluderes i målvolumet i intermediær og høyrisikopasienter. Strålebehandling av vesikula seminalis bør vurderes: EORTC s foreslår proksimale 1 cm i intermediær risikogruppen og proksimale 2 cm i høyrisikogruppen Strålebehandling av bekkenlymfeknuter kan vurderes hos pasienter C 16

20 SAMMENDRAG med pn+, eller som adjuvant behandling ved høy risiko for lymfeknute spredning, men som adjuvant behandling bør den fortrinnsvis gjennomføres i kliniske studier. Høydoserate hypofraksjonert brachyterapi som adjuvans til ekstern strålebehandling kan brukes til pasienter i intermediær- og høy risikogruppe. Pasienter i intermediær og høyriskogruppe som skal ha kurativ strålebehandling bør tilbys kombinasjonsbehandling i form av neoadjuvant, konkomitant og adjuvant androgen deprivasjon. Total behandlingstid bør være minimum 6 mnd. Lengre behandlingstid opp til totalt tre år kan vurderes, spesielt i pasienter med dårlig prognose. Antiandrogen monoterapi i stedet for LHRHa kan vurderes brukt ved langtidsbehandling. A C C C B Glandelstaging Indikasjon for bekken glandelstaging vurderes av hver enkelt behandlende klinikk. A Hvis lymfeknutestatus er avgjørende for behandlingsvalg bør utvidet glandeldisseksjon foretrekkes. Bestråling av bekkenlymfeknuter bør fortrinnsvis foregå innen kliniske studier A Stråleteknikk Strålefeltene bør i minst mulig grad omfatte friskt omliggende vev. Moderne høypresisjonsteknikker og konformal strålebehandling bør benyttes fremfor standardfelt for å redusere dosen til naboorganer. Hypofraksjonert ekstern strålebehandling i kurativ hensikt anbefales bare brukt i studier. Bivirkninger For pasienter med konkomitant sykdom (hjerte-kar, osteoporose, eller andre) C 17

21 SAMMENDRAG må indikasjoner for hormonbehandling og/eller behandlingens lengde veies opp mot bivirkninger av hormonbehandling. Pasienten må være informert om de forskjellige behandlingsmulighetene og mulige konsekvenser. Beslutning om behandlingsvalg må gjøres i samråd med pasienten. B Behandling av residiv Det er mindre grad av internasjonal konsensus omkring kriterier for å avvente oppstart av tumorrettet behandling ved påvist residiv etter tidligere radikal behandling. Salvage stråleterapi bør tilbys pasienter med antatt lokalt residiv etter radikal prostatektomi og postoperativ mens s-psa <1,0 ng/ml Yngre pasienter med lokalt residiv etter stråleterapi kan henvises spesialiserte sentre for vurdering med tanke på lokal salvagebehandling som kan innebære prostatectomi, HIFU, cryoterapi og HD-brachyterapi. D Lokal salvagebehandling etter kurativ stråleterapi bør fortrinnsvis gis i kliniske studier. For flere av behandlingsmodalitetene mangler langtidsresultater, og bivirkningene er betydelige. Oppfølging etter behandling Det anbefales kontroll 3, 6 og 12 måneder etter kurativ lokalbehandling. Deretter hvert halvår til 3 år etter behandling og senere årlig. Kontrollene bør være et samarbeid mellom spesialisthelsetjenesten og fastlege. Det er viktig at det presiseres ovenfor fastlege hva som skal følges opp. Pasienter med stigende PSA under kontrollene hos fastlege bør henvises tilbake til spesialisthelsetjenesten. Nye behandlingsprotokoller eller studier kan medføre behov for hyppigere kontroll hos spesialist. B C 18

22 SAMMENDRAG Oppfølgning av risiko for stråleindusert kreft: Lav terskel for spesialistutredning av blødning eller andre cancersuspekte symptomer fra tarm eller urinveier. Lokalavansert prostatakreft, ikke tilgjengelig for kurativ behandling D Hormonbehandling bør vurderes hos alle pasienter med lokalavansert prostatakreft, men tidspunkt for oppstart kan individualiseres. Kombinasjon med moderne stråleterapi bør vurderes, for å oppnå best mulig lokal kontroll. Hvis det ikke foreligger metastaser, kan hormonbehandlingen gis som antiandrogen monoterapi, for å redusere grad av bivirkninger. Kirurgisk avlastende behandling ved obstruksjon av øvre og nedre urinveier skal alltid vurderes. D Adekvat strålebehandling ved lokalavansert sykdom kan gi langvarig lokal palliasjon og bør vurderes før tilstanden blir intraktabel. Pasienter med fjernmetastaser (M+) Pasienter med påviste fjernmetastaser behandles med kirurgisk eller kjemisk kastrasjon. Ved truende eller manifest medullakompresjon skal kirurgisk kastrasjon utføres hos hormonterapi-naive pasienter. Behandling med parenteral østrogener kan vurderes hos pasienter med plagsomme hetetokter og/eller osteoporose. Intermitterende hormonbehandling kan overveies ved god respons og plagsomme bivirkninger. A A A D Peroral antiandrogen monoterapi kan overveies i enkelte tilfeller der 19

23 SAMMENDRAG bivirkninger av kastrasjonsbehandling er uakseptable for pasienten. A Andrelinje behandling med tillegg av lavdose dexamethason eller prednisolon, eventuelt antiandrogen kan vurderes før cytostatika behandling. Kastrasjonsbehandling anbefales kontinuert ved hormonresistent sykdom. Pasienter med fjernmetastaser (med eller uten symptomer) i kastrasjonsresistent fase Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. En oppdatert versjon av hele handlingsprogrammet vil foreligge i løpet av Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten: : Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke : Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft : Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker : Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. Fra tidligere versjon av handlingsprogrammet (ikke oppdatert i denne utgaven): A D A A D C B B Bisfosfonater eller denosumab bør vurderes hos pasienter med prostatakreft (WHO performance status 0-3) i hormonrefraktær (androgenuavhengig) fase med skjelettmetastaser som ledd i smertebehandlingen og for å forebygge 2 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum som sier at enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. 20

24 SAMMENDRAG skjelettkomplikasjoner. Denosumab har vist seg å gi mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre, men zoledronsyre har lavere kostnader. Finansieringsansvaret for Denosumab er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. Hos pasienter som behandles med cellegift i palliativ hensikt, kan effekten av denne behandlingen evalueres før bisfosfonatbehandling eller denosumab vurderes. Ved svekket nyrefunksjon (kreatinin > ca. 250 μmol/l) skal man være svært tilbakeholden med å anvende bisfosfonat. Nivået av serumkalsium bør følges under behandlingen og forbygges/korrigeres ihht. Felleskatalogteksten. Påbegynt bisfosfonatbehandling avsluttes når pasienten åpenbart ikke lenger har nytte av den, bedømt enten ved subjektive eller objektive forhold. Man bør vurdere om endring av endokrint regime kan gi ytterligere meningsfull palliasjon ved progresjon under første og andre linje hormonbehandling. A D D Palliativ strålebehandling mot symptomgivende skjelettmetastaser vurderes fortløpende. Palliativ behandling med docetaxel bør vurderes og eventuelt tilbys pasienter som progredierer tross adekvat hormonbehandling. Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at abiraterone acetat kombinert med lav-dose prednisolon kan gi positiv nytteeffekt for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på førstelinjes kjemoterapi (docetaxel). Behandlingen kan eventuelt gis uten forutgående kjemoterapi dersom slik behandling er kontraindisert eller pasienten ikke ønsker kjemoterapi som førstelinjes behandling (evidensgrad A). Pasienter som eventuelt får behandling bør være i god allmenntilstand (WHO status < 2). Behandlingen skal være initiert og fulgt opp av onkolog eller urolog med erfaring med behandling av denne pasientgruppen. Evaluering av behandlingseffekt bør skje innen 3 mnd etter oppstart. Ved D D B 21

25 SAMMENDRAG sykdomsprogresjon skal behandlingen avsluttes. Helsedirektoratet har foretatt en samlet vurdering av effekter og kostnader i forhold til bruk av abiraterone acetate til pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft. Helsedirektoratets vurdering er at selv om medikamentet har dokumenterte virkninger og begrensede bivirkninger, er det ikke funnet kostnadseffektivt hos pasienter med hormonresistent prostatakreft. Helsedirektoratet anbefaler derfor ikke generell bruk av abiraterone acetate. Finansieringsansvaret for dette medikamentet er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. A A Kabazitaxel er dokumentert å ha effekt ved hormonresistent prostatakreft. Kabazitaxel er vurdert i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenestenden , Beslutningsforumet vedtok følgende: Kabazitaxel (Jevtana) innføres ikke. På bakgrunn av denne beslutning anbefaler ikke Helsedirektoratet Kabazitaxel ved prostatakreft. Enzalutamid er dokumentert å ha effekt ved hormonresistent prostatakreft. Finansieringsansvaret for dette medikamentet er fra 2014 overført fra Folketrygden til helseforetakenes budsjetter. Medikamentet er sendt inn til vurdering i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten, Isotopbehandling kan vurderes ved plagsomme skjelettmetastaser der ekstern stråleterapi synes lite egnet og docetaxelbehandling er vurdert eller forsøkt. Radium 223 (Xofigo ) er dokumentert å ha effekt. 22

26 1. EPIDEMIOLOGI Kreft i blærehalskjertelen (prostatakreft) er i dag den vanligste kreftformen hos menn i Norge. I perioden ble i gjennomsnitt over 4100 (2009: 4299) nye tilfeller av prostatakreft diagnostisert hvert hvert år (1), noe som utgjør rundt 30% av alle krefttilfeller hos menn. Med utgangspunkt i dagens kreftforekomst vil omtrent hver åttende mann bli diagnostisert med prostatakreft før fylte 75 år i Norge (livstidssrisiko ved fravær av konkurrerende dødsårsaker). Adskillig færre menn dør av prostatakreft hvert år. I 2009 døde 1048 personer av prostatakreft i Norge (ca. 19 % av alle kreftdødsårsaker hos menn). Livstidsrisikoen før død av prostatakreft før 75 års alder er på ca. 1.4 % (ca. en av 70 menn). En har observert en nedgang i dødeligheten av prostatakreft i Norge (Figur 1) og i mange andre land i fra begynnelsen av 1990-årene og framover (2;3) uten at det er blitt identifisert en entydig årsak til nedgangen. Som en følge av at mange flere blir diagnostisert med prostatakreft hvert år enn antallet som dør av sykdommen, har antallet menn som lever med, og som trenger en eller annen form for oppfølging for sin sykdom, økt i fra (prevalens ) til (prevalens ) i løpet av de siste 10 år. Som en konsekvens av en kraftig økning i bruken av prostata-spesifikt antigen (PSA) testing som et diagnostisk hjelpemiddel, har det blitt observert en betydelig økning av prostatakreftforekomsten (insidensen) i mange land (3). I Norge har insidensraten for prostatakreft omtrent doblet seg i løpet av de siste 25 år (Fig 1). Det er betydelige variasjoner i insidens mellom etniske grupper og land i verden (4). De laveste insidensratene finner vi i populasjoner med asiatisk herkomst, mens de høyeste finner vi hos den svarte populasjonen i U.S.A. (5). I tillegg til forskjeller i miljø og diagnostisk aktivitet har det har blitt antydet at forskjeilene mellom etniske populasjoner evt. kan forklares ut i fra genetiske forhold knyttet til testosteron-metabolismen (6). Migrasjonsstudier har ellers vist at når folk flytter fra lav-insidente til høy-insidente områder, så øker insidenratene deres betydelig (7;8). Disse observasjonene blir delvis forklart med at en blir eksponert for helsevesen med ulik grad av årvåkenhet i forhold til prostatarelaterte symptomer og ulik grad av diagnostisk intensitet (f.eks; ulik bruk av PSA), men en tror også at endringer i livsstilsmønstre, slik som kostholdsendringer, bidrar til forskjellene i insidensratene. 23 Epidemiologi

27 Year Incidence Mortality Fig 1. Alders-standardisert insidens og mortalitetsrater av prostakreft i Norge etter periode. Kurvene er glattet ved bruk av 3-års gjennomsnitt (Kilde: NORDCAN ( På grunn av at prostatakreft kan ha en svært lang preklinisk fase der den kan bli oppdaget ved intensiverte diagnostiske tiltak, er det spesielt viktig å være oppmerksom på at f.eks. 5- års overlevelse for prostatakreft ofte ikke vil være egnet til å måle kvaliteten på eller en evt. bedring i prostatakreftbehandlingen. Når en diagnostiserer kreften på et tidligere stadium (som for eksempel ved økt PSA-testing) vil diagnosedatoen bli framskyndet til et tidligere tidspunkt. En konsekvens av dette er at den beregnete overlevelsen vil øke selv om ikke det har vært en utsettelse av tidspunktet før død. Mortaliteten er ikke påvirket av denne type bias (lead time bias). I figur 2 ser man at man har hatt en kraftig økning i 5-års relativ overlevelse i Norge på samme tid som det observeres en rask insidensøkning (hovedsaklig som følge av økt diagnostisk aktivitet), mens dødelighetsnedgangen er moderat (9). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 24

28 Fig 2. Trender i insidens, mortalitet og 5-års relativ overlevelse fra (Kilde: Kreftregisteret (Cancer Registry of Norway, 2009)) 25 Epidemiologi

29 2. FOREBYGGING 2.1 Kjemoprofylakse alfa-reduktasehemmere Finasterid hemmer enzymet 5-alfa-reduktase som i cellene omdanner testosteron til den aktive metaboliten dehydrotestosteron. Finasterid brukes som behandling for benign prostatahyperplasi og reduserer størrelsen av kjertelen med ca. 30 %. Enzymets rolle ved utvikling og behandling av prostatakreft er uklar. På slutten av 1980-tallet startet man Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) (10). Studien undersøkte om finasterid kan forebygge prostatakreft. Man fant prostatakreft hos 25% av mennene i placebogruppen og hos 18 % i finasteridgruppen, dvs. en absolutt forskjell på 6% og en relativ forskjell på 25%. Finasterid reduserte forekomsten av prostatakreft med ca 30% (11) hos menn over 55 år og som ble biopsert uavhengig av palpasjons- og PSAfunn i en periode på 7 år. I gruppen som ble biopsert på bakgrunn av et funn dvs det som mest ligner den kliniske hverdagen var reduksjonen i tumorutvikling mindre. Andelen lavt differensierte svulster var høyere i finasteridgruppen. Dette kan være en reell forskjell, men kan også forklares av vanskeligheter med å malignitetsgradere kreftsvulstene etter finasteridbehandling. Ved AUA 2009 ble resultatene fra REDUCE studien (12) presentert. I denne verdensomspennende studien som omfattet over 8000 menn, viste dutasterid (5-alfa-reduktase inhibitor) 23 % reduksjon i prostatakreft insidens i forhold til kontrollarm. Studien omfattet menn med PSA mellom 4 og 10 ng/ml og som hadde negative biopsier. Både behandlingsarm og kontrollarm ble biopsert etter 2 år og etter 4 år Det er likevel tvilsomt om dette kan betraktes som en ren prevensjonsstudie idet mange som inkluderes muligens allerede har en utviklet prostatakreft som ikke er oppdaget Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Det finnes ingen tilgjengelige behandlingsstudier. En metaanalyse av fem retrospektive og syv prospektive observasjonsstudier av NSAID vs. prostatakreftrisiko viste en viss reduksjon i risiko for menn som brukte NSAID (13). Risikoen ble signifikant redusert ved bruk av acetylsalicylsyrepreparat (ASA), til en relativ risiko på 0,90 (95 % konfidensintervall 0,82-0,99) og var tydeligst i studier med prospektivt innsamlede eksposisjonsdata. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 26

30 Enzymet cyclooxygenase, som inhiberes av NSAID, finnes i to isoformer; COX-1 og COX-2, og det siste isoenzymet ansees som viktigst i tumorigenesen(14). Det har vist seg at flere spesifikke COX-2 hemmere øker risikoen for kardiovaskulære hendelser (15) Kolesterolsenkende medisin Det finnes ingen kliniske studier som har klart å vise en objektiv effekt hos menn til å redusere risikoen for å utvikle prostatakreft. Konklusjon Kjemoprevensjon med 5-alpha reduktasehemmere kan redusere risikoen for å få diagnostisert prostatakreft. 5-alpha reduktasehemmere reduserer imidlertid ikke risikoen for å utvikle lavt differensierte svulster. Man vet for lite om hvorledes disse medikamenter påvirker livskvalitet, morbiditet og mortalitet ved prostatakreft. Anbefaling Det er foreløpig ikke grunnlag for generelle anbefalinger om kjemoprofylakse for å forebygge prostatakreft. 2.2 Kostfaktorer og kosttilskudd med sporstoff og vitaminer Antioxidanter Behandlingsstudier med β-caroten viste ingen beskyttende effekt mot prostatakreft (16). Det finns evidens for at β-caroten ikke reduserer risikoen for prostatakreft Lykopener Tomater inneholder høye verdier av lykopen, et carotenoid med sterk antioxidativ effekt, men også andre substanser som kan beskytte mot prostatakreft og bearbeidelse av tomater synes å øke biotilgjengeligheten av disse substansene (16-18). Lykopener akkumulerer i prostatakreftceller. I en systematisk oversiktsartikkel identifiserte man 11 pasientkontrollstudier og ti kohortstudier der tomatinntak ble relatert til risiko for prostatakreft (19). Metaanalyser viste en beskjeden reduksjon i relativ risiko til 0.89 (95 % KI 0,80-1,00) for menn med høyest inntak av rå tomater sammenlignet med menn med lavest inntak, og for tilberedte tomater var tilsvarende risiko signifikant redusert til 0.81 (95 % CI ). To studier har studert tilskudd av lykopener til pasienter med prostatakreft (20;21). I følge en ekspertrapport om ernæring publisert i 2007 er det visse holdepunkter at Foods containing lycopene probably protect against prostate cancer (22). 27 forebygging

31 Konklusjon Det finnes en viss epidemiologisk evidens for at forbruk av tilberedte tomater kan senke risiko for prostatakreft. Anbefaling Bruk av lykopen-anriket mat bør inngå i protokollerte studier, det er så langt ikke mulig å gi konkrete kostanbefalinger for tomatprodukter utover de generelle anbefalingene gitt av norske helsemyndigheter Fytoøstrogener Lignaner er den dominerende typen av fytoøstrogen i kosten i Vesten mens inntak av isoflavonoider, størstedelen fra soyaprodukter, er høyt i Sydøst-Asia. Enterolactone er den lignan som forekommer i høyest konsentrasjon i sirkulasjonen. Tre prospektive studier som til sammen omfattet mer enn pasienter har sett på sammenhengen mellom plasmanivå av enterolactone og risiko for prostatakreft, og ingen av disse studiene viste en beskyttende effekt (22-24). To små prospektive studier fra Sydøst-Asia som totalt omfattet mindre enn 200 pasienter, viste en beskyttende effekt av høyt inntak av soyaprodukter (24;25). En nylig publisert studie kunne ikke bekrefte disse funn (26) og i en økologisk studie fra Japan fant man en korrelasjon mellom høyt isoflavonoidinntak og risiko for prostatakreft (27). Det finnes en viss evidens for at lignaner ikke reduserer risiko for prostatakreft. Det finnes ingen evidens for at isoflavonoider reduserer risikoen. En nylig publisert meta-analyse bestående av syv kohort- og seks populasjonsbaserte kasus-kontrollstudier viste en relasjon til nedsatt risiko for PCa og inntak av antioxidant rike grønnsaker (brokkoli, kål, turnips) (28) Selen Selen er et sporstoff som synes å kunne påverke tilvekst og stimulere apoptose i prostacancercellinjer. En sammenfatning av prospektive studier antyder på en sammenheng mellom høyt seleennivå og redusert risiko for prostatakreft. På dette grunnlaget er det iverksatt randomiserte kontrollerte studier som randomiserte menn til å få tilskudd med selen pluss vitamin E, selen pluss placebo, placebo pluss vitamin E og placebo+placebo (SELECT-studien, selen inntak 200 μm daglig, anbefalt dose i Norge: 50 um daglig). Den første rapporten av viste ingen forbyggende effekt mot prostatakreft hos inkluderte friske menn (29), men en økning i diabetes mellitus type 2. En oppfølgingsrapport konkluderte med at menn behandlet med vitamin E tilskudd hadde en signifikant større risiko for å utvikle prostatakreft (30). Videre pågår en randomisert studie med selentilskudd hos menn med familiær opphoping av prostatakreft i Australia (APPOSE) (31) og hos menn med forhøyet PSA men uten positive funn på biopsi (32). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 28

32 2.2.5 E-vitamin (alfa-tokoferol) Vitamin E ansees å være en antioxidant og er utprøvd preventivt for blant flere kreftformer, deriblant prostatakreft. Det har vært gjennomført flere studier, både randomiserte kontrollerte studier og observasjonsstudier. En gjennomgang av rationale for SELECT studien konkluderte med at det er ulike funn om betydningen av vitamin E for å forebygge prostatakreft (33). To randomiserte kontrollerte studier er sentrale: Alfa-tokoferol, beta-karotenstudien i Finland først publisert i 1994 (34) Physicians health study fra 2009 (35). I Alfa-tokoferol, beta-karotenstudien i Finland fant man ingen korrelasjon mellom utgangsverdien av vitamin E i serum og utvikling av prostatakreft (36). Man fant derimot en preventiv effekt av alfatokoferol både når det gjaldt insidens og mortalitet for prostatakreft. Beta-karoten økte risikoen for å få og dø av lungekreft. Det var en ikke-signifikant økning i insidensen av prostatakreft i betakarotengruppen. Studiens hovedhypotese gjaldt prevensjon av lungekreft og resultatene for prostatakreft må betraktes som et bifunn. I Physicians health study fant man ingen forebyggende effekt av vitamin E på prostatakreft (35). Resultatene i denne studien er omdiskutert, og flere forklaringsmodeller diskuteres. Som en oppsummering kan man si at det ikke foreligger entydige eller konklusive data fra studier om betydningen av vitamin E for å forebygge prostatakreft D-vitamin Vitamin D og dets aktive metabolitter synes å være en del av reguleringen av differensiering og tilveksten i mange celletyper. Grunnen til at vitamin D skulle kunne forebygge prostatakreft er at man mener å kunne påvise lavere insidens av prostatakreft ved øket eksponering for solstråling. Grunnlaget for denne observasjonen er likevel svak. Det finnes ikke bevis for at inntak av vitamin D eller dets aktive metabolitter skulle redusere risiko for prostatakreft. Det finnes en systematisk oversikt der en studie av 25-OH-D i serum ikke viste noen effekt. I to studier av 1,25-OH-D viste en studie en beskyttende effekt av et høyt nivå mens det i den andre studien ikke var noen forskjell. Denne oversikten var ikke av høyeste kvalitet (evidensgrad C). Derimot fant man en signifikant lavere dødelighet hos menn med høye serum Vitamin D verdier, i en studie fra Norge (37). Det finnes data som antyder en effekt av ulike genotyper mht. vitamin D-reseptoren ved lave verdier av 25-hydroxyvitamin D i plasma (38). 29 forebygging

33 Inntak av kalsium og fosfor kan påvirke 1.25-dihydroxyvitamin D3 som er en aktiv metabolitt av vit D. I den finske ATBC-studien som randomiserte røykere til inntak av alfa-tokoferol og beta-karoten i en 2x2 modell (se kapitel om vitamin E) analyserte man inntaket av kalsium og fosfor i relasjon til diagnose av prostatakreft (39). Man fant ingen direkte sammenheng mellom inntak av kalsium respektive fosfor og risiko for prostatakreft. Kombinasjonen av lavt inntak av kalsium og høyt inntak av fosfor syntes likevel å gi en redusert risiko for prostatakreft RR 0,6 (95 % KI 0,3-1,0) Grønn te Enkelte epidemiologiske studier har vist en invers sammenheng mellom inntak av grønn te og risiko for prostatakreft (40;41). En Cochrane oversikt fra 2009 konkluderte med at det er noe evidens for at grønn te reduserer risiko for prostatakreft (42). Oversikten baserte sine analyser på èn RCT(43), to kohortstudier(44;45) og to pasient-kontroll studier (41;46). Resultatene fra studiene ikke er entydige, men gir likevel grunnlag for en forsiktig konklusjon om at grønn te kan redusere risiko for prostatakreft Omega-3 fettsyrer En systematisk oversikt inkluderte 7 publikasjoner fra 5 forskjellige kohortstudier. Resultatene fra disse studiene var ikke entydige om betydningen av fiskeinntak eller omega 3 og risiko for av prostatakreft (47). Konklusjon Det er godt vitenskapelig grunnlag for å påstå at β-caroten, selen og vitamin E ikke reduserer risikoen for prostatakreft. Det finnes et visst vitenskapelig grunnlag for at konsum av tilberedte tomater og omega-3 fettsyrer reduserer risikoen for å få prostatakreft. Det finnes et visst vitenskapelig grunnlag for at lignaner ikke reduserer risikoen. Det finnes intet vitenskapelig grunnlag for å hevde at isoflavonoider reduserer risikoen for å få kreft i prostata. Det foreligger motstridende data for vitamin D. Anbefaling Det er ikke grunnlag for sterke anbefalinger om spesielle kostholdstiltak for å forebygge prostatakreft, utover myndighetenes generelle anbefalinger [ Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 30

34 2.3 Livstilsfaktorer Vår vurdering baserer seg på den publiserte rapport Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective som ble offentliggjort i november 2007 og kan anses som den mest omfattende rapport når det gjelder sammenheng mellom diet og kreft (48) Overvekt Overvekt, diabetes mellitus type 2 og hypertensjon beskrevet som metabolsk syndrom er faktorer som kan ha innvirkning på utvikling av prostatakreft (17). Overvekt er assosiert med økt insulin-like growth factor 1 (IGF-1) og sett som risikofaktor i pathogenesen av prostatakreft. Overvekt, definert som body mass index, (BMI) dvs vekt/(høyde)² over 25 kg/m² og fedme definert som BMI over 30 kg/ m², øker risikoen for visse krefttyper gjennom metabolske og endokrine effekter (49). To systematiske oversiktsartikler viste at et stort antall kohort og pasient-kontroll studier ikke kunne påvise noen sikker sammenheng mellom overvekt, fedme og prostatakreft (50;51). I en metaanalyse av syv kohortstudier og syv pasient-kontroll studier fant man ingen statistisk signifikant øket risiko for prostatakreft ved overvekt eller fedme (52). I en stor norsk studie av mer enn pasienter med prostatakreft fant man en viss øket risiko for menn i alderen år med fedme (53). I en amerikansk studie med cirka pasienter fant man en liten, men signifikant øket risiko for død pga. prostatakreft for menn med overvekt og fedme (54). Det finnes en viss evidens for ingen/meget svak sammenheng mellom høy kroppsvekt og risiko for prostatakreft Fettredusert kost En mulig sammenheng mellom høyt inntak av energirik kost, som animalisk fett, og øket risiko for prostatakreft har vakt stor interesse (16;55). Japanere og inuitter har høyt opptak av sjømatbasert omega -3 fettsyrer og har lav forekomst av prostatakreft. I tillegg har data fra dyremodeller, økologiske studier og visse observasjonsstudier gitt en viss støtte for en slik sammenheng (17;55-57). Man har ikke gjort noen metaanalyser innen dette feltet, trolig pga metodologiske problem. I en nylig oversiktsartikkel av prospektive studier sammenfattet man at høyt forbruk av kjøtt, fett og meieriprodukter ikke var konsistent assosiert med en øket risiko, men at de fleste studier viser enten en svak økning i risiko eller ingen sammenheng (16), hvilket er i tråd med konklusjonen i en stor systematisk oversiktsartikkel fra 2007 (51). Konklusjon Det finnes en viss evidens for en sammenheng mellom høyt energiinntak og risiko for prostatakreft spesiell med vekt på umettede og mettede fettsyrer, men disse er utilstrekkelige for en sikker bedømmelse av sammenhengen. 31 forebygging

35 2.3.3 Fysisk aktivitet Sammenhengen mellom risiko for prostatakreft og fysisk aktivitet er undersøkt i 13 kohortstudier og 11 pasientkontrollstudier. Det er ikke utført metaanalyser, sannsynligvis på grunn av ulike målemetoder etc. i studiene. I en systematisk oversiktsartikkel fra 2007 fant man utilstrekkelig med evidens for å uttale seg om en sammenheng (51), mens tre nyere systematiske oversiktsartikler viste at de fleste studier har påvist en viss risikoreduksjon (10-30 %) for menn med høyest grad av fysisk aktivitet jevnført med dem med lavest aktivitet (50;58;59). Det finnes en viss evidens for en sammenheng mellom lav fysisk aktivitet og risiko for prostatakreft, men de foreliggende studier er utilstrekkelige for en sikker vurdering av sammenhengen Røykestopp Det er ikke overbevisende vist at røyking øker risiko for prostatakreft. Det finnes likevel studier som antyder en risikoøkning på %. I en av disse var OR på 1,4 (95 % KI 1,0-2,0) for røykere sammenlignet med ikke-røykere (60). Denne studien fra Seattle var en pasient-kontrollstudie med 753 pasienter og 703 matchede kontroller. Man fant også en doserespons med en korrelasjon mellom antallet pack-years og risiko. Det var ingen forskjell mellom tidligere røykere og ikke-røykere, og man fant også i en trendanalyse en reduksjon i risikoen for å få prostatakreft som var relatert til antallet år etter røykestopp Redusert alkoholforbruk Ett stort forbruk av alkohol synes å kunne øke risiko for å få prostatakreft med opp til 50 %. Sammenfatningsvis er dog grunnlaget for denne risikoøkning ikke særlig sterk. Det finnes ingen bevis på at et redusert eller avsluttet forbruk av alkohol reduserer den eventuelle økede risiko som et stort alkoholforbruk/misbruk skulle gi. Konklusjon Det finnes ikke vitenskapelig grunnlag for at fettredusert kost, vektreduksjon og redusert alkoholforbruk reduserer risikoen for å få prostatakreft. Muligens kan røykestopp og øket fysisk aktivitet redusere risikoen, men det vitenskapelige grunnlaget er utilstrekkelig. Anbefalinger Det er ikke grunnlag for å gi andre anbefalinger enn myndighetenes generelle råd om fysisk aktivitet og røyking. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 32

36 2.4 Profylakse hos risikogrupper Risikogrupper karakterisert ved PSA-verdier eller høygradig PIN Det finnes i dag ingen bevis for effekt av noen forebyggende tiltak hos menn med PSA over ett visst nivå uten påvist prostatakreft, eller med påvist høygradig prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN III), men studier pågår Risikogrupper karakterisert ved familiær opphoping av prostatakreft Det finnes ingen resultater fra vitenskaplige studier av forebyggelse i hereditærtdefinerte høyrisikogrupper. Vedrørende hereditet som risikofaktor for prostatakreft; se kap forebygging

37 3. SCREENING OG TIDLIG PÅVISNING Målsetning med tidlig diagnostisering er å kunne iverksette kurative tiltak så tidlig som mulig, eller gjennom tidlig behandling endre sykdomsforløpet. Screening og tidlig diagnostisering kan rettes mot den generelle befolkningen eller personer med antatt høyere risiko for å utvikle prostatakreft. 3.1 Screening for prostatakreft i den generelle befolkningen Massescreening defineres her som undersøkelse av asymptomatiske menn for prostatakreft. Slik screening skjer innenfor rammene av et organisert program, der resultatene samles inn systematisk. Forutsetninger for at masseundersøkelser skal tas i bruk (61): Sykdommen må utgjøre et viktig helseproblem for samfunnet Sykdommen må kunne oppdages ved en test før den gir symptomer Det er viktig å være klar over at denne testen ikke stiller noen diagnose, men sorterer tilsynelatende friske personer i to grupper: de som sannsynligvis har sykdommen og de som sannsynligvis ikke har den. De som sannsynligvis har sykdommen må utredes videre slik at en endelig diagnose kan stilles. Det må finnes en behandling for tidlig oppdaget sykdom, slik at tidlig diagnose gir bedre leveutsikter for pasienten. Helsevesenet må ha kapasitet til å behandle alle som får en diagnose i en masseundersøkelse på en god måte Motstykket til masseundersøkelser er opportunistisk screening, Denne form for screening er initiert av pasienten selv og/eller hans lege. Det primære endepunkt for begge typer screening er todelt: 1. Reduksjon i dødelighet ved prostatakreft. 2. Ingen reduksjon av livskvalitet Screening for prostatakreft er fortsatt et kontroversielt tema både i Norge, EU og USA. Tidligere var hovedgrunnen for dette mangel på evidens for at PSA-basert screening for prostatakreft kunne redusere dødeligheten av prostatakreft. I 2009 ble de første oppfølgingsdata fra ERSPC-studien (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) publisert,, som viste en moderat reduksjon i dødelighet av prostatakreft i screening-gruppen, sammenlignet med kontrollgruppen (62). Samtidig ble oppføgingsdata fra den nordamerikanske screeingstudien PLCO (Prostate, Lung, Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 34

38 Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) publisert som ikke viste overlevelsesgevinst (63). PLCO-studien er imdlertid beheftet med flere svakheter (Bias) som reduserer dens kvalitet og konklusjon. Syv europeiske sentra deltok i ERSPC studien tilfeldig utvalgte menn mellom år ble invitert til å delta, og randomisert til enten PSA-screening hvert 4. år (hvert 2. år i Gøteborg/Sverige), eller som kontrollgruppe uten PSA screening. Indikasjon for biopsi var initialt PSA >4 ng/ml, senere endret til PSA >3 ng/ml. Den første overlevelsesanalysen i 2009 var basert på menn mellom 55 og 69 år. Ved median oppfølging på 9 år var prostatakreft påvist hos 4,8% i kontrollgruppen og 8,2% i screening-gruppen, en økning på 71%. Død av prostatakreft var 20% lavere i screening-gruppen (95% CI, 2-35). Imidlertid var den absolutte forskjellen i død av prostatakreft bare 0,7 død per 1000 menn, hvilken innebærer at 1410 menn måtte screenes ca 2 ganger over en periode på 9 år for å forhindre 1 død av prostatakreft. Videre, prostatakreft ville måtte diagnostiseres hos 48 menn for å forhindre 1 død av prostatakreft. PSA screening medførte ikke reduksjon i total dødelighet, og heller ikke redusert død av prostatakreft blant menn i aldersgruppene år og år. Dersom man korrigerer for kontaminasjon i kontrollgruppen (dvs. PSA-måling i kontrollgruppen) vil den relative reduksjon av død av prostatakreft som følge av screening økes til 31%. Imidlertid er post hoc analyser av denne type ikke anbefalt, pga økt risiko for bias sammenlignet med Intention-to-treat analyser (64). Data fra Gøteborg-armen av ERSPC studien har vist en større reduksjon i risiko for død av prostatakreft hos PSA-screenede menn i aldersgruppen år med median 14 år oppfølging: 44% relativ risikoreduksjon (95% CI, 18-61). Dette korresponderer med at 293 menn må screenes, og at 12 menn må diagnostiseres for å hindre 1 død av prostatakreft (65). Resultater fra ERSPC-studien, basert på 11 års oppfølgingstid ble nylig publisert i N Eng J Med (66). Der var nå 21% relativ reduksjon i dødelighet av prostatakreft i screening-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, med 29% reduksjon hvis man justerer for noncompliance (p=0.001). Ratio for død av prostatakreft år etter randomisering var 0.62 (p=0.003). I hele studiegruppen måtte 936 menn inviteres til screening og 33 måtte diagnostiseres med prostatakreft for å forebygge et dødsfall av screening, etter 11 års oppfølgingstid. Det var fortsatt ingen signifikant forskjell i totaldødelighet mellom screeningsgruppen og kontrollgruppen. Det var en tydelig tendens til større reduksjon i relativ dødelighet av prostatacancer i screeninggruppen sammenholdt med kontrollgruppen med økende observasjonstid (38% reduksjon etter 11 år). I kontrast til den europeiske ERSPC-studien, viste den nordamerikanske PLCO-studien ingen reduksjon i dødelighet av prostatakreft ved PSA screeining etter en median oppfølging på 7 år. PLCOstudien randomiserte menn i aldersgruppen år. Intervensjonsgruppen fikk utført årlig PSA testing og digital rektal eksplorasjon i henholdsvis 6 år og 4 år, og ble sammenlignet med en kontrollgruppe uten screening. På diagnosetidspunkt hadde prostatakreft i screeninggruppen lavere 35 Screening og tidlig påvisning

39 T-stadium og lavere Gleason score enn kontrollgruppen. Flere faktorer i PLCO-studien kan være årsak til de manglende forskjellene mellom screening- og kontroll-gruppen: 40% av mennene hadde tatt PSA før studiestart, kort oppfølgingstid (median 7 år), høy andel (>50%) av PSA-testing i kontrollgruppen, samt lav andel (40%) av mennene i screening-gruppen i med PSA >4 ng/ml fikk utført prostatabiopsi (67). Matematiske modeller estimerer at 23-42% av prostatakreft som oppdages som følge av PSA screening, er overdiagnostisert,. Dette er basert på estimert forventet levetid ved diagnose og estimert sjanse for at sykdommen skal gi kliniske symptomer fra prostatakreft, uten PSA screening (68). PSA screening ved prostatakreft har ikke vist gevinst i total overlevelse. ERSPC-studien har imidlertid vist at PSA screening reduserer risiko for død av prostatakreft. Basert på resultatene fra Gøteborgarmen av ERSPC med 14 års oppfølging, synes reduksjon i død av prostatakreft som følge av PSA screening å forsterkes med økende observasjonstid. Gevinsten av redusert dødelighet av prostatakreft må veies opp mot potensielle negative effekter av overdiagnosisering og komplikasjoner av behandling, som urinlekkasje, ereksjonssvikt og dysfunksjon i tarm Informasjon om PSA-test PSA-testing av potensielt friske menn for prostatakreft vil føre til overdiagnostikk og overbehandling av svulster som ikke gir symptomer i mannens levetid. Denne negative effekten av screening gjør at en eventuell redusert dødelighet i screeningstudiene ikke automatisk kan lede til slutningen at allmenn, populasjonsbasert screening skal innføres (se kap 3.1). Stadig flere profesjonelle organisasjoner og nasjonale helsemyndigheter, f ex US Preventive Services Task Force i USA (69) og National Health Service i Storbritannia (70) har derfor trukket den konklusjon at det er helsevesenets ansvar å skaffe allmennheten informasjonsmateriell, hvoretter menn i befolkningen må treffe sine egne beslutninger om de synes at de potensielle fordelene med PSA-testing oppveier risikoene for deres egen del. Øket oppmerksomhet om prostatakreft blant norske menn og øket diagnostisk aktivitet i helsevesenet er en medvirkende årsak til den hurtige økningen av insidensen av prostatakreft. I følge en oversikt fra Cochrane gir mer informasjon før beslutning om å delta i screening for ulike diagnoser effekt i form av øket kunnskap og mer realistiske forventninger av screeningens effekter (71). Fem av de inkluderte studiene handlet om prostatacancer (72-75). I en amerikansk studie fant man at andelen menn som ville gjennomgå PSA-testing ble halvert etter utførlig informasjon (76). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 36

40 Noen aktuelle momenter i informasjon om PSA-test overfor pasienter uten kjent familiær disposisjon eller suspekte symptomer på prostatakreft PSA-test vil i slike tilfelle svært sjelden ha nytteverdi for pasienter under 50 år (meget sjelden diagnostiserbar prostatakreft hvis ikke familiær disposisjon eller symptomer), eller over 70 år (ikke vist signifikant reduksjon av dødelighet av prostatakreft). Testen kan i noen tilfelle avsløre prostatkreft i et så tidlig stadium i denne aldersgruppen at dødeligheten reduseres, men det er ikke holdepunkt for at totaldødeligheten reduseres vesentlig. Det er en risiko for at man må gjennomgå omfattende og til dels plagsom utredning, og få vanskelig valg omkring ganske inngripende behandling, uten at dette nødvendigvis påvirker overlevelsen for den enkelte pasient. Selv ved de mest erfarne sentra, kan tidlig behandling medføre plagsom urinlekkasje (operasjon), varig ereksjonssvikt (operasjon og/eller strålebehandling), plager fra endetarm og øket risiko for stråleindusert annen type kreft (strålebehandling) eller plager fra hormonbehandling (kombinert endokrin behandling og stråleterapi ved intermediær og høy risiko-profil for prostatakreft). Selv om man får påvist prostatakreft med lav risikoprofil og kan velge kun nøye etterkontroll inntil svulsten blir mer truende, må man gjennomgå til dels stressende utredning og etterkontroll-prosedyrer, uten at overlevelses-sjansene nødvendigvis bedres i forhold til om PSA-testen ikke blir tatt eller utsettes til senere tidspunkt. Konklusjon Det er evidens for at systematisk PSA-basert screening og tidlig påvisning av prostatakreft kan redusere prostata-spesifikk dødelighet. Det er hittil ikke evidens for at totaloverlevelsen forbedres (evidensgrad A). På grunn av betydelig overdiagnostisering, og overbehandling med konsekvens for pasientens livskvalitet, anbefales ikke populasjonsbasert screening. Dette er i overenstemmelse med anbefalingene fra EAU og fra US Preventive Services Task Force Ett stort og økende antall symptomfrie norske menn gjennomgår PSA-testing, hvilket sterkt bidrar til økningen i insidens av prostatakreft i Norge. Økt informasjon til norske menn om fordeler og ulemper av PSA-testing vil gi et bedre grunnlag for deres beslutning om å la seg teste eller ikke. Det er utarbeidet en revidert brosjyre for allmennleger og pasienter med informasjon om PSA-testen. Anbefaling Arbeidsgruppen anbefaler ikke at det innføres et organisert screeningsprogram for prostatakreft for symptomfrie menn uten familiær eller arvelig belastning for prostatacancer (evidensgrad D) 37 Screening og tidlig påvisning

41 Ved en generell helsesjekk bør fordeler og ulemper med PSA testing diskuteres inngående med pasienten. PSA-test kan tilbys pasienten på individuell basis, men skal ikke tas uten at pasienten er fullt informert om fordeler og ulemper (evidensgrad D). 3.2 Risikofaktorer De viktigste risikofaktorene for å utvikle prostatakreft er høy alder, opphopning av prostatakreft i nær familie og rase (høy risiko hos afro-amerikanske menn). Dersom en førstelinje slektning har sykdommen, er sjansen for selv å få den minst doblet. Om to eller flere førstelinje slektninger har sykdommen øker sjansen 5-11 ganger (77;78). En liten undergruppe av menn (ca 9%) har sann arvelig prostatakreft, definert slik at tre eller flere slektninger har sykdommen eller minst to slektninger har utviklet en tidlig prostatakreft, dvs før de er 55 år (79). Hyppigheten av prostatakreft som oppdages ved obduksjon er stort sett den samme i ulike deler av verden (80). Denne observasjonen står i skarp kontrast til insidensen av klinisk prostatakreft, som varierer betydelig mellom ulike geografiske områder. Den er høy i USA og Nord-Europa og lav i Sørøst Asia (81;82). Likevel, om japanske menn flytter fra Japan til Hawaii, vil risikoen for prostatakreft øke, og hvis de flytter til California vil risikoen øke enda mer og nærme seg risikoen hos amerikanske menn (83). 3.3 Screening av risikogrupper med PSA-test Familiær opphoping av prostatakreft Familiær opphopning er en sterk risikofaktor for prostatakreft, dokumentert i mange epidemiologiske studier. Hvis en eller flere i familien får prostatakreft i relativt ung alder kan dette særlig peke mot at sykdommen er arvelig (77;84). Det er vanlig å anta at omkring fem prosent av alle tilfeller av prostatakreft og prosent av tilfellene før 60 års alder skyldes arv. Arvegangen er ofte autosomal dominant, men andre arvemekanismer er også beskrevet, for eksempel recessiv og kjønnsbundet arv (85). Polygen arv, det vil si at ulike genetiske varianter virker sammen, kan også tenkes å gi familiær opphopning av prostatakreft, og det kan også nedarvede genvarianter som gjør noen mer sårbare for påvirkning fra kreftframkallende faktorer. På tross av omfattende forskning, er det i dag ikke funnet enkeltgener som kan forklare betydelige deler av familiær opphopning av prostatakreft slik det er gjort for arvelig brystkreft og tarmkreft (86;87). Vi vet at menn med genfeil i BRCA2 (Brystkreftgen 2) har klart økt risiko for prostatakreft (88) (størrelsesorden 20 ganger økt risiko før 60 års alder, ). Disse tilbys oppfølging i Norge i dag. Vi antar at det finnes flere multicancer-syndromer der prostatakreft forekommer som en mulig risiko, men dette er bare delvis kartlagt ennå. Det begynner altså å bli klarlagt at familiær opphopning kan skyldes flere ulike gener der spesielle mutasjoner gir moderat økning i risiko for prostatakreft (89). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 38

42 Genetisk testing for å skille bærere eller risikopersoner fra de som ikke bærer genfeil og har normal risiko, er ennå ikke mulig. Et unntak fra dette er menn med genfeil i Brystkreftgen 2 (BRCA2). Det er i dag ikke dokumentert at overlevelse er forskjellig hos pasienter med familiær opphopning sammenliknet med sporadiske tilfeller (90). Unntaket ser ut til å være spesielt aggressiv prostatakreft hos menn med mutasjon i BRCA2 (91;92) Målrettede undersøkelser i høyrisikogrupper Spørsmålet om PSA-screening av menn for å oppnå tidlig diagnostikk av prostatakreft, er spesielt aktuelt for de som har sykdommen i familien. Siden det begynner å komme dokumentasjon på at tidlig diagnostikk og behandling påvirker overlevelse positivt (93) hos menn 65 år gamle eller yngre, er det grunnlag for å gi forsiktige råd til menn i høyrisikofamilier om målrettede kontroller, det vil si PSA-måling. Det er vanlig at menn som har sett sine nære slektninger bli alvorlig syke av prostatakreft ønsker å få målt PSA selv om vi ikke kan garantere at det hjelper på lang sikt, og selv om de kjenner bivirkningene av behandling (94). Den positive prediktive verdien (PPV) av PSA-test er høyere hos menn med arvelig risiko for prostatakreft enn hos menn flest (94). Det vil altså være betydelig flere funn per PSA-test i en gruppe med menn som har høy risiko for prostatakreft, noe som igjen betyr at kostnadene per diagnostisert cancer er lavere. Forhøyet PSA-nivå av benigne årsaker et problem for dem som tross gjentatte prostatabiopsier ikke sikkert kan frikjennes for mistanken om cancer. Argumentet gjelder for all PSA-testing hos friske. Resultatene fra randomiserte studier av populasjonsscreening med PSA som i European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) (62;95), kan ikke automatisk overføres til definerte høyrisikogrupper. Det er derfor behov for egne studier som evaluerer screening/ målrettede helseundersøkelser hos menn med arvelig risiko for sykdom. Flere studier som skal evaluere tidligdiagnostikk i risikopopulasjoner anbefaler derfor måling av PSA som rutine hos asymptomatiske individer (96;97) Målgrupper for høyriskoscreening Epidemiologiske studier viser at selv menn med bare én slektning med prostatakreft har økt risiko for å få sykdommen selv, i størrelsesorden 1,5 2 ganger forhøyet risiko (77). I Europa er det likevel ikke vanlig å anbefale denne store gruppen menn regelmessig måling av PSA eller andre former for målrettede kontroller. En mann med to eller flere førstegradsslektinger med klinisk prostatakreft har omkring tre ganger større risiko for selv å få diagnosen, sammenlignet med menn uten familiær/arvelig belastning for sykdommen. Særlig høy risiko har menn med flere yngre tilfeller i familien. Kumulativ risiko for prostatakreft kan være 40% ved 70 år (77). 39 Screening og tidlig påvisning

43 Gruppen av norske menn med to eller flere førstegradsslektninger som diagnostiseres med prostatakreft, hvorav minst en før 70 års alder, utgjør anslagsvis noen få prosent av den mannlige befolkningen mellom 50 og 75 år, det vil si omkring ti tusen menn. Det finnes ennå ingen studier av hvordan screening påvirker mortaliteten hos disse mennene. Det er godt dokumentert at menn med genfeil i Brystkreftgen 2 (BRCA 2) har økt risiko for prostatakreft, noe som er lettest å dokumentere for menn under 60 år. I et engelsk materiale er det funnet BRCA2-mutasjon hos 2 % av menn med prostatakreft før 60 år uten familiehistorie, mens forekomsten av slik mutasjon i befolkningen er på mindre enn en 1 % av dette (88). Menn som har kvinnelige slektninger med tidlig brystkreft eller eggstokk-kreft i familien, bør derfor få tilbud om å bli vurdert med tanke på arvelig risiko for prostatakreft. Norge deltar i IMPACT-studien, styrt fra Royal Marsden Hospital i London, som evaluerer oppfølging av menn med BRCA2-mutasjon over 5 år ( Det blir tatt PSA årlig og henvisning til urolog skjer ved verdi ved gjentatt måling på over 3 ng/ml, eller ved rask økning. Oppfølging starter ved 40 år Genetisk veiledning Personer som tror de kan ha arvelig risiko for kreft kan etter henvisning bli vurdert ved en av landets fem medisinsk genetiske avdelinger (Ullevål, Rikshospitalet Radiumhospitalet, Haukeland, St Olavs hospital og UNN). Bare medisinsk genetiske avdelinger har konsesjon til å oppbevare og sammenholde opplysninger om ulike individer i en og samme familie. Når gentesting er aktuelt, som i familier med påvist BRCA2-mutasjon, skal dette gjennomføres ved medisinsk genetisk avdeling. Tiltak som målrettede helsekontroller blir anbefalt og igangsatt dersom klinisk genetiker finner at det er grunnlag for dette. Det er ikke uvanlig at folk overvurderer sin risiko for kreft. Genetisk veiledning kan dermed redusere folks uro og redusere mengden ubegrunnede helseundersøkelser. Konklusjon Menn med familiær opphopning av prostatakreft vil sannsynligvis ha redusert risiko for å dø av sykdommen dersom de følges opp med målrettede undersøkelser. Lavere debutalder ved arvelig prostatakreft fører til at antall vunne leveår som resultat av screening i høyrisikogruppe kan være høyere enn ved generell befolkningsscreening. Anbefaling Kriteriene foreslås å være en forenklet utgave av Carters kriterier fra 1993 (98) (evidensgrad D): 3 eller flere i nær familie med prostatakreft 2 nære slektninger med prostatakreft der begge er under 60 år I tillegg bør menn med kjent forekomst av BRCA-2 mutasjon i familien, eller med påfallende opphopning av brystkreft og/eller ovarialcancer hos yngre kvinnelige slektninger tilbys, genetisk Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 40

44 veiledning/vurdering og eventuelt gentesting. Mange familier vil være i nærheten av de faste kriteriene og skal vurderes individuelt for risiko. Måling av PSA i serum årlig. Dette kan starte ved 40 år hos BRCA2-mutasjonsbærere, ved 50 år eller før hos andre avhengig av alder ved diagnose i familien. (evidensgrad D) Henvisning til urolog for videre undersøkelser ved PSA på minst 3ng/ml eller ved rask stigning. (evidensgrad D). 41 Screening og tidlig påvisning

45 4. FORLØPSTIDER Fra 1. januar 2015 ble Pakkeforløp for prostatakreft innført. Da ble tidligere forløpstider erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for prostatakreft. 4.1 Om Pakkeforløp for kreft Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende, samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet, skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 42

46 4.2 Forløpstider for prostatakreft I Pakkeforløp for prostatakreft er det utarbeidet følgende forløpstider: Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling 10 kalenderdager 24 kalenderdager 32 kalenderdager 3 kalenderdager 32 kalenderdager 66 kalenderdager 37 kalenderdager 66 kalenderdager Pakkeforløp for prostatakreft finnes på Helsedirektoratets nettsider og skal etter hvert også publiseres som webversjon. Se Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på 43 Forløpstider

47 5. DIAGNOSE OG UTREDNING 5.1 Symptomer Prostatakreft gir i tidlige stadier sjelden symptomer. 5.2 Utredning for prostatakreft ved vannlatingsplager Prostatakreft er bare en av mange mulige årsaker til vannlatingsplager. Prevalensen av slike plager øker med stigende alder. Pasienter som kommer med vannlatingsplager bør imidlertid undersøkes med serum PSA, kreatinin ALP og rektal eksplorasjon. Blant menn med vannlatingsplager er det bare en mindre del som søker medisinsk hjelp (99). I en australsk studie fant man at bekymring for prostatakreft heller enn graden av vannlatingsplager avgjør om man søker lege (100), noe som også bekreftes i norsk studie (101) Påvisning av prostatakreft De viktigste indikasjoner for prostatabiopsi er funn ved rektal eksplorasjon DRE, og/eller forhøyet serum konsentrasjon av PSA. Diagnosen stilles ved funn av kreft i biopsier fra prostata eventuelt i TUR-P resektat. Digital rektal eksplorasjon (DRE) De fleste svulster finnes i den perifere sone av kjertelen og hvis de er store nok vil de være palpable ved DRE. Enkelte former for prostatakreft gir i liten grad forhøyet PSA verdi, slik at DRE fortsatt er en viktig undersøkelse. Prostata-spesifikt antigen (PSA) Målingene av PSA-nivå har revolusjonert evnen til å stille prostatakreftdiagnosen på et tidlig stadium (102). PSA er en kallikrein-lignende serin protease som produseres nesten utelukkende i epitelcellene i prostata. For praktiske formål er PSA organspesifikk, men ikke cancerspesifikk, og man kan finne forhøyede verdier ved godartet prostataforstørrelse (BPH), prostatitt og andre ikke-ondartede tilstander. PSA nivå, som en uavhengig variabel, er en bedre prediktor på prostatakreft enn mistenkelige funn ved DRE eller TRUS (103). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 44

48 Det finnes mange kommersielt tilgjengelige test kits for PSA-målinger, men ingen felles internasjonal standard (104). Nivået av andre tumor-markører, som prostata sure fosfataser (PAP), gir ingen tilleggsinformasjon for å stille diagnosen prostatakreft om de måles i tillegg til PSA (105). Det er nødvendig å definere en grenseverdi for PSA som indikerer den største sjansen for prostatakreft (106). Den kumulative 7-års risiko for å få diagnosen innenfor et screening program basert på PSA målinger var 34% for menn med PSA verdier mellom 3 og 6 ng/ml; 44% for dem med PSA verdier mellom 6 og 10 ng/ml og 71% for dem med PSA verdier høyere enn 10 ng/ml (107). Insidensen av ikke-palpabel prostatakreft øker ved høye serum-nivå av PSA. Der finnes ikke noen generelt akseptert nedre cut-off grense for PSA, selv om >4,0 ng/ml er blitt brukt i mange studier. Hos yngre menn, mellom år, påviste man prostatakreft hos 13,2% i PSA-området 3-4 ng/ml; den største delen av disse cancerene ble bedømt til å være klinisk signifikante (108). Noen forfattere har til og med foreslått lavere cut-off verdier for PSA, og likevel hatt en relativ høy prosent med prostatakreft (109). Observasjonen at mange menn kan ha prostatakreft til tross for lave PSA-verdier er blitt understreket av resultatene fra en ny US prevention study (110). Frekvensen av prostatakreft sammenholdt med serum PSA hos 2950 menn i placebo-armen og med normal PSAverdier vises i Tabell 3. Aldersspredningen ved biopsi var år. PSA nivå (ng/ml) 0-0,5 0,6-1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 Risiko for prostatakreft 6,6% 10,1% 17,0% 23,% 26,9% Tabell 3: Risiko for prostatakreft sammenholdt med lave PSA verdier PSA = prostata-spesifikt antigen Det er beskrevet flere modifikasjoner av serum PSA-verdiene, i håp om å kunne forbedre spesifisitet og sensitivitet av s-psa i diagnostikk av tidlig prostatakreft og i oppfølging etter behandling. Flere studier har imidlertid vist kun marginale gevinster av disse modifikasjonene i forhold til s-psa alene, og har derfor fått begrenset praktisk anvendelse. De mest anvendte modifikasjonene er: PSA hastighet (=PSA velocity; =PSAV) (111) PSA endring i serum over tid PSA hastighet >0,75 ng/ml/år indikerer prostatakreft Etter radikal prostatektomi: preoperativ PSAV >2 ng/ml er assosiert med signifikant økt prostatakreft- spesifikk dødelighet (112) Ulempen er at man trenger minst 3 målinger over et lengre tidsrom 45 Diagnose og utredning

49 PSA doblings tid (113) PSA doblingstid (PSADT) er den tiden det tar at PSA verdien dobler seg. Doblingstiden kalkuleres etter formelen PSADT = log2 x dt/(logb-loga) der A er første måling og B siste måling. Det er vanlig å bruke kalkulatorer som man finner på internett. En mye brukt kalkulator finner man på web siden til Memorial Sloan-Kettering Medical Center ( Lang PSADT (>3 år) kan være en god indikator på prostatakreft med god prognose, og blir derfor benyttet i oppfølgingen av pasienter som har valgt aktiv oppfølging ( active surveillance ) ved prostatakreft. Ved biokjemisk residiv etter radikal prostatektomi er kort postoperativ PSADT assosiert med redusert overlevelse. Definisjon av kort PSADT (3-10 måneder) varierer fra studie til studie. f/t PSA (=Fri/total PSA; =prosent fri PSA) Antall unødige biopsier kan reduseres med 20% dersom grenseverdi på 0,25 (25%) benyttes. Dersom f/t PSA <0,10 og total s-psa 4,0-10,0 finner man prostatakreft i >50% av mennene (114). s-psa dividert på totalt prostatavolum. PSAD >0,15 øker spesifisiteten for deteksjon av prostatakreft, og reduserer dermed antall biopsier. Tolkningen kompliseres av variasjon i målt prostatavolum. PSA-TZ (=PSA tetthet i overgangsonen) (116) Kan øke spesifisitet og sensitivitet, men har fått liten praktisk anvendelse. Alder-spesifikt s-psa-nivå (117) Høyere referansegrensen av s-psa med økende alder anvendes lite i den praktisk kliniske hverdag, da andre PSA-former har vist større nytteverdi. Isoformer av PSA (cpsa, propsa, BPSA, ipsa) benyttes lite i praktisk klinisk urologi ( ) Ultralydveiledet prostatabiopsi Med økende PSA-basert diagnostikk og dermed redusert andel omfattende svulster viser flere studier at sekstant-biopsier gir lav sensitivitet sammenlignet med flere biopsier. Påvisningen av prostatakreft kan økes ved å ta flere biopsier fra den perifere sonen med flere laterale biopsier; en økning av antallet biopsier fra 6 til øker påvisningen av cancer med % (121). Av og til tas såkalte metningsbiopsier. Dette betyr at man øker antall biopsier for å øke sjansen for å finne cancer. Antallet biopsier kan variere fra 15 45, og skjer vanligvis med pasienten i narkose. Etter en omgang med negative biopsier og PSA fortsatt er forhøyet, bør det gjøres multiparamtrisk (mp) MR av prostata før man på grunnlag av mpmr funn bestemmer seg for målrettede biopsier (122) (Se MR kapittel). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 46

50 Større prostatakjertler krever flere biopsier for at man skal oppnå samme sensitivitet i diagnostikken som ved mindre kjertler (123;124). Dette beror dels på redusert representasjon av vev fra den perifere sonen (der prostatakreft er vanligst) om denne sonen komprimeres av uttalt hyperplasi i transition-sonen. En annen årsak er at den PSA-stigning som er indikasjon for biopsien kan være forårsaket av benign hyperplasi og ikke av kreft (125;126). Biopsier rettet spesifikt mot transisjonssonen øker påvisning av prostatakreft med omkring 2 prosent ved første og andre biopsiomgang (127;128), mens påvisningsgraden er høyere ved fortsatt stigende PSA og uforandret PSA over 10 μg/l etter to biopsiomganger (126;129). Svulstens sanne utbredelse og Gleason score underestimeres ofte ved biopsi. Det finnes flere studier som viser at flere biopsier gir bedre informasjon enn sekstantbiopsier om tumorutbredelsen og differensieringsgrad, jevnført med en endelig analyse etter radikal prostatektomi ( ). Denne informasjonen kan være helt avgjørende for valg av behandling, f. eks. valg av strålebehandlingsteknikk og stråledose, neoadjuvant eller adjuvant hormonell behandling og nervesparende teknikk ved radikal prostatektomi. Ved repeterte negative transrektale biopsier og stadig stigende PSA kan det være aktuelt å vurdere transperineale biopsier, spesielt for å nå de apikale og ventralt beliggende områdene av prostata. WHO arrangerte en konsensuskonferanse om urologisk cancer i Stockholm i Der ble man enige om å anbefale ti biopsier ved en første prøvetaking inkludert sekstantbiopsier, samt to lateral biopsier fra hver side (133). Ved en ny biopsi etter tidligere benign biopsi og fortsatt mistanke om cancer foreslo man tolv biopsier, hvorav to fra transisjonssonen. Man ga ingen anbefalinger vedrørende antall biopsier tilpasset kjertelvolumet. Lokalbedøvelse ved biopsi I Norge er det i dag vanlig å anvende lokalanestesi ved prostatabiopsi. Mellom 79% og 92% av pasientene som gjennomgår en transrektal ultralydsundersøkelse med trucutbiopsier føler intet eller meget lite ubehag, mens de øvrige 8 21% har mer uttalte smerter ( ). Randomiserte studier har vist at smertene kan reduseres med en periprostatisk injeksjon av lokalbedøvelse, mens studier av effekten av rektal instillasjon av lidokaingel har gitt mer varierende resultat ( ) Antibiotikaprofylakse ved prostatabiopsi Uten antibiotikaprofylakse vil ca 50 % få bakteriuri etter transrektale prostatabiopsier. Febrile komplikasjoner rapporteres hos 5 10 prosent og sepsis hos 1 5 prosent om pasientene ikke får antibiotikaprofylakse ( ). Antibiotikaprofylakse kan halvere disse risikoer ( ). Man har ikke data som viser at tarmrengjøring før prøvetakingen reduserer frekvensen av infeksiøse komplikasjoner. Mange profylaksemetoder er prøvet med ulike preparat, administrasjonsmåter, doser, behandlingslengde og behandlingsstart. Kinolonpreparat er vanlige i denne sammenheng og i Norge finnes kun begrenset resistens mot disse midler som har gode farmakologiske egenskaper. En studie har vist tre ganger så høy konsentrasjon av ciprofloxacin i prostatavev som i plasma (151). I en studie fra Malmø og Lund med cirka pasienter ga man ciprofloxacin 750 mg peroralt enten to 47 Diagnose og utredning

51 timer før eller ved prøvetakingen. Febrile infeksjoner forekom hos 1,6 respektive 1,1 prosent av pasientene (152). I følge en ekspertanbefaling bør pasienter med risikofaktorer (tidligere urinveisinfeksjon eller prostatitt, diabetes mellitus, immunsuppresjon eller KAD) få antibiotikabehandling i 7 10 dager med start noen dager før prøvetakingen (153). Evidens mangler for at det bør gis tilleggsmedikasjon av preparater som virker mot anaerobe bakterier. Kostnadseffektkvoten for antibiotikaprofylakse ved biopsi jevnført med biopsi uten profylakse har er lav, basert på en liten kostnad ved antibiotika jevnført med risikoen for høyere kostnader og nedsatt livskvalitet ved eventuelle komplikasjoner. Konklusjon Det er vanskelig å gi en absolutt cut-off verdi for PSA nivå som grunnlag for videre diagnostikk. PSA doblingstid og stigningshastighet kan være til hjelp i utredningen. Diagnostikk av prostatakreft hos symptomfrie menn er en avveiing mellom sensitivitet og spesifisitet. Dessuten må man ta hensyn til sjansen for at man skal kunne finne en på sikt alvorlig prostatakreft mens den ennå er kurerbar, sammenlignet med sjansen for å finne små, meget langsomt progredierende svulster som aldri vil komme til å gi symptomer (overdiagnostikk). Hos pasienter med forhøyet PSA og negative biopsier bør det gjøres mpmr prostata før ny runde med biopsier som da bør gjøres målretted på grunnlag av mpmr funn (154). Det er godt vitenskapelig dokumentert at periprostatisk infiltrasjon med lokalbedøvelse reduserer smerteopplevelsen ved prostatabiopsi. Det er også godt vitenskapelig dokumentert at antibiotikaprofylakse reduserer risikoen for febril infeksjon etter prostatabiopsi. Anbefaling Hvis total PSA er over 3-4 ng/ml i mer enn to målinger med minimum en ukes mellomrom, eller hvis suspekt palpasjonsfunn, bør pasienten vanligvis vurderes for prostatabiopsi (evidensgrad B). Hos symptomfrie menn med moderat forhøyet PSA og med forventet levetid under 10 år og negativt palpasjonsfunn kan man være tilbakeholden med biopsier (evidensgrad B). Første gangs biopsier bør være minimum 10 biopsier totalt; fem laterale i hver prostatalapp (evidensgrad B), Hvis gjentatte benigne biopsier og PSA fremdeles er forhøyet bør det gjøres multiparametrisk MR av prostata og deretter målrettede biopsier (evidensgrad C). Antibiotikaprofylakse skal brukes ved transrectal biopsering av prostata (evidensgrad A). Lokalanestesi bør brukes ved biopsering. (evidensgrad A). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 48

52 Antikoagulansia bør seponeres i henhold til avdelingens rutiner. 5.3 Patologisk-anatomisk diagnostikk Prostatacancer klassifiseres i henhold til WHO 2004 (155). De fleste kreftsvulstene er adenokarsinomer som utgår fra kjertelendestykkene eller gangene i prostata. De vokser som regel multifokalt i prostata og gir ofte ingen palpable eller makroskopiske synlige tumorknuter. Vel 75% av tilfellene utgår fra periferisonen i prostata; 20% fra transisjonssonen og 5% fra sentralsonen. Mer enn 95% av adenokarsinomer i prostata er av acinær type og rapporteres ofte bare som prostatakarsinom. Mindre enn 5% av prostatakarsinomene er varianter av adenokarsinom som ofte har svært dårlig prognose (duktalt karsinom, mucinøst karsinom, signetringcellekarsinom og småcellet karsinom) (156). Et mindretall av de primære kreftsvulstene i prostata utgår fra overgangsepitelet i urinrøret og gangepitelet i prostata (urothelialt karsinom), støttevevet (sarcomer) eller lymfoid vev (lymfomer). Metastaser til prostata forekommer svært sjelden (f.eks fra lungekarsinom og melanom); det er vanligere med direkte innvekst fra primærsvulster i nærliggende organer som blære, rectum eller testis Innsendelse av preparater til histologisk diagnostikk Remissen må inneholde opplysninger om lokalisasjon i prostata for hver enkelt biopsi, gjerne med en vedlagt skisse, s-psa, palpasjonsfunn, kjertelvolum, pasientidentifikasjon og nødvendig klinisk informasjon (tidligere maligne svulster, tidligere strålebehandling, hormonbehandling eller kjemoterapi). Nålebiopsiene må innsendes enkeltvis i separate, merkete glass med angivelse av lokalisasjon. Rekvirent må sørge for at kateter i prostata fjernes før preparatet fikseres Makroskopisk undersøkelse Nålebiopsier Lengden av nålebiopsiene måles (i antall mm), og biopsiene innstøpes enkeltvis i separate blokker som følger nummereringen på glassene. TUR-P og enukleasjon For transuretrale resektat fra prostata (TUR-P) veies mengden spon. Dersom det er mottatt mer enn 12gram innstøpes et tilfeldig utvalg spon i tilsammen 8 blokker. En vil da identifisere ca. 90 % av svulster i stadium pt1a og alle i stadium T1b (157;158). I spesielle tilfeller, for eksempel ved usikkerhet om det foreligger mer enn 5% tumorvev og ved ung alder, kan det være aktuelt å støpe inn ytterligere materiale. Enukleasjonspreparater: oppgi totalvekt og største diameter på knutene. Snittflaten beskrives. Snitt fra suspekte områder; dersom snittflaten er upåfallende tas et representativt utvalg blokker (inntil 8). 49 Diagnose og utredning

53 Radikal postatektomi De nasjonale anbefalingene for den makroskopisk undersøkelse av radikale prostataectomier er basert på ISUP konsensus konferanse i 2009 (159;160). Selv om det ikke foreligger konsensus om bruk av storsnitt eller om hele eller deler av prostata skal støpes inn, er den mest brukte protokoll både internasjonalt og nasjonalt å støpe inn hele prostata. Det er også blitt vanligere å bruke storsnitt fra midtre del fordi svulstene er blitt stadig mindre og vanskeligere å finne etter den økte s-psa testingen ( stage migration ). Bruk av storsnitt gir mulighet for sammenligning med MR og gir en langt bedre, raskere og konsistent histopatologisk diagnostikk. Dersom ikke hele prostata støpes inn kreves betydelig erfaring med makroskopisk undersøkelse av prostata og en veldokumentert protokoll som må vedlegges patologirapporten (161). Prostata skal veies og måles i tre dimensjoner (AP diameter, bredde og sondemål gjennom urethra). Dersom sædblærer og sædstrenger følger med skjæres disse fra før prostata veies. Overflaten tusjes for å kunne vurdere reseksjonsrender; anbefalt bruk av tre forskjellige farger for å skille bakre flate fra høyre og venstre side. Dersom det foreligger synlig kapselinsisjon bør denne tusjes med en fjerde farge. Det anbefales at hele prostata støpes inn for å kunne vurdere lokalisasjon av index tumor (for T2 svulster er det ikke konsensus om dette er tumor med høyeste Gleason score eller tumor med største diameter), multifokalitet og reseksjonsrender. En cm av apikale og basale deler av prostata skjæres av og disse støpes inn som sagitalsnitt. Det tas tverrsnitt fra midtre deler vinkelrett på bakre flate i 3-4mm tykke skiver. Disse bør støpes inn som storsnitt for å kunne vurdere tumorstørrelse, stadium, multifokalitet og reseksjonsrender. De ekstraprostatiske deler av sædblærer og sædstrenger støpes inn til slutt som lengdesnitt eller tverrsnitt. Det er ikke dokumentert at det er nødvendig å støpe inn hele vesikula seminalis. De proksimale, ekstraprostatiske delene må støpes inn Mikroskopisk undersøkelse og diagnose Gleason gradering Mer enn 40 år etter at Gleason gradering ble tatt i bruk er dette fortsatt en av de viktigste prognostiske faktorer ved prostatakarsinom. Den norske patologforening anbefalte landets patologilaboratorier å erstatte WHO gradering med Gleason gradering i 2001 siden denne korrelerer bedre til prognose ( ). Denne gradering rapporteres som Gleason score som er summen av den dominerende/primære grad og sekundære grad eks Gleason score 3+4=7. Gleason gradering er blitt kritisert på grunn av lav reproduserbarhet (165), men senere modifiseringer og bedre definering av Gleason grad 3 og 4 vil kunne øke reproduserbarheten (166;167). De nasjonale anbefalingene er basert på konsensuskonferanse i regi av International society of urological pathologists (ISUP) i 2009 og senere anbefalinger ( ). Nålebiopser Type vev/representativitet angis. Histologisk subtype angis iht WHO klassifikasjon 2004 (155;156). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 50

54 Gradering: Gleason grad og score angis for hver nålebiopsi. Den dominerende (primære) grad angis alltid først deretter sekundær grad eks. Gleason score 4+3=7. Unntak: Gleason grad 4 og 5 tas alltid med i score selv om disse utgjør <5% eks. i biospsier med 3 som primær grad, 4 som sekundær grad og 5 som tertiær grad skal man oppgi Gleason score 3+5=8. Kribriforme kjertelstrukturer som ikke representerer høygradig PIN er Gleason grad 4. Kribriforme kjertelstrukturer med komedonekrose er Gleason grad 5. Gleason score < 4 anbefales ikke gitt på nålebiopsier og Gleason score 5 brukes kun sjelden. Små karsinomfoci (<0.5 mm) kan være vanskelig å gradere, men Gleason grad og score anbefales rapportert såfremt karsinomdiagnosen er bekreftet (168). Særskilte anbefalinger foreligger for gradering av varianter av prostatakarsinomer (169). Duktale adenokarsinomer skal rapporteres som Gleason score 8, pseudohyperplastisk adenokarsinom som Gleason score 6. Småcellet karsinom graderes ikke. Ved uttalt behandlingseffekt (etter strålebehandling eller hormonbehandling) skal ikke Gleason score angis. Tumorutbredelse. Hver nålebiopsi med karsinom måles (tumorstørrelse måles i antall mm i forhold til biopsiens totale lengde). Det er ikke konsensus hvordan det skal rapporteres når det er flere tumorfoci adskilt av benigne kjertler; men det er anbefalt å måle lengden mellom ytterkanten og rapportere at det foreligger diskontinuerlig vekst (169). Forekomst av perinevral infiltrasjon og infiltrasjon i fettvev angis. Høygradig PIN rapporteres kun ved fravær av karsinom. Lavgradig PIN rapporteres ikke Kronisk granulomatøs betennelse og akutt betennelse skal rapporteres. Ved fravær av karsinom kan atrofi og kronisk betennelse rapporteres dersom dette er uttalt eller dersom dette skulle representere et differensialdiagnostisk problem versus karsinom. Ved usikre funn, små foci med atypiske kjertler, høygradig PIN versus karsinom anbefales immunhistokjemi (høymolekylært keratin, p63 og AMACR eventuelt trippelfargning av disse antistoffer). Immunhistokjemi kan ikke brukes for å skille høygradig PIN fra intraduktal vekst av tumor i nålebiopsier fra prostata. Immunhistokjemiske funn må tolkes opp mot morfologi. Partiell atrofi kan gi irregulær kjertelproliferasjon som kan ha samme immunprofil som karsinom dvs tap av basalceller og økt ekspresjon av AMACR (171). Diagnose eksempel: Ti nålebiopsier fra prostata Høyre lapp: 1-2: benignt vev 3: fokal høygradig PIN 4: atypisk kjertelproliferasjon suspekt på karsinom (ASAP) 5: Prostatakarsinom Gleason score 3+3=6 (utbredelse 8/15mm med diskontinuerlig vekst) Venstre lapp: 6: ikke representativt vev fra prostata 7: prostatakarsinom Gleason score 3+5=8 (utbredelse 13/15mm) 8-10: prostatakarsinom Gleason score 4+4=8 (utbredelse 8/15mm og 5/5mm) Perinevral infiltrasjon: påvist på venstre side Infiltrasjon i fettvev: ikke påvist 51 Diagnose og utredning

55 TUR Utbredelsen av karsinom angis i arealprosent etter subjektiv bedømmelse. Hvorvidt det foreligger mindre eller mer enn 5 % tumorvev avgjør om tumor skal klassifiseres som stadium pt1a eller pt1b, og har prognostisk betydning. Graden av varmeskade bør oppgis dersom det skaper problemer for gradering. pt stadium bør oppgies. Nyere studie viser at en mer detaljert kvantitering av tumor i TUR-P (<10%, 10-25%, 25-75% og >75%) har prognostisk verdi (172). Diagnose eksempel: Betydelig varmeskadete resektat fra prostata med prostatakarsinom av acinær type Gleason score 3+4=7 sannsynlig Utbredelse < 5% av innstøpt materiale Stadium pt1a (2010 klassifikasjon) Radikal prostatektomi De reviderte nasjonale anbefalingene er basert på ISUP konsensuskonferansen i 2009 (159;160; ). Det er viktig at Norge følger internasjonale retningslinjer, slik at våre preparat kan inngå i større internasjonale multisenterstudier og vår kirurgiske aktivitet kan sammenlignes med andre land. 1. Tumors anatomiske region skal angis (periferisonen, transisjonssonen, sentralsonen, høyre/venstre lapp/bilateralt) Histologisk type angis iht WHO klassifikasjon Gradering av tumor skal baseres på mikroskopiske snitt fra hele tumor. Det er ikke alltid at den største tumor har den høyeste Gleason score; i disse tilfellene skal Gleason score for begge tumores oppgis. Tertiær grad (<5% av tumor) bør rapporteres da nyere studier har vist at dette har uavhengig prognostisk verdi (177;178). 2. Utbredelse og tumorstørrelse. Angi om tumor er fokal/multifokal, lokalisert apikalt, midtre del, basis, anteriort/posteriort/lateralt. Det er ikke internasjonal konsensus hva som er definisjon av indeks tumor for T2 svulster (dvs om det er tumor med største diameter eller høyeste Gleason score). Som regel er det største tumor som har den høyeste Gleason score. Dersom det er et mindre tumorfokus som har den høyeste Gleason score skal dette rapporteres. 3. Angi om det er ekstraprostatisk ekstensjon (EPE) fokalt eller utbredt, om det er innvekst i vesicula seminalis og blærehalsmuskulatur. Kapselen er dårlig definert ved apex, anteriort og ved basis - i disse områdene kreves det at tumor infiltrerer i fettvev eller blærehalsmuskulatur for klassifikasjon av EPE. Det er er ingen konsensus hvordan EPE skal måles. Kan rapporteres som fokal dersom det er EPE i <1HPF i 1-2snitt. Sung og medarbeidere har anbefalt å rapportere radial diameter med cutoff på 0,75mm (179). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 52

56 4. Mikroskopisk infiltrasjon i blærehalsmuskulatur klassifiseres som stadium pt3a. Det må være makroskopisk infiltrasjon i naboorganer for stadium T4. 5. Karinfiltrasjon rapporteres; det er ikke nødvendig å verifisere dette med immunhistokjemi. 6. Kapselinsisjon og reseksjonsrender. Det skal rappporteres om reseksjonsrendene er fri/ikke fri for tumor. Ved ufri rand skal lokalisasjon og mm utbredelse i snitt rapporteres. Det anbefales også å angi Gleason grad ved ufri rand da dette har uavhengig prognostisk verdi (180). Av hensyn til postoperativ oppfølgning av PSA verdier kan det være nyttig for klinikere å få rapportert om det er kapselinsisjon i benignt vev, men her er det ingen konsensus internasjonalt 7. Antall lymfeknuter, antall lymfeknuter med metastaser og maksimum diameter på største lymfeknutemetastase skal rapporteres. Forekomst av perinodal infiltrasjon har ingen prognostisk verdi (160;174). Diagnose eksempel Ekstirpert prostata med vesikula seminalis Tumor: multifokalt i periferisonen og transisjonssonen bilateralt Type: Adenokarsinom av acinær type Utbredelse: apex bilateralt, anteriort midtre del bilateralt, og venstre basis Tumor med høyeste Gleason score: 4+4=8 (anteriort midtre del bilateralt) Tertiær Gleason grad: 5 påvist Diameter største tumor: 40x20mm (anteriort midtre del bilateralt) Ekstraprostatisk ekstensjon: påvist (anteriort midtre del og venstre basis) Karinfiltrasjon: påvist Infiltrasjon i vesicula seminalis: påvist på venstre side Resekssjonsrender: ikke fri venstre basis, Gleason grad 4 (utbredelse 3mm snitt 28, 4mm snitt 29) Stadium pt3b 5.4 Billeddiagnostikk Transrectal ultralyd-undersøkelse (TRUS) Ulike prostatacancere gir ulike bilder ved ultralydundersøkelse. Det klassiske bildet med et hypoekkogent område i den perifere sone av blærehalskjertelen finnes ikke alltid (181). Det må understrekes at mange cancere er iso-ekkogene og bare påvisbare ved systematiske biopsier. Ellis og medarbeidere fant at 37.6% av de cancere de oppdaget ble funnet i iso-ekkogene områder av kjertelen (182). Lignende funn er gjort i flere andre lignende studier. 53 Diagnose og utredning

57 TRUS har to potensielle roller i diagnosen av prostatakreft: 1. Påvise områder som kan gi mistanke om cancer 2. Gi mer målrettede biopsier Det viser seg at blant pasienter som selv har søkt lege vil TRUS påvise 50% flere pasienter med prostatakreft enn en klinisk undersøkelse alene (183;184). Imidlertid er utseendet av prostatakreft på ultralyd varierende, og det synes som om bare et fåtall vil bli oppdaget om DRE og PSA nivået er normalt (182;184;185). Derfor er den viktigste rollen for gråtone ultralydundersøkelse (TRUS) å dirigere biopsitakingen slik at man får en systematisk prøvetaking av kjertelen Skjelettscientigrafi Ved lavrisiko og intermediær risikogruppe ved PSA under 20 er skjelettscintigrafi unødvendig. For referanser, se under kapittel 5.3 M-stadieinndeling MR Den mest vanlige måten å diagnostisere prostata cancer på i dag er forhøyet PSA verdi som initierer en transurethral ultralyd (TRUS) guidet prostata biopsi der man stikker blindt inn i prostata kjertelen. Dagens metoder er ikke tilfredsstillende mhp sensitivitet og spesifisitet. Et lovende og mer nøyaktig utredningsverktøy er multiparametrisk (mp) MR av prostata som kan bedre både diagnostikk og stadiebestemmelse av tumor (122;186). Flere grupper har utarbeidet guidelines for bruk av mpmr prostata, men evidensgrunnlaget er foreløpig noe mangelfullt dokumentert i studier (154;186). Et europeisk konsensusmøte anbefalte i 2010 at (minimum) følgende sekvenser burde inkluderes: T2w (T2 vektet), DWI (diffusjonsvektet) og DCE (kontrast) uten bruk av endorektalspole (186). Anbefalinger fra European Society of Urogenital Radiology (ESUR) går også i samme retning (154). MR undersøkelser bør bare initieres fra spesialisthelsetjenesten og inngå i multidisiplinært team med dedikerte MR radiologer da tolkningen av funnene er vanskelig og avhengig av erfaring. MR ved aktiv overvåkning av prostata kreft MR kan være en nyttig metode i kontroll av pasienter med lavrisiko cancer som er satt på aktiv overvåkning. van As et al (187) fant at DW-MR var en significant predictor for biopsifunn hos pasienter som ble rebiopsert som ledd i aktiv oppfølging. mpmr er vist å ha en negativ prediktiv verdi (NPV) på 95 % (188), dvs at hvis MR er negativ, så er det 95% sannsynlighet for at pasienten ikke har klinisk signifikant cancer. MR i diagnostikk av cancer prostata MR er i dag aktuelt hvis biopsi av prostata er negativ hos pasient med forhøyet PSA. Prospektive randomiserte studier har vist at MR kan finne pasienter som er aktuelle for rebiopsi (122;189). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 54

58 Sannsynligvis vil det bli mer aktuelt med MR prostata som første undersøkelse hos pasienter med forhøyet PSA (186). Studier har vist nær sammenheng mellom signal ved DW MR og Gleason grad. Hvis biopsien siktes inn mot den mest aggressive MR lesjonen, kan pasienten klare seg med færre, men mer nøyaktige biopsier (154;186). Det kan også gi bedre samsvar mellom Gleason score i biopsi og Gleason score i preparat etter radikal prostatektomi (186). Siden mpmr har NPV på 95% (188) kan man også tenke seg at hvis MR er negativ så kan man avstå fra biopsier. Studier er i gang for å se næremere på dette (186). Prostatabiopsi basert på MR bilde krever bedre guiding av biopsi nål ved for eksempel at MR bildet fusjoneres på TRUS bildet slik at målrettet biopsi mot suspekt lesjon kan utføres. Slik biopsiteknikk er under utprøving flere steder i Europa, inkludert i Norge MR ved stadie bestemmelse av cancer prostata T-staging Evidensnivået som støtter mpmr som preoperativ staging før RP blir stadig bedre (122). Det synes som om nytten av preoperativ mpmr ved påvisning av kapselgjennomvekst (ECE) er størst ved høyrisiko cancer: I en studie av Kim et al (190) steg sensitivitet, spesifisitet, PPV og NPV fra hhv 82.4%, 87.2%, 70.5% og 93.2% til 92.3%, 93.1%, 85.7% og 96.7% ved analyse av pasienter med preoperativ høyrisiko cancer. N-staging MR er sensitiv til å påvise metastaser i forstørrede lymfeknuter (>10mm). Fordelen sammenliknet med kirurgisk lymfeknutesampling er at MR avbilder alle lymfogene spredningsveier fra prostata. Begrensningen er manglende sensitivitet for å påvise metastaser i lymfeknuter av normal størrelse (191). M-staging MR har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av skjelettmetastaser fra prostatakreft, og er aktuell metode for videre utredning der skjelettscintigrafi gir tvetydige funn. MR ved residiv etter behandlet prostatakreft MR er indisert ved mistanke om lokalt recidiv etter tentativ radikal behandling der salvage behandling vurderes for å avsløre makroskopiske metastaser. Begrensningen er at residivtumor/metastase må oppnå en viss størrelse før den kan detekteres. Konklusjon mpmr prostata undersøkelse bør gjøres på dedikerte avdelinger da tolkningen av funnene er vanskelig og avhengig av erfaring. mpmr prostata kan påvise cancer der PSA er forhøyet, men der biopsi er negativ mpmr prostata kan brukes i oppfølging av pasienter med lavrisiko cancer som er satt på aktiv overvåkning. mpmr synes å gi bedre preoperativ stadie karakterisering av cancer med hensyn til lokalisering, størrelse og relasjon til ekstraprostatiske strukturer. 55 Diagnose og utredning

59 mpmr kan brukes til å styre biopsien mot den mest suspekte lesjon mpmr kan brukes i utredning av pasienter der recidiv etter radikal behandling mistenkes Anbefalinger mpmr prostata kan gjøres hos pasienter som følges med aktiv oppfølging (evidensgrad C). Pasienter med høyrisikocancer og pasienter med lokalavansert sykdom der det planlegges radikal behandling, bør utredes med mpmr prostata/bekken (evidensgrad C). mpmr kan gjøres hos pasienter med forhøyet PSA og repeterte negative biopsier (evidensgrad C). mpmr er indisert ved mistanke om lokalt recidiv etter tentativ radikal behandling der salvage behandling vurderes (evidensgrad C). 5.5 PET/CT Positron-emisjonstomografi (PET) bruker radioaktive tracere (isotoper, biomarkører) til å vise endringer i metabolsk aktivitet i vev. Kombinasjonen med PET og CT (PET/CT) har vist seg å være et nyttig verktøy i utredning av ulike kreftformer. Ved prostata cancer er 11C-choline og 18F-choline tracere mest studert og mest brukt. Studier tyder ikke på at PET/MR er bedre enn multiparametrisk (mp) MR i cancer prostata deteksjon og stadiebestemmelse av nyoppdaget prostata (192;193). PET/CT ved residiv etter behandlet prostatakreft PET/CT har hittil vært mest brukt i utredning av pasienter med mistanke om recidiv etter primærbehandling. Flere studier har vist at PET/CT har bedre sensitivitet, sensitivitet og nøyaktighet enn mpmr når det gjelder deteksjon av metastatiske lymfeknuter hos pasienter med recidiv etter radikal behandling (194). Reske et al (195) fant positive fossa obturatoria lymfeknuter hos 70% av pasienter (histologisk bekreftet) med gjennomsnittlig PSA etter RP på 2.0 ng/ml ( ng/ml). Rinnab et al (196) fant tilsvarende funn hos pasienter etter RP, ekstern strålebehandling og interstitiell brachyterapi. Sensitivitet for å detektere recidiv var 91% med en spesifisitet på 50% når PSA < 2.5 ng/ml. Pelosi et al fant deteksjonsraten hos pasienter med biokjemisk recidiv var relatert til PSA nivå: Sensitivitet var 20% ved PSA 1 ng/ml, 44% ved PSA >1-5 og 88.8% ved PSA >5 ng/ml (197). Schillaci et al. fant også at PET/CT deteksjonsrate var avhengig av PSA kinetikk og anbefalte PET/CT for pasienter med PSA >2 ng/ml, PSAdt 6 months and PSAvelocity >2 ng/ml per year (198). Konklusjon 18-F choline PET/CT er velegnet til å påvise lokalt recidiv og/eller spredning etter radikal behandling ved biokjemisk recidiv med rask PSA stigning (PSA dt < 6 mnd). Svakheten med dagens PET/CT er for Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 56

60 lav sensitivitet ved lave PSA verdier (<1-2 ng/ml). PET/CT egnet for utredning av prostatakreft er foreløpig ikke tilgjengelig innenfor det offentlige helsevesenet i Norge. Anbefaling I utredning av pasienter med mistanke om sykdomsrecidiv etter radikal behandling, er 18-F choline PET/CT aktuelt for kartlegging av sykdomsutbredelse ved PSA > 1-2 ng/ml, PSAdt 6 months eller PSAvelocity >2 ng/ml per year. (evidensgrad C). Bruk bør fortrinnsvis foregå i kliniske studier. 5.6 Stadieinndeling Den primære vurderingen av sykdomsstadium gjøres vanligvis med digital rektal eksplorasjon (DRE ), serummåling av PSA, og skjelettscintigrafi, eventuelt supplert med computer tomografi (CT) eller magnetisk resonans bildediagnostikk (MRI) og røntgen av lunger T-stadium DRE Det lokale tumorstadium (T-stadium) vurderes først. Skillet mellom intrakapsulær (T1-T2) og ekstrakapsulær (T3-T4) sykdom kan ha avgjørende betydning for valg av behandling. DRE underestimerer ofte tumors utbredelse, og i en studie fant man positiv korrelasjon mellom DRE og patologisk T-stadium i færre enn 50% av svulstene (199). Hos pasienter hvor kurativ behandling planlegges kan T-stadium være avgjørende for utbredelse av strålefelt ved kurativ stråleterapi og hvorvidt det skal utføres nervesparende prosedyre ved radikal prostatektomi. Det anbefales derfor at det i tillegg til DRE også utføres mp-mri av prostata/bekken hos denne pasientgruppen TRUS Transrektal ultralyd undersøkelse (TRUS) er den vanligste og enkleste bildeframstillingen av prostata. Imidlertid kan bare 60% av svulstforandringene i prostata påvises ved TRUS. Iso-ekkogene svulstforandringer kan ikke visualiseres. TRUS oppdager bare ca 40% av pt3-svulstene før radikal prostatektomi (200). Kriteriene for ekstra-kapsulær vekst av prostatakreft som brukes ved TRUS er strukturendringer i prostatakapselen som, bulging og brudd i kontinuiteten i ekkosignalet fra prostatas begrensning. Utvidete vesikula seminalis samt at de ikke smalner av mot basis av prostata kan være tegn på for innvekst i vesikula seminalis ved TRUS. Vurderingen av disse funn er imidlertid sterkt avhengige av undersøkeren (201;202). Denne diagnostiske usikkerheten ved TRUS i bestemmelse av T-stadium ble bekreftet i en multisenterstudie, hvor man fant DRE og TRULS likeverdige (203;204). TRUS kan altså i noen tilfeller avsløre ekstrakapsulær tumorvekst, men anses likevel ikke å være et trygt nok verktøy alene ved fastsettelse av T-stadium ved prostatakreft. Innvekst i vesicula seminalis er prediktiv for lokalt tilbakefall og metastasering. Man kan bruke biopsier fra vesikula seminalis til å øke nøyaktigheten ved den preoperative stadieinndelingen (205). 57 Diagnose og utredning

61 Dette anbefales dog ikke som en førstelinje undersøkelse, men bør reserveres for pasienter med en betydelig risiko for innvekst i vesicula seminalis og hvor en positiv biopsi fra vesicula vil endre behandlingen. En negativ biopsi fra vesikula seminalis utelukker ikke mikroskopisk innvekst. Risiko for innvekst i vesikula seminalis øker med økende spsa og høyere T-stadium (206;207). Pasienter med cancer i biopsier fra basis har større sjanse for også å ha cancer i biopsier fra vesicula seminalis (208). Sammen med DRE og TRULS vil multiple prostatabiopsier med angivelse av cancer utbredelse og Gleason gradering kunne øke nøyaktigheten av klinisk T-stadium ( ). Omkring 70% av pasientene har lokalisert sykdom når Gleason score i biopsiene er < 6 (213) CT/MR CT anvendes i liten grad i T-staging ved prostatakreft. MR av prostata synes å være den beste ikkeinvasive undersøkelsesmetoden for å påvise lokalavansert sykdom (214). Multiparametrisk MR prostata (T2-vektet, diffusjons-vektet, kontrastforsterket) har også fått økende anvendelse i utredning av lokal tumorutbredelse til pasienter som er aktuell for kurativ behandling. Det er fortsatt behov for multisenter-studier for å standardisere MR teknikken og for å oppnå konsensus i tolkningen (215) N-stadium Dersom påvisning av spredning til lymfeknuter har avgjørende betydning for valg av behandling, bør N-stadie inndeling gjøres. Dette er vanligvis tilfellet for pasienter hvor man har til hensikt å gi en sannsynlig kurativ behandling. Høye PSA verdier, stadium T2b-T3 sykdom, lavt differensiert tumor/høy Gleason score og perineural innvekst har alle vært assosiert med en høyere risiko for lymfeknutemetastaser ( ). Måling av PSA nivå alene er vist å være til liten hjelp for å forutse lymfeknutemetastaser hos en enkelt pasient. Man kan bruke nomogrammer (f.eks Partin) til å definere en gruppe pasienter med liten sjanse for lymfeknutemetastaser (<10%). Pasienter i lavrisikogruppe trenger ikke undersøkelser for å fastslå N- stadiet før man gir dem potensielt kurativ behandling (216). Mengden av Gleason grad 4 i biopsier er også blitt brukt til å vurdere risikoen for metastase til regionale lymfeknuter. Dersom det i noen av biopsiene påvises et dominerende Gleason gradering 4, eller > 3 biopsier med sekundær Gleason grad 4, så er sjansen for lymfeknute-metastaser 20-45% (219). Den sikreste undersøkelsen for N-stadie inndeling er utvidet operativ lymfadenektomi, enten åpent eller laparoskopisk. Det er en pågående diskusjon om hvilke anatomiske områder som skal omfattes av den regionale lymfadenektomi ved prostatakreft (220). Mattei et al viste at ved å utelukkende fjerne lymfatisk vev i fossa obturatoria (= begrenset lymfadenektomi ) fjernes kun 38% av prostatas drenerende lymfeknuter. Ved å fjerne lymfatisk vev i fossa obturatoria + vev medialt og lateralt for arteria iliaca interna (= utvidet lymfadenektomi) fjernes 63% av drenerende lymfeknuter, og dersom det i tillegg også fjernes lymfatisk vev langs arteria iliaca communis opp til ureterkryssingen, fjernes 75% av de drenerende lymfeknutene fra prostata (220). Imidlertid er det i 2012 fortsatt uavklart hvorvidt utvidet lymfadenektomi har betydning for overlevelse. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 58

62 Både CT og MR ansees å ha begrenset nytteverdi i N-stadie inndeling ved prostatakreft. I en metaanalyse av CT og MRI ved N-stadie inndelingen fant Hövels og medarbeidere at for CT var samleestimatet for sensitivitet 0,42 og spesifisitet 0,82. Tilsvarende data for MRI viste pooled sensitivitet 0,39 og spesifisitet 0,82 (221). Hos pasienter med regionale lymfeknuter > 1,5 cm vil MRI og CT ha høy spesifisitet, men fortsatt lav sensitivitet (221). Man har prøvet radio-immunoscintigrafi og positron emisjon tomografi (PET-scan) i den hensikt å forbedre diagnostikken av lymfeknutemetastaser. Begge metoder er fremdeles under utprøving og ytterligere vurdering er nødvendig før de evt kan anbefales brukt rutinemessig i klinisk praksis ( ), særlig ettersom en negativ PET-scan må tolkes med forsiktighet (225) M-stadium Det aksiale skjelettet er angrepet hos 85% av pasientene som dør av prostatakreft (226). Tilstedeværelsen og utbredelsen av benmetastaser gjenspeiler prognosen for hver enkelt pasient. Forhøyede nivå i serum av alkalisk fosfataser (ALP) fra skjelettet kan indikere benmetastaser hos 70% av angrepne pasienter (227). I tillegg vil samtidige målinger av ALP og PSA øke den kliniske nytten til 98% (228). I en prospektiv studie viste multiple regresjonsanalyser at utbredelsen av benmetastaser var den eneste variabelen som påvirket serum nivået av ALP og PSA. I motsetning til serum PSA kan man imidlertid påvise en statistisk sammenheng mellom ALP og utbredelsen av benmetastaser (229). Påvisning av benmetastaser øker risiko for skjelett-relaterte hendelser(engelsk forkortelse: SRE) som smerte, frakturer og medullakompresjon. Skjelettscintigrafi er en sensitiv undersøkelse for å vurdere graden av benmetastaser og er overlegen klinisk bedømmelse, vanlig skjelett røntgenundersøkelse og ALP (230;231). Av de radiofarmaka som er tilgjengelige i dag er teknesium difosfonater optimale pga sine meget høye ben-til-bløtvev forholdstall (232). Et semikvantitativt graderingssystem basert på utbredelsen av sykdommen vurdert på bakgrunn av en skjelettscintigrafi er vist å korrelere med overlevelse (233). MR er en nyttig tilleggsundersøkelse ved usikkerhet om skjelettmetastaser og spesielt for å vurdere risiko for nevrologiske komplikasjoner (medullakompresjon/tversnittslesjon, rotaffeksjoner). Ved siden av å spre seg til skjelettet kan cancer prostata gi metastaser i andre organer. Klinisk situasjon avgjør behovet for ytterligere billeddiagnostiske undersøkelser. Behovet for gode serum markører for å bedre stadieinndelingen før behandling hos pasienter med prostatakreft har vært erkjent lenge. PSA er i dag den beste tumormarkøren ved prostatakreft, tross sine klare begrensninger. Et serum PSA nivå før behandling på mer enn 100 ng/ml er funnet å være den viktigste indikatoren på metastatisk sykdom, med en positiv prediktiv verdi på 100 % (234). I tillegg har PSA medført at man har kunnet redusere antallet pasienter med nylig påvist prostatakreft som trenger skjelettscintigrafi. Bare i meget sjeldne tilfeller har man funnet skjelettmetastaser hos pasienter med et lavt serum PSA nivå. Sammenhengen mellom serum PSA og skjelettscintigrafi hos pasienter med nylig påvist, men ubehandlet prostatakreft er blitt undersøkt i flere studier ( ). Resultatene antyder at en skjelettscintigrafi er unødvendig i stadieutredningen om serum PSA er mindre enn 20 ng/ml hos asymptomatiske pasienter med høyt eller middels differensierte svulster. 59 Diagnose og utredning

63 Pasienter i høy risikogruppe bør derimot bli undersøkt med en stadium bestemmende skjelettscintigrafi uavhengig av serum PSA nivå (240;241). Hos pasienter hvor det vurderes kurativ behandling bør skjelettscintigrafi vurderes utført, uavhengig av PSA-nivå, dersom det er mistanke om lokalt avansert T-stadium og/eller Gleason score 8 i biopsier. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 60

64 Tabell: Tumor Node Metastasis (TNM) klassifikasjon fra 2002 for prostatakreft (gjelder kun adenocarcinomer) T- Primær tumor Tx = Primær tumor kan ikke vurderes T0 = Primærtumor ikke påvist T1 = Klinisk ikke påvisbar tumor ved palpasjon eller billedundersøkelse T1a = Tumor, tilfeldig funn i 5% eller mindre av resesert vev T1b = Tumor, tilfeldig funn i mer enn 5% av resesert vev T1c = Tumor, påvist ved nålebiopsi (f. eks. pga forhøyet prostataspesifikk antigen (PSA) nivå) T2 = Tumor begrenset til prostata (innenfor kapselen) 3 T2a = Tumor omfatter en halvpart av en lapp eller mindre T2b = Tumor omfatter mer enn en halvpart av en lapp, men ikke begge lapper T2c = Tumor omfatter begge lapper T3 = Tumor vokser gjennom prostatas kapsel 4 T3a = Ekstra-kapsulær vekst (uni eller bilateral) T3b = Tumor vokser inn i vesicula seminalis (en eller begge) T4 = Tumor er fiksert eller vokser inn i annnen/andre nabostrukturer enn vesicula seminalis; blærehalsen, eksterne sphincter, rectum, levatormuskulaturen og/eller bekken veggen N-Regionale lymfeknuter 5 Nx = Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes N0 = Ingen metastaser til regionale lymfeknuter N1 = Regionale lymfeknutemetastaser M- Fjernmetastaser 6 Mx = Fjernmetastaser kan ikke vurderes M0 = Ingen fjernmetastaser M1 = Fjernmetastaser M1a = Til ikke-regionale lymfeknuter M1b = Til skjelettet M1c = Til andre steder, med eller uten skjelettmetastaser 3 Tumor funnet i en eller begge lapper ved nålebiopsi, men som ikke er palpabel eller synlig ved billedundersøkelser klassifiseres som T1c 4 Innvekst i apex prostatae, eller inn i (men ikke gjennom) prostatas kapsel, klassifiseres ikke som T3, men som T2 4 Metastaser som ikke er større enn 0.2 cm kan betegnes som pn1mi 4 Når der finnes metastaser på mer enn ett sted, brukes den med høyest kategori 5 Metastaser som ikke er større enn 0.2 cm kan betegnes som pn1mi 6 Når der finnes metastaser på mer enn ett sted, brukes den med høyest kategori 61 Diagnose og utredning

65 Gleason score Det mest brukte system for gradering av prostatakreft er Gleason score (242). Dette systemet angir en verdi mellom 2 og 10, hvor 2 er den minst aggressive og 10 den mest aggressive. Denne scoren er summen av de to hyppigst forekommende vekstmønstrene (grad 1-5) i svulsten. For å bli regnet med, må et vekstmønster (en grad) oppta mer enn 5% av vevsprøven. Gleason score kan kun bestemmes i vevsmateriale (nålebiopsi eller operasjonspreparat) Cytologiske preparat kan ikke Gleason graderes. Den patologiske TNM klassifikasjonen bygger på de samme kriterier hvor stadiet bestemmes i henhold til tumorutbredelsen i de histologiske snitt. Se også kap 4, Mikroskopisk undersøkelse og diagnose Anbefalinger for stadieinndeling av prostatakreft Lokal stadieinndeling (T-stadium) ved prostatakreft baseres på funnene ved DRE og eventuelt ved MR. Ytterligere informasjon om sykdommens aggressivitet fremkommer på bakgrunn av antallet og lokalisasjon av biopsier med prostatakreft, tumor grad (Gleason score) og nivå av serum PSA (evidensgrad C). Lymfeknutestatus (N-stadium) er viktig hos pasienter hvor behandlingen har kurativ intensjon. Nomogrammer er til stor hjelp for å bestemme risiko for lymfeknutespredning. Den mest nøyaktige metoden for fastsetting av N-stadium er operativ utvidet regionalt lymfadenektomi (evidensgrad B). Skjelettmetastaser (M-stadium) påvises best ved skjelettscintigrafi eller MR. Dette er sjeldent indisert hos asymptomatiske pasienter i lav og intermediær risikogruppe (evidensgrad B). Risikostratifisering Behandling av prostatakreft er nøye relatert til sykdomsstadium og sykdomsutbredelse. Det er vesentlig å skille mellom kurativ sykdom, potensiell kurativ sykdom og pasienter som er i en palliativ situasjon. Grensene mellom disse gruppene er ikke entydige. Spesielt kan det i enkelte tilfeller være vanskelig å skille ut pasienter som skal ha palliativ behandling alene. Flere faktorer er vist å være av betydning i vurdering av sykdomsprognose, herunder PSA, Gleason score og T stadium. PSA og Gleason score er vist å være uavhengige prognostiske faktorer for lymfeknute spredning, behandlingssvikt og død som årsak av prostatacancer. Risiko for residiv kan kalkuleres med nomogrammer basert på serum PSA, Gleason score og T stadium. Det er publisert flere slike nomogrammer både etter prostatektomi (243;244) og etter strålebehandling (245). Det har vært brukt ulike måter å karakterisere de ulike risikogruppene, og dette kan være forvirrende og til dels misvisende når man skal forstå litteraturen på dette feltet. Vi har valgt å bruke tilsvarende risikostratifisering som EAU guidelines 2012 benytter, men er oppmerksom på at lokale tilpassinger til denne klassifikasjonen kan forekomme. For å tilfredsstille krav til lav risiko må alle tre kriteriene være tilstede. For intermediær eller høyrisiko er det tilstrekkelig med ett kriterium i den aktuelle gruppen utover kriteriene for lav risiko. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 62

66 Risikogruppe PSA Gleason score Klinisk stadium Lav risiko <10 mg/dl <6 < T2a Intermediær risiko >10 < 20 mg/dl = 7 T2b-T2c Høy risiko PSA > >T3a Småcellet prostatakreft Småcellet prostatakreft er en aggressiv malign neuroendokrin svulst i prostata, som diagnostiseres hos <1% av nye tilfeller og 1-2% av pasienter med hormonrefraktær prostatakreft (246). Småcellet prostatakreft må ikke forveksles med primært adenocarcimom i prostata med neuroendokrin differensiering, noe som forekommer i varierende grad hos opptil 90% av pasientene. Småcellet prostatakreft har et karakteristisk morfologisk bilde, men kan likevel være vanskelig å skille fra Gleason grad 5 ved adenocarcinom. Mer enn 90% av småcellet prostatakreft uttrykker minst 1 neuroendokrin markør ved immunhistokjemisk undersøkelse ( ). Sykdommen utvikler seg aggressivt og raskt og har alvorlig prognose. Paraneoplastiske fenomener kan forekomme. Ulike kombinasjons kjemoterapi regimer har vært brukt, gjerne etter modell av behandling av småcellet lungekreft (249). Sykdommen kan opptre enten i ren form, eller som blandet med vanlig adenocarcinom i prostata. Hormonbehandling anbefales derfor i tillegg til kjemoterapi. 63 Diagnose og utredning

67 6. BEHANDLING MED KURATIV INTENSJON 6.1 Behandlingsmuligheter Prostatakreft har mange fasetter og kan ha et dramatisk aggressivt forløp, men hos andre være langsomt utviklende og kan hos mange pasienter forbli ubehandlet uten at det utvikles kliniske symptomer (250). Vi vet at sykdomsutvikling er nøye relatert til PSA, Gleason score og T stadium. Vi kan imidlertid ikke med tilstrekkelig grad av sikkerhet definere en gruppe som ikke trenger behandling. I de følgende avsnittene er listet opp risikostratifisering, eksisterende behandlingsteknikker, kliniske studier og evidensgrunnlag for anbefalinger for kurativ behandling av de forskjellige risikogruppene. Behandlingsanbefalingene må basere seg på pasientens allmenntilstand, sykelighet, forventete levetid, pasientens egne forventninger til behandlingen, og vurdering av antatt behandlingsnytte opp mot risiko for bivirkninger. Valg av behandling er følgelig en prosess hvor pasienten i samråd med legen må ta stilling til forskjellige behandlingsalternativer. De forskjellige behandlingsalternativer Aktiv overvåkning Radikal behandling o Kirurgisk behandling. o Ekstern strålebehandling o Brachyterapi o Kombinasjoner av disse eventuelt med hormonbehandling Utprøvende behandling kap o Kryoterapi o HiFu Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 64

68 6.1.1 Aktiv overvåkning Hensikten med aktiv overvåkning (aktiv monitorering, active surveillence) er å unngå unødvendig behandling hos menn med indolent prostata cancer ved bare å behandle de menn med cancer som viser tegn til progresjon. Dette må ikke forveksles med symptomrettet behandling (watchful waiting) der all behandling utsettes så lenge som tilrådelig og der radikal behandling er utelukket. Kriterier bestemmende for om pasienten kan settes på aktiv overvåkning og kriterier for intervensjon hos pasienter på aktiv oppfølging, er fortsatt under evaluering (251;252). Det pågår også studier med multiparametrisk (mp) MR og målrettede biopsiteknikker for bedre å stadiebestemme (stage) pasienter som er aktuelle for aktiv overvåkning. Det er også aktuelt med mpmr i oppfølgingskontroller av pasienter på aktiv overvåkning (186;253). PRIAS (Prostate cancer Research International: Active Surveillance studien) kriteriene brukes ofte for å velge ut pasienter aktuelle for aktiv overvåkning ( Aktiv overvåkning kan også diskuteres med pasienter som har intermediær risiko cancer (254). De må følges med hyppige PSA kontroller og også rebiopseres etter et år eller hvis PSA begynner å stige. Hvis sykdommen viser tegn til progresjon må pasienten tilbys radikal behandling. Konklusjon Aktiv overvåkning er et godt alternativ for pasienter med lavrisiko cancer. Pasienter som tilbys dette alternativet må følges jevnlig opp ved urologisk avdeling. Anbefaling Pasienter med lavrisiko cancer skal informeres om aktiv overvåkning som et aktuelt alternativ til radikal behandling (evidensgrad C). mpmr prostata/bekken bør gjøres før pasienten settes på aktiv overvåkning (evidensgrad C). Pasienten egnet for aktiv overvåkning er pasienter med klinisk stadium T2b, PSA < 10 ng/ml, biopsi Gleason score 6, 2 eller færre positive biopsier av minimum 8 biopsier og mindre enn 50% cancer av normal biopsilengde (evidensgrad C). Skjema for overvåkning: PSA kontroll hver 3. mnd i 2 år og deretter PSA kontroll hver 6. mnd. rebiopsi etter 1, 4 og 7 år Kriterier for oppstart av aktiv behandling: Hvis PSA doblingstid er mindre enn 3 år eller rebiopsi viser Gleason score > 7 eller hvis flere enn 2 biopsier er positive, bør pasienten vurderes for radikal behandling Hvis pasienten er utilfreds med aktiv overvåkning, skal aktiv behandling drøftes og eventuelt tilbys pasienten. 65 Behandling med kurativ intensjon

69 PSA doblingstid regnes ut logaritmisk og flere websider er tilgjengelig for beregning av doblingstid, bl.a Prostate cancer Research International: Active Surveillance (PRIAS) er en stor europeisk observasjonsstudie der pasienter som behandles med aktiv oppfølging, kan inkluderes ( 6.2 Kirurgi Kirurgisk behandling av ca. prostata innebærer fullstendig fjernelse av prostata og vanligvis hele eller deler av vesicula seminales. Hvis pasienten tilhører høyrisikogruppen anbefales bilateralt iliacalt lymfeknutetoilette. Hos pasienter i intermediær risiko gruppen må lymfeknutetoilette vurderes. Den kirurgiske teknikken har vært under stadig utvikling og forbedring de siste årene. Et viktig gjennombrudd kom i 1982 da Walsh og Donker beskrev anatomien av den nevrovaskulære bunt og det dorsale venekompleks. Dette førte til mindre blodtap og færre senkomplikasjoner som inkontinens og erektil dysfuksjon. I de siste årene har utvikling av minimal invasive teknikker (laparoskopi) ført til kortere liggetid og raskere rehabilitering. Hvorvidt disse teknikkene også gir bedre onkologiske langtidsresultater og mindre senkomplikasjoner er uavklart. Åpen teknikk Fjernelse av prostatakjertelen og hele eller deler av vesicula seminalis enten som retropubisk prostatektomi hvor snittet legges under navlen. Alternativt kan man legge snittet under scrotum med perineal tilgang. Laparoskopisk teknikk Miniinvasiv teknikk eller kikkhullsmetode hvor gass blåses inn i buken og man bruker kamera og lange tynne instrumenter til kirurgien. Fordelen er mindre snitt og bedre visualisering av strukturene. Ulempen er vanskelig teknikk og lang læringskurve for kirurgen og ofte lang operasjonstid. Teknikken er i dag forlatt i Norge. Robotassistert laparoskopisk prostatektomi (RALP) har de siste 5 årene hatt økende popularitet i USA og i store deler av Europa. Halvparten av alle radikale prostatektomier gjøres pr i dag med denne teknikken i vår del av verden. Man beholder alle fordelene med laparoskopisk tilgang og får hjelp av avansert utstyr som har ført til redusert læringskurve og kortet ned på operasjonstid. Ulempen er høye kostnader ved hvert inngrep (255). Med økende kirurgisk ekspertise og teknologiske fremskritt er det nå færre absolutte kontraindikasjoner mot å gjøre radikal prostatektomi uten om stor tumorbyrde eller alvorlig Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 66

70 komorbiditet. Det settes ingen øvre aldersgrense for kirurgi, men inngrepet bør forbeholdes pasienter med mer enn 10 års forventet levetid. Lokalisert sykdom klinisk T1 T2 En randomisert studie har vist at radikal prostatektomi gir bedret totaloverlevelse og signifikant redusert risiko for metastaser og død av prostatakreft sammenlignet med symptomstyrt behandling (256). Gevinsten synes hovedsakelig å gjelde for pasienter under 65 år. Studien må forstås på bakgrunn av at den er gjennomført før PSA æra. Pasientgrunnlaget er derfor ikke direkte sammenlignbart med dagens pasientpopulasjon. Lav og intermediær risikoprofil Retrospektive studier viser % 10 års PSA fri overlevelse (257;258). Høy risikoprofil; Gleason 8 10 og/ eller PSA >20 Også i denne gruppen er det rapportert gode onkologiske resultater med ca. 50% 10 års PSA fri overlevelse (259). Klinisk T3 cancer Dette er en heterogen gruppe. Svulster med minimal ekstrakapsulær vekst kan i utvalgte tilfeller egne seg for kirurgisk fjernelse og samtidig regionalt lymfeknutetoilette. Kombinasjonsbehandling med hormoner og strålebehandling har vært førstevalg de siste årene. Det foreligger ikke randomiserte kontrollerte studier som sammenligner kirurgisk behandling og strålebehandling/hormonbehandling ved T3 cancere. Bedret kirurgisk teknikk og bedre preoperativ imaging har ført til en økende interesse for kirurgisk tilnærming i utvalgte tilfeller når pasienten har forventet levetid > 10 år. Yngre pasienter slipper kastrasjonsbehandling og risiko for utvikling av stråleindusert cancer. Argumenter for kirurgi ved T3a tumores er: a. I % av tilfellene foreligger pt2 (260) b. Klinisk T2 cancer oppstages til pt3 i % av tilfellene. c. Kirurgi kan bedre eventuell obstruktive vannlatingsplager. d. Det kan gjøres et utvidet glandeltoilette i samme seanse som det gjøres prostatektomi og mulig få en tilleggsgevinst av dette. I 34-66% av operasjonene foreligger positive marginer og 7,9-49 % vil ha lymfeknutemetastaser. Således vil mange av de opererte pasienten ha behov for tilleggsbehandling enten hormonbehandling eller adjuvant radioterapi. Thompson og medarbeidere har i en prospektiv randomisert studie studert effekten av adjuvant stråleterapi (60-64 Gy) gitt mot prostatasengen til pasienter med pt3 tumor etter radikal prostatektomi. I denne studien ble det etter en median oppfølgingstid på 12,6 år funnet en statistisk signifikant gevinst av adjuvant stråleterapi både for metastase-fri overlevelse og total overlevelse. 12,2 pasienter med pt3 tumor måtte få adjuvant 67 Behandling med kurativ intensjon

71 stråleterapi for å hindre at 1 pasient utviklet metastatisk sykdom. Tilsvarende måtte 9,1 pasient strålebehandles adjuvant for å forhindre at 1 pasient døde av prostatakreft (261). Det pågår randomiserte prospektive studier med adjuvant kjemoterapi til pasienter med pt3 cancer. Anbefaling Radikal prostatektomi er en veletablert behandling hos pasienter med ct1-ct2 cancer og forventet levetid > 10 år (evidensgrad A) Radikal prostatektomi kan gjøres på klinisk T3 i utvalgte tilfeller og i samme seanse et regionalt lymfeknutetoilette (evidensgrad C). Pasientene må da informeres om at det i noen tilfeller vil være behov for strålebehandling (adjuvant/salvage) og/eller hormonell behandling. Pasienten må også informeres om at kombinert endokrin behandling og primær stråleterapi er et veldokumentert alternativ. Pasienten kan med fordel drøftes preoperativt i tverrfaglig team og/eller få tilbud om konsultasjon hos onkolog (evidensgrad D). Adjuvant kjemoterapi er uavklart Kirurgi og lymfeknutedisseksjon Som stageingprosedyre ved intermediær og høyrisikopasienter Det vises til kapittel 6. Kun 38% av prostatas drenerende lymfeknuter er lokalisert til fossa obturatoria, og derfor har isolert fjerning av lymfatisk vev i dette området en begrenset verdi. En utvidet lymfeknutedisseksjon, hvor 63-75% av drenerende lymfeknuter er lokalisert, anbefales derfor i de tilfellene hvor man finner indikasjon for kirurgisk N-stadieinndeling (220). Ved N-stadieinndeling har CT og MR begrenset nytteverdi ved prostatakreft (221). I dag gis i større grad strålebehandling med bekkenfelt mot regionale lymfeknuter og/eller hormonbehandling, noe som gir mulighet for å eradikere evt. metastaser i de regionale lymfeknutene. Lymfeknutedisseksjon i antatt kurativt øyemed Det er studier som tyder på at et utvidet bilateralt lymfeknutetoilette som innbefatter området omkring iliaca communis opp til ureterkrysningen, langs iliaca externa og iliaca interna i tillegg til det tradisjonelle obturatorområdet kan være terapeutisk hos utvalgte pasienter med få lymfeknutemetastaser. Det er korrelasjon mellom antall fjernede lymfeknuter og tid til progresjon og enkelte pasienter har ikke PSA residiv etter 10 år uten adjuvant terapi (262). Et utvidet glandeltoilette gir økt morbiditet med lymfocele og lymfødem og må veies opp mot mulig gevinst (263;264). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 68

72 Konklusjon Rutinemessig obturatoriestaging har mistet mye av sin aktualitet som stagingprosedyre. Jo høyere antall positive lymfeknuter jo kortere tid til progress (se kapittel om glandel staging under diagnostikk). Kirurgisk N-staging er beste metode for å påvise spredning. Anbefaling Hvis lymfeknutestatus er avgjørende for behandlingsvalg bør utvidet glandeldisseksjon foretrekkes. Ved planlagt radikal prostatektomi hos høyrisikopasienter bør det samtidig utføres utvidet bilateralt iliakalt lymfeknutetoilett. Hos intermediær risiko må det vurderes om det skal gjøres lymfeknutetoilett. (evidensgrad C) Neoadjuvant hormonbehandling og kirurgi Det er foreløpig ingen studier som tyder på gevinst av neoadjuvant hormonbehandling. Bivirkninger ved kirurgi Perioperativ mortalitet er svært lav 0 1,5%. Alvorlige perioperative komplikasjoner er også sjelden som urinfistler 1,4 4 %, rektumskade 0 5,4 %, store blødninger 1 11,5%, dyp venetrombose 0 8% lungeemboli (0,8 7,7%). Hovedproblemene ved kirurgi er langtidsbivirkninger i form av vedvarende alvorlig stressinkontinens (0 15%) og erektil dysfunksjon (29-100%). Både korttids og langtidsbivirkningene er redusert ved høyvolumsentre hvor det er kirurger som utfører mange slike operasjoner (265). Nervesparende kirurgi enten bilateralt eller unilateralt blir i dag benyttet ved lavrisiko og intermediær risikoprofil ved de fleste sentre og har bedret resultatene når det gjelder erektil dysfunksjon etter kirurgi. Bedre preoperativ imaging og større forståelse for forløpet av nevrovaskulære bundel gjør at man kan utføre større grad av nervesparende kirurgi uten at dette går på bekostning av radikalitet. De fleste sentre med kirurgi har i dag et program for å bedre langtidsbivirkninger så som bekkenbunnøvelser og systematisk opplæring i bruk av hjelpemidler for erektil dysfunksjon. 69 Behandling med kurativ intensjon

73 Tabell: komplikasjoner etter radikal prostatektomi. Oversatt fra EAU guideline 2009, med tillatelse fra EAU (266). Komplikasjon Insidens (%) Peri-operativ død 0,0-2,1 Store blødninger 1,0-11,5 Skade på rektum 0,0-5,4 Dyp venetrombose 0,0-8,3 Lungeemboli 0,8-7,7 Lymphocele 1,0-3,0 Urinlekkasje, fistula 0,3-15,4 Lettere stressinkontinens 4,0-50,0 Alvorlig stressinkontinens 0,0-15,4 Impotens 29,0-100 Blærehals obstruksjon 0,5-14,6 Ureter obstruksjon 0,0-0,7 Urethra striktur 2,0-9,0 6.3 Ekstern Strålebehandling Ekstern strålebehandlingen i kurativ hensikt gis i Norge som 3-dimensjonal konformal (organkonfigurert) fotonbestråling ved bruk av CT eller MR baserte doseplanleggingssystem. Planlegging og gjennomføring foregår som et flerprofesjonelt samarbeid mellom lege, stråleterapeut og medisinsk fysiker. Utviklingen fra standardiserte strålefelt med eller uten skjerming av risikoorgan til konformal behandling og videre til computer basert Intensify modulated radiotherapy (IMRT) har pågått kontinuerlig siden 1980 tallet. I den senere tid har man tatt i bruk høypresisjons teknikk såkalt image guidet radiotherapy (IGRT). Målet har vært å øke treffsikkerheten samtidig som bestrålt volum og bivirkninger reduseres. Den teknologiske utviklingen forutsetter jevnlig oppgradering og bruk av tekniske og strålemedisinske kvalitetssikringssystem. Behandlingseffekt Målet med behandlingen er å forhindre symptomgivende lokal progresjon, metastasering og død av prostatacancer med minst mulig bivirkninger. Sykdomskontroll Etter kurativ strålebehandling er en PSA stigning > 2ng/dL over nadir verdi allment akseptert som biokjemisk residiv (br) (267). PSA-nivå som surrogatmål på behandlingseffekt er imidlertid omdiskutert. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 70

74 Viktigheten av lokal kontroll for å forhindre utvikling av fjernmetastaser ble beskrevet i en studie i allerede i Etter >7 års oppfølging av 508 pasienter i intermediær og høyrisikogruppen fant man at lokal kontroll reduserte sjansen for utvikling av fjernmetastaser (268). Effekt av lokal strålebehandling sammenlignet andre behandlingsmetoder var inntil nylig kun rapportert i observasjonelle studier ( ). I den skandinaviske SPCG-7 studien ble 875 menn med lokalt avansert eller histologisk aggressiv prostatacancer uten påviste metastaser randomisert til endokrin behandling i form av 3mnd total androgen blokkade (TAB) etterfulgt av antiandrogen monoterapi alene eller kombinert med ekstern stråleterapi til 70 Gy. Studien viste signifikant redusert risiko for død av prostatacancer og en knapt 10 % absolutt bedret 10-års totaloverlevelse hos bestrålte pasienter (272). En nylig publisert studie designet for å vise forskjell i progresjonsfri overlevelse randomiserte 264 menn med lokalt avansert prostatacancer uten metastaser til 3 års behandling med LHRH agonist med eller uten radikal strålebehandling (273). Kombinasjonsbehandlingen ga signifikant bedret lokoregional kontroll, progresjonsfri- og metastasefri overlevelse. Totaloverlevelsen var lik. Det kan skyldes for kort oppfølgingstid og/eller for få inkuderte pasienter. Bivirkninger Bivirkninger av strålebehandling for prostatacancer forårsakes av akutt og kronisk strålereaksjon i omliggende normalvev som urinblære, endetarm, nerver, kar, hofteledd og basale deler av penis. I løpet av selve behandlingen oppstår akutte inflammatoriske reaksjoner i bestrålt område, mens den kroniske strålereaksjonen uvikles gradvis og kan progrediere over flere år. Høy stråle dose og stort bestrålt volum øker risiko for akutte og kroniske strålebivirkninger ( )). Akutte bivirkninger Oppstår underveis i strålebehandlingen og går som regel over 2-8 uker etter at behandlingen er avsluttet (275; ). Rektum/tynntarm: Blødning, sekresjon, løs avføring/diaré. Det kan også forekomme tenesmer, økt avføringstrang (urge) eller hyppighet. Symptomene kan vanligst kuperes med antidiarémidler aller antiinflammatorisk medisin. Urinveier: Hyppig vannlating, dysuri, urge, nedsatt stråletrykk, inkontinens. Senbivirkninger Oppstår fra ett halvt til ett år etter strålebehandling og kan progrediere gradvis (275; ), og flere studier indikerer at det er en assosiasjon mellom mellom tidlige og sene bivirkninger (279;281;291). Tarm: hyppigere toalettbesøk, kroniske blødninger, løs avføring, luftplager. Urinveier: Hæmaturi, hyperaktiv blære, urethrastriktur, urininkontinens (uvanlig) (272;275). Erektil dysfunksjon: 30-45% av pasienter som hadde bevart potens før stråleterapi utvikler impotes etter gjennomført stålebehandling. Utviklingen kan skje gradvis over år ( ). Dosevalg Tradisjonell dose ved norske sentra har vært Gy gitt med 2 Gy s fraksjoner. Det har vært vanlig å gi en lavere dose (46-50 Gy) til større volum hvor det er spredningsrisiko, og en høyere dose til sentrale 71 Behandling med kurativ intensjon

75 tumorområder. På bakgrunn av data som vister en dose-respons sammenheng har man ved bedret teknikk kunnet øke dosen opp til 78 Gy og over (297). Behandling utover 70Gy gis i Norge enten ved ekstern konformal strålebehandling med boost teknikk (fotoner) eller ved brachyterapi med høy doserate. Den lange behandlingstiden ved konvensjonell fraksjonering (opp til 9 uker) har i den senere tid vært søkt kompensert gjennom hypofraksjonert behandling (fraksjonsdoser > 2Gy og redusert antall fraksjoner). Det foreligger en teoretisk mulighet for at hypofraksjonert behandling er likeverdig eller mer effektiv enn dagens standard med fraksjonsdose på 2Gy. Dette på bakgrunn av prostatacancerens antatte lave α/β ratio (1,5-3 Gy). Det er imidlertid ikke internasjonal enighet om dette (298). Flere randomiserte studier som sammenligner konvensjonell og hypofraksjonert ekstern doseeskalert strålebehandling pågår. Flere av disse studiene har fullført inklusjonen ( ). Studiene har imidlertid kort oppfølgingstid og langtidsresultater er ikke rapportert. Kliniske studier som omfatter doseskalering I en retrospektive studie av 1100 pasienter fant man reduksjon av antall positive biopsier etter strålebehandling ved øket stråledose (302). En senere retrospektiv studie vurdert med biopsi og/eller digital eksplorasjon viser reduksjon i lokale residiv ved doseøkning > 72Gy (303). En reduksjon i hyppighet av fjernmetastaser (både tidlig og sent opptredende) ved stråledoser >74 Gy sammenlignet med lavere doser ble funnet i en retrospektiv studie av 667 menn (304). En retrospektiv studie undersøkte 2,047 pasienter med klinisk lokalisert prostatakreft (ca halvparten fikk neoadjuvant hormon behandling) og rapporterte en signifikant sammenheng mellom fjernmetastaser og stråledose (70-84Gy) (305). Tilsvarende fant man en redusert forekomst av fjernmetastaser hos pasienter som ble behandlet med stråledoser > 72Gy i en retrospektiv studie av 919 pasienter. En ytterligere effekt ble antydet ved økning av dosen > 82 Gy (303). En systematisk gjennomgang av 38 ikke randomiserte studier i perioden fra 1990 til 2003 viste bedret total overlevelse ved doseskalering (5 år: %) (306). Det foreligger sammenslåtte data fra 4 randomiserte fase III kliniske studier (RTOG) med totalt 1465 menn, som viser signifikant bedret sykdomsspesifikk overlevelse ved doseskalert behandling for pasienter i høyrisikogruppen (307). Dose var fra 60- til 78 Gy. Studier basert på PSA måling (br) viser at pasienter i intermediær og høyrisikogruppen synes å ha best effekt av doseskalering, mens denne effekten er usikker i lavrisikogruppe. Enkelte av studiene påviste ingen signifikant effekt av doseeskalering ved lavrisiko (283;308), mens en annen randomisert studie tyder på en dose-respons effekt også i denne gruppen, i alle fall effekt av dose over 72 Gy (285). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 72

76 Viani et al undersøke I en metaanalyse I 2009 effekten av høydose strålebehandling mot konvensjonelle doser hos menn med lokalisert prostatakreft ved å relatere total dose av strålebehandling til biokjemisk kontroll (BC). Systematisk gjennomgang av litteraturen resulterte i 7 randomiserte kontrollerte sammenlignende studier, som inkluderte 2812 pasienter med lokalisert cancer prostata. Metaanalysen viste en signifikant (p <0,0001) reduksjon i forekomsten av biokjemiske tilbakefall hos pasienter behandlet med høy stråledose. Dette gjalt for alle tre risikogruppene ved subgruppeanalyse (lav: p= 0,007, middels: p <0,0001, høy risiko (p <0,0001). Det var imidlertid ingen forskjell i generell dødelighet (p = 0,38) og prostataspesifikk dødelighet (p = 0,45) mellom de to gruppene. Høydosegruppen viste større grad av sen gastrointestinal Grad> 2 toksisitet enn lavdosegruppen. Meta-regresjonsanalyse kunne påvise en lineær sammenheng mellom total dose av strålebehandling og biokjemisk svikt (309). Valg av målvolum Prostata og vesikula seminalis Bare ca. 5 % pasientene i lav risikogruppe vil ha tumorinfiltrasjon i vesicula seminalis (SVI), men andelen øker i intermediær og høy risikogruppe (216). I en studie av prostatectomipreparat fant man at 41 % hadde SVI utover 1 cm fra prostata/vesikkel-overgangen, mens bare 6 % hadde infiltrasjon utover 2cm (310). Forfatterne konkluderer med at hos høyrisiko pasienter bør proksimale 2 2,5 cm av SV inkluderes i målvolumet. Andel positivt biopsimateriale i prostata er også en indikator for SVI. I en studie av 2099 pasienter med prostatakreft i lav og intermediær risikogruppe med henholdsvis <50 % og < 17 % positivt biopsimateriale, ble det vist en minimal risiko(<3%) for infiltrasjon i vesikula seminales (311). Ytterligere en studie bekreftet PSA og Gleason score som prediktive faktorer for SVI, men prosentandel positivt biopsimateriale var allikevel en bedre single prediktor (312). Bekkenlymfeknuter Bestråling av bekkenlymfeknuter (BLKN-S) er et aktuelt behandlingsvalg hos pasienter med lokalavansert prostatakreft. Dette var tidligere en vanlig metode, hvor strålebehandling ble gitt til hele bekkenet i en relativ lav dose, med tilleggsbestråling (boost) mot prostata. Tidlig på 90 tallet viste en randomisert RTOG studie (RTOG 7706) ingen tilleggsgevinst ved å bestråle bekkenlymfeknuter, mens det medførte betydelige bivirkninger (313) og behandlingen ble mindre brukt. Det ble allikevel behandlet pasienter med BLKN-S både i og utenfor studier i den perioden. IMRT har imidlertid bidratt til å redusere dosen til tarm og andre omliggende strukturer (314), og strålebehandling av bekkenlymfeknutene gir nå mindre bivirkninger enn tidligere. IMRT reduserer i vesentlig grad strålevolum av tarm og minsker akutte og sene ano-rektale bivirkninger sammenlignet med konvensjonell strålebehandling (315). Fire studier som påviste bedret effekt av hormonbehandling (enten total overlevelse eller sykdomsfri overlevelse) i tillegg til strålebehandling benyttet bekkenfeltbestråling. RTOG 8610 RTOG 8531 RTOG 9202, EORTC Det foreligger to randomiserte studier på feltet: RTOG og GETUG -01 RTOG inkluderte over 1300 pasienter randomisert til fire armer ble publisert i 2003 med oppdatering i 2007 (316;317). Studien viste først en fordel for bekkenfelt hos pasienter med over 15% 73 Behandling med kurativ intensjon

77 sjanse for spredning til bekkenlymfeknuter (etter Roach formel), men ved senere oppdatering var forskjellen ikke signifikant.getug -01 kunne ikke vise noen forskjeller i progressjonsfri overlevelse ved tillegg av bekkenfelt til pasienter med risiko for lymfeknutespredning over 15% Det er vesentlige forskjeller mellom studiene. Getug studien brukte litt mindre felt, kranielle grense var overgang S1/S2. Mange av pasientene fikk lavere dose (66Gy). Kalkulert risiko for lymfeknute-metastaser ved Roach formel var mindre enn 15% for over 50% av pasientene. En utstrakt bruk av PSA har gjort at sykdommen diagnostiseres på et tidligere stadium enn før og sjansen for bekkenlymfeknutespredning er derved midre enn før. Roach formel vil følgelig overestimere risiko for lymfeknute spredning i betydelig grad (318). Ved påvist sykdom til bekkenlymfeknuter foreligger det flere retrospektive studier som indikerer at strålebehandling av bekkenlymfeknutene kan øke både sykdomsfritt intervall og generell overlevelse sammenlignet med androgendeprivasjon alene ( ). Teknikk CT-basert tredimensjonal, konformal teknikk er sammenlignet med konvensjonell teknikk med standardiserte strålefelt i randomiserte studier. Konformal teknikk gir redusert bestrålt volum og reduserte bivirkninger (274;275). Høypresisjons teknikk, såkalt image guidet radiotherapy (IGRT) hvor man ved hjelp av innplanterte røntgentette markører i prostata øker treffsikkerheten, og Intensify modulated radiotherapy (IMRT) hvor man ved hjelp av computerteknikk former dosen rundt målvolumet medfører redusert bestrålt volum og redusert dose til risikoorgan. Ikke-randomiserte studier indikerer reduserte akutte og senbivirkninger ved bruk av disse teknikkene (315;323;324). 6.4 Brachyterapi Lavdoserate Det implanteres permanent radioaktiv jod (125-I) eller palladium (103-Pd) i prostata med hjelp av transrektal ultralyd. Metoden tilbys for tiden ikke i Norge. Som ved høydoserate sparer man normalvevs-strukturen i rektum og blære, men strålefordeling og effekt er avhengig av kildenes plassering og lar seg ikke kompensere til forskjell fra høydoserate brachyterapi. Fordeler er kort behandlingstid, relativt lite ressurskrevende i forhold til ekstern behandling. Lavdoserate brachyterapi med radioaktive korn (seeds) (125-I, 145 Gy eller 103-Pd, 125 Gy) synes å være likeverdig med ekstern strålebehandling og radikal kirurgi ved lav-risiko sykdom vurdert ut fra biokjemisk sykdomsfri overlevelse. Fordelen med metoden sammenlignet med ekstern strålebehandling er kortvarig behandling og på grunn av et bratt dosefall en relativ lav stråledose til omliggende organer. Brachyterapi er mindre egnet ved stor (> 60ml) eller liten (<15-20ml) kjertel, ved IPSS score >15, PSA > 50 ng/ml eller etter tidligere TUR-P. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 74

78 Lavdoserate brachyterapi evidensgrunnlag Det er kun en randomisert studie som sammenligner brachyterapi med andre radikale teknikker eller behandlingsutsettelse (325). Tidligere systematiske gjennomgang har ikke kunnet vise tilstrekkelig evidens til å kunne veie total og sykdomsspesifikk overlevelse ved brachyterapi opp mot andre radikale teknikker ( ). For lavrisikogruppen synes det å være tilsvarende biokjemisk residivfri overlevelse mellom ekstern strålebehandling brachyterapi og radikal prostatektomi. Systematisk gjennomgang av bivirkninger ved de tre modaliteter antyder samme hyppighet, men noen kohortstudier antyder lavere frekvens av impotens, men hyppighet høyere av irritative og obstruktive urinveissymptomer ved brachyterapi (329;330). Konklusjon Lavdoserate brachyterapi med radioaktive korn (seeds: 125-I eller 102-Pd) synes å gi lik behandlingseffekt som ekstern strålebehandling eller radikal kirurgi ved lavrisiko sykdom vurdert ut fra biokjemisk overlevelse Høydoserate Høydoserate boostbehandling foregår ved temporær implantasjon av en radioaktiv Iridiumkilde (192- Ir) med kort rekkevidde direkte i prostata. Behandlingen tillater doseeskalering med høyere dose til mindre volum og med svært god presisjon. Det gis en kombinasjon med ekstern behandling til totaldose 50 Gy og to høy-dose-rate (HDR) behandlinger a 10 Gy med 14 dagers mellomrom. Dette gir en reell doseskalering, da totaldose med 2 Gy`s doseekvivalent er mellom 90 og 100 Gy til HDR området. Bivirkningsprofilen blir annerledes enn ved ekstern strålebehandling alene, på grunn av at dosen til riskoorgan blir lavere, man sparer normalvevsstrukturer (blære, rectum), men dosen til sentrale deler av prostata imidlertid blir høyere. Kilden beveger seg med prostata og problemet med organmobilitet og posisjonering av pasient er eliminert. Behandlingstiden reduseres med 1-2 uker, men metoden er krevende teknisk og medisinsk, pasienten må i narkose. Pasientutvelgelsen er en annen enn ved ekstern strålebehandling, anatomiske forhold, pasientens almenntilstand, tumorvekst utenfor prostata etc er av betydning. I spesielle kliniske situasjoner der det ikke kan oppnås tilstrekkelig radikal dose ved EBRT vil pasienten kunne behandles med HDRBT kombinert med ERBT. Imidlertid vil lokale forhold i prostata, store svulster tidligere kirurgi være momenter som vanskeliggjør HDRBT. Høydoserate brachyterapi evidensgrunnlag Høydoserate brachyterapi er undersøkt i flere studier i en prospektiv observasjonsstudie publisert i 2008 hvor 100 pasienter i intermediær og høyrisikogruppen ble undersøkt var det 5% bivirkninger knyttet til prosedyren men ingen alvorlige (331). En randomisert studie har sammenlignet 218 pasienter. Kontrollarmen fikk ekstern strålebehandling alene 2,75Gy x 20 til total dose 55 Gy mens den andre fikk kombinasjonen ekstern strålebehandling 2,75Gy x 13 til dose 35,75 Gy og HDB 8,5 Gy x 2 med en ukes mellomrom (332). Ved median oppfølging etter 85 måneder for begge gruppene var det signifikant bedring av tid til biokjemisk residiv (31% reduksjon i risiko for residiv) og en lavere andel rektale bivirkninger, men ingen forskjell i andre akutte eller senbivirkninger (333). 75 Behandling med kurativ intensjon

79 Radiumhospitalets erfaring med HDR-BT i 275 pasienter har blitt nylig publisert (334). Denne studien presenterer våre første langtidsresultater av et trimodalt behandlingsopplegg med ADT, HDR-BT og EBRT for pasienter med PCa uten lymfeknutemetastaser og gjør rede for de mest relevante kliniske studier på dette feltet. Pasientpopulasjon består vesentlig av pasienter med høyrisko profil. Disse løper størst risiko for residiv, har ugunstig total-overlevelse sammenlignet med normalpopulasjonen (335) og kan profitere på dose-eskalering med HDR-BT (300). Det viser seg at HDR-BT viser en gunstig totaloverlevelse med et 5-års sykdomsfri overlevelse på 95.6%. Metoden krever en nøyaktig kartlegging av sykdomsutbredelen med MR av bekkenet, alternativt et pelvint lymfeknutetoilette før behandling med ADT og dose-eskalerende strålebehandling. 6.5 Kombinasjonsbehandling Stålebehandling gis ofte i kombinasjon med andre behandlingsmodaliteter, både rutinemessig og i kliniske studier. Målsetning med kombinert behandling er å øke langtidsoverlevelsen ved bedret lokal kontroll og utryddelse av mikrometastaser. Aktuelle behandlingsmodaliteter som tillegg til stråleterapi er hormonbehandling, kirurgi og kjemoterapi Hormonbehandling og strålebehandling Hormonbehandling kan gis før strålebehandling (neoadjuvant), under strålebehandlingen (konkomitant), etter behandlingen (adjuvant), eller som en kombinasjon av disse. Medikamentene som brukes virker ved å redusere mengden androgener (LHRH agonist; kjemisk kastrasjon), eller ved å blokkere androgen reseptor (perorale antiandrogener). Kombinasjon av disse medikamentene benevnes total androgen blokkade (TAB). Hensikten med å kombinere hormonbehandling og strålebehandling er å bedre behandlingseffekten ved: Volumreduksjon av prostata forut for strålebehandling Synergistisk effekt med strålebehandling Behandling av mikrometastaser Det vanligste i Norge er å gi en kombinasjon av neoadjuvant, konkomitant og adjuvant behandling som tillegg til strålebehandling hos pasienter i intermediær og høy risikogruppe. Hormonbehandlingen starter 3 til 6 mnd før strålebehandling og den totale behandlingstiden varierer totalt fra 6 mnd inntil 3 år avhengig av sykdomsstadium og risikogruppe. Det benyttes i prinsippet tre ulike former for hormonbehandling, enten LHRH agonist alene, eller i kombinasjon med antiandrogen (TAB) eller antiandrogen alene. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 76

80 Effekt Det foreligger flere studier som viser reduksjon av prostatas volum ved neoadjuvant hormonbehandling ( ) og reduksjon i bivirkninger fra endetarm på grunn av volumsparende effekt (275;340). En metaanalyse av randomiserte studier som sammenligner ekstern strålebehandling med eller uten neoadjuvant hormonbehandling (LHRH-agonist eller TAB) ved lokalisert eller loklalt avansert prostatakreft ble publisert i Metaanalysen konkluderer med at neoadjuvant hormonbehandlig gir bedret biokjemisk og klinisk recidivfri overlevelse med relativ risiko redusjon på henholdsvis 37 og 31 % (341). Kortvarig (6 mnd) neo adjuvant, konkomittant og adjuvant TAB startet 2 mnd før ekstern strålebehandling til 70 Gy med konvesjonell fraksjonering er vist å gi bedret totaloverlevelse sammenlignet med strålebehandling alene i en randomisert studie som inkluderte pasienter med T1b-T2bNxM0 prostatacancer (342). Langtids hormonbehandling med LHRH-agonist i > 3 år eller kirurgisk kastasjon startet samtidig med ekstern strålebehandling (totaldose <70 Gy) er vist å gi bedret total overlevelse, sammenlignet med strålebehandling alene i randomiserte studier ( ). Felles for disse studiene er at de hovedsakelig inkluderte pasienter med lokalt avanserte svulster og/eller regionale lymfeknutemetastaser. En av disse studiene viser også en beskjeden gevinst i totaloverlevelse (3.8 % absolutt forskjell) ved adjuvant LHRH-agonist i 3 år sammenlignet med 6 mnd behandlingstid hos pasienter med klinisk tumorstadium > T2c (343). Kombinasjonen av antiandrogenet bicalutamide og strålebehandling er undersøkt i Early prostate cancer program (EPC). Totalt 1370 menn med T1-T4 N0 sykdom fikk etter randomisering enten stråleterapi alene eller kombinasjonen stråleterapi og bicalutamide 150 mg daglig i < 5 år. I en forhåndsplanlagt subgruppeanalyse fant man at kombinasjonsbehandlingen bedret totaloverlevelsen hos pasienter med lokalt avansert sykdom med færre prostatakreft relaterte dødsfall 24 % mot 16 % hhv (347). Det er uavklart om maksimal androgen blokade gir bedre effekt enn monoterapi med LHRH-agonist (348), og det foreligger heller ikke sammenlignede studier mellom antiandrogen og LHRH-agonist som endokrin tilleggsbehandling til radikal strålebehandling. Om pasienter i lavrisikogruppen har nytte av hormonbehandling i tillegg til strålebehandling er også uavklart. Dette undersøkes i EORTC studie 2299 som ble lukket i april 2008 (336). Bivirkninger Tap av seksuell funksjon inntreffer i praksis hos alle pasienter som får hormonbehandling i form av kastrasjon (LHRH-agonist) og 80 % rapporterer hetetokter (349). Imidlertid normaliseres androgennivået innen 6-12 mnd etter avsluttet hormonbehandling hos brorparten av pasientene etter kortvarig hormonbehandling (350;351). 77 Behandling med kurativ intensjon

81 Langtids kastrasjonsbehandling gir økt også risiko for frakturer grunnet osteoporose (352), mens langtidsbehandling med antiandrogen ikke synes å gi redusert benmineralisering (353). Videre har populasjonsbaserte observasjonelle studier vist at pasienter med prostatakreft som får kjemisk kastrasjon har overhyppighet av diabetes mellitus, koronarsykdom og hjerteinfarkt (354;355). EORTC studien sammenlignet LHRH-agonist i 6 og 36 mnd som adjuvans til strålebehandling ved lokalt avansert prostatacancer. Det kunne ikke påvises forskjeller i fatale hjertetilfeller i de to gruppene. Imidlertid synes 6 mnd LHRH-agonist eller TAB kombinert med radikal stråleterapi å gi økt risiko for fatalt myokardinfarkt sammenlignet med strålebehandling alene (356), mens kortere behandlingstid ikke er vist å gi økt dødelighet av kardiovaskulær sykdom (357). I RTOG studien ble pasienter med lokalt avansert prostatacancer randomisert til lang (28 mnd.) eller kort behandling med LHRH-agonist (4mnd.) kombinert med radikal stråleterapi. Selv om man fant bedret totaloverlevelse i en undergruppe med histologisk aggressiv cancer som fikk langvarig hormonbehandling fant man økt ikke-cancerrelatert dødelighet ved langtids hormonbehandling i en annen undergruppe med mindre aggressiv sykdom (Gleason score < 7)(358;359). Hvorvidt antiandrogener gir økt risiko for kardiovaskulær sykdom er ukjent. Antiandrogener har generelt gunstigere bivirkningsprofil enn kastrasjonsbehandling med hensynt til seksuell interesse og fysisk yteevne, men gir gynekomasti hos ca halvparten av pasientene (360). Gynekomasti forebygges ved profylaktisk mammabestråling (361) Kirurgi og strålebehandling Hos pasienter med pt3 svulster og/eller positiv kirurgisk margin etter prostatektomi er adjuvant strålebehandling (60-64 Gy mot prostatalosjen) vist å redusere risiko for fjermetastaser og bedre totaloverlevelsen i en randomisert studie (261). Drøyt 9 menn måtte behandles for å forhindre et dødsfall med en median oppfølgingstid på > 12 år. Det foreligger ytterligere 2 randomiserte studier med tilsvarende design, men kortere oppfølgingstid (362;363). Disse studiene viser kun redusert biokjemisk og lokalt recidiv i favør av adjuvant strålebehandling, men ingen effekt på totaloverlevelse. En alternativ strategi er å gi lokal (salvage) stråleterapi ved påvist biokjemisk eller lokalt residiv. Observasjonelle studier har vist at inntil 50% av pasientene oppnår sykdomskontroll dersom salvage stråleterapi startes ved tidlig ved påvist biokjemisk recidiv (PSA<0,5ng/mL) (364). Randomiserte studier som sammenligner adjuvant stråleterapi etter prostatectomi med salvage stråleterapi ved tidlig biokjemisk recidiv foreligger ikke. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 78

82 6.5.3 Kjemoterapi og strålebehandling Kjemoterapi (docetaxel) gir forlenget overlevelse ved palliativ behandling av metastatisk prostatakreft (365), og flere randomiserte studier undersøker effkten av slik behandling som ledd i kurativ behandling av prostatakreft. I SPCG-13 studien ble høyrisiko pasienter randomisert til 6 sykluser med docetaxel eller observasjon etter radikal stråleterapi. Resultater av denne eller tilsvarende studier foreligger foreløpig ikke. Konklusjon Lokal strålebehandling (minimum 70 Gy) kombinert med endokrin behandling bedrer totaloverlevelsen sammenlignet med endokrin behandling alene ved lokalt avansert eller histologisk aggressiv prostatakreft. Det er en dose respons sammenheng ved strålebehandling av prostatakreft i forhold til biokjemisk residiv. Doser over 70 Gy er imidlertid ikke vist å gi bedret overlevelse. HDR-BT hos pasienter med prognostisk intermediær eller høyrisko profil gir økt lokal kontroll sammenlignet med ekstern strålebehandling, men det foreligger ikke randomiserte studier som sammenligner HDR brachyterapi og EBRT med doseskalert strålebehandling. Behandlingen er teknisk krevende og fordrer samarbeid mellom flere profesjonsgrupper. Bivirkningene er vist å være relatert spesielt til urinveier som noe økt akutte bivirkninger, mens langtidsbivirkninger er uendret. Risiko for akutte og kroniske bivikninger øker med økende stråledose og volum. Bruk av tredimensjonal konformal strålebehandling gir reduksjon av bestrålt volumer og reduserte bivirkninger. Bivirkningene kan reduseres ytterligere ved bruk av IGRT og IMRT teknikk. Deler av vesikula seminalis bør inkluderes i målvolum hos pasienter i intermediær og høy risikogruppe. Hypofraksjonert ekstern strålebehandling har foreløpig ikke vist bedre resultater (overlevelse og bivirkninger) enn behandling med konvensjonelle fraksjonsdoser Det er mulig at strålebehandling av bekkenlymfeknuter kombinert med hormonbehandling kan ha betydning for residivfri overlevelse for utvalgte pasienter i høy riskogruppe. Det er imidlertid uavklart hvilke pasienter som skal tilbys slik behandling, og det er ikke vist overlevelsesgevinst i to randomiserte studier for pasienter i intermediær og høyrsiokogruppe. Bivirkningene er større ved større strålefelt. Dosen til risikoorgan kan reduseres ved hjelp av moderne strålebehandlingsteknikker som er vist å redusere akutte bivirkninger, mens data for langtidsbivirkninger mangler. 79 Behandling med kurativ intensjon

83 Kortvarig neoadjuvant, konkomitant og adjuvant hormonbehandling (LHRH-agonist eller TAB) i kombinasjon med primær strålebehandling gir økt totaloverlevelse sammenlignet med strålebehandling alene i intermediær og høy risikogruppe. Lang behandlingstid (3 år) er vist å gi en beskjeden gevinst i total overlevelse fremfor kort (6mnd) hos pasienter i høy risikogruppe. Imidlertid gir langtidsbehandling betydelige bivirkninger. Langtids adjuvant behandling (< 5 år) med antiandrogen (bicalutamide 150 mg daglig) bedrer totaloverlevelse ved lokalt avansert sykdom og gir mindre bivirkninger enn kastrasjon. Etter radikal prostatectomi gir adjuvant ekstern strålebehandling (60-64 Gy) mot prostatalosjen bedret totaloverlevelse hos pasienter med lokalt avansert prostatakreft (pt3) eller ufri kirurgisk margin. Det foreligger ikke data som tilsier at adjuvant stråleterapi gir bedret overlevelse og/eller livskvalitet framfor salvage stråleterapi ved påvist recidiv. Adjuvant kjemoterapi etter radikal prostatectomi og stråleterapi er foreløpig ikke vist å gi terapeutisk gevinst. Anbefaling Ved ekstern strålebehandling i kurativ hensikt er standard fraksjonsdose Gy og totaldose minst 70 Gy (evidensgrad A). I Norge gis vanligvis totaldose Gy (se tabell under). Det bør benyttes tredimensjonal konformal teknikk (evidensgrad A), kombinert med høypresisjonsteknikker som IGRT og/eller IMRT (evidensgrad B). Høydoserate hypofraksjonert brachyterapi kan brukes til pasienter i intermediær og høy risikogruppe som boost teknikk til ekstern strålebehandling (evidensgrad A). Hypofraksjonert ekstern strålebehandling i kurativ hensikt anbefales bare brukt i kliniske studier. For pasienter i lavrisikogruppen anbefales målvolumet å omfatte kun prostata med margin. Strålebehandling av vesikula seminalis bør vurderes hos pasienter i intermediær og høy risikogruppe. En pragmatisk løsning er å benytte EORTC s forslag med proksimale 1 cm i intermediær risikogruppe og proksimale 2 cm i høy risikogruppe (evidensgrad C). Strålebehandling av bekkenlymfeknuter kan vurderes hos pasienter med pn+, eller som adjuvant behandling ved høy risiko for lymfeknute spredning, men som adjuvant behandling bør den fortrinnsvis gjennomføres i kliniske studier (evidensgrad C). Pasienter i intermediær og høy risikogruppe som skal ha kurativ strålebehandling bør tilbys kombinasjonsbehandling i form av neoadjuvant, konkomitant og adjuvant hormonbehandling med LHRH-agonist eller TAB. Total behandlingstid bør være minimum 6 mnd. Lengre behandlingstid opp til totalt tre år kan vurderes hos pasienter i høy risikogruppe (evidensgrad A). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 80

84 Ved langtids adjuvant hormonbehandling kan antiandrogen monoterapi (bicalutamid 150 mg x 1) vurderes som alternativ til LHRH agonist (evidensgrad B). Indikasjon for hormonbehandling og behandlingens lengde vurderes opp mot risiko for bivirkninger, særlig hos pasienter med kardiovaskulær komorbiditet. Pasientene må informeres om de forskjellige behandlingsmulighetene, og behandlingsvalg gjøres i samråd med pasienten. Ved lokalt avansert prostatacancer (pt3 og/eller ufri kirurgisk margin) ved radikal prostatectomi bør adjuvant stråleterapi vurderes (evidensgrad A). Aktuelle pasienter bør ha lang forventet levetid, og gevinsten må vurderes opp mot risiko for bivirkninger. Regelmessig kontroll og salvage stråleterapi tidligst mulig ved påvist biokjemisk recidiv er et alternativ valg (evidensgrad D). Adjuvant kjemoterapi etter kurativ strålebehandling for prostatakreft anbefales ikke utenom kliniske studier. 81 Behandling med kurativ intensjon

85 *Bestråling av bekkenlymfeknuter bør fortrinnvis foregå innen kliniske studier Lavdoserate brachyterapi tilbys ikke i Norge, og har ikke vist bedre behandlingsresultater fremfor ekstern strålebehandling. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 82

86 6.6 Innovative teknikker Primær kryobehandling Kryobehandling av prostata skjer ved at kryonåler (17G) plasseres i prostata perinealt ved hjelp av TRUS og med pasienten i narkose eller spinal anestesi. Et varmende urethrakateter settes inn i urethra for å hindreskade her. Argon gass sirkulerer så gjennom kryonålene og genererer lav temperatur som fryser og ødelegger vevet. Nyere kryo teknikk muligjør at nålene kan reposisjoneres slik at de dekker prostatas eksakte størrelse og form. Etter prosedyren får pasienten et suprapubisk katetersom fjernes etter 1-2 uker avhengig av residual urin. Behandling av hele prostata kjertel Det er rapportert gode resulateter for PSA overlevelse ( ). Resultatene varierer noe avhengig av hvilken PSA cut-off verdi som velges. Bahn et al (366) rapporte 590 pasienter med 7 års biokjemisk overlevelse for lav-, intermediær- og høyrisiko pasienter på henholdsvis 61%, 68% og 61% der PSA cut off var < 0.4 ng/ml. Jones et al (367) viste at hvis man la Phoenix definisjon til grunn (PSA nadir + 2 ng/ml) for recidiv så var 5 års biokjemisk overlevelse på 91.1 %, 78.5 % og 62.2 % for hhv lav, intermediær og høy risiko cancer (367). Hovedbivirkning er impotens hos % (369). Ca 1-18 % får urin inkontinens. Fokal kryoterapi Fokal kryobehandling brukes i økende grad for å unngå behandlingsbivirkninger. Ward et al. rapporterte 75% tre års biokjemisk overlevelse, bare 2 % fikk urin inkontinens mens 58% beholdt EF postoperativt (370). Konklusjon: Med 3. generasjon kryoteknikk er det rapportert biokjemisk residivfri overlevelse sammenlignbar med andre behandlingsmodaliteter (evidensgrad C). Impotens er vanlig etter cryoterapi av hele prostata. Evidens for langtids overlevelse og livskvalitet er enda ikke godt nok dokumentert. Fokal kryobehandling brukes i økende grad for å redusere bivirkning av behandlingen (evidensgrad C). Anbefaling Primær kryobehandling er et aktuelt alternativ for lav og intermediær risiko prostata cancer (evidensgrad C). Behandlingen bør foregå i kliniske studier HIFU (Høy-intensiv fokusert ultralyd) Primær HIFU behandling av lokalisert prostata cancer har vært i bruk over 15 år på flere tusen pasienter i Europa. HIFU utføres i spinal anestesi eller generell anestesi og prosedyren varer 2-3 timer. En endorektal probe som inneholder en ultralyd skanner og en HIFU behandlingsapplikator installeres i rektum. Proben sender ultralyd som er fokusert for å oppnå en høy effekt i målvolumet. 83 Behandling med kurativ intensjon

87 Absorpsjonen av ultralyden medfører en temperaturstigning som ødelegger vevet. En kjøleballong som omgir proben beskytter det rektale vevet mot høye temperaturer. Et urethralt eller suprapubisk kateter benyttes etter prosedyren og kan vanligvis fjernes etter 3-4 dager. HIFU behandling av hele prostata Blana et al rapporterte gjennomsnittlig oppfølging 4.8 +/- 1.2 år hos 163 pasienter behandlet med primær HIFU og fant 5 års biokjemisk overlevelse på 75% (371). Seks prosent av pasientene fikk stressinkontinens grad 1-2 postoperativt. Ingen urethrorektale fistler ble observert. Etter HIFU hadde 56,8 % beholdt erektil funksjon (EF) tilfredsstillende for gjennomføring av coitus. Crouzet et al fant 5 og 7 års PSA overlevelse på hhv 83 og 75% for lav risiko cancer og 72-63% for intermediær risiko cancer (372). Inoue et al fant tilsvarende PSA overlevelse som Crouzet et al i et materiale med 7 års oppfølging. Videre fant de at 37 % av pasientene ble impotente etter behandlingen (373). Fokal/hemi HIFU Økende utbredelse av PSA testing har medført at stadig flere pasienter diagnostiseres med prostata cancer og majoriteten av disse utgjøres av lav risiko cancer (374). Den europeiske screeningstudien (ERSPC) har vist betydelig overbehandling og PIVOT studien (Abstrakt presentert på AUA 2011) viste liten eller ingen forskjell mellom observasjon og radikal prostatektomi. Dagens radikal behandling av prostata cancer medfører erektil dysfunksjon, vannlatingsproblemer og bivirkninger fra endetarm hos en stor andel av pasientene. Med fokal behandling av prostata cancer sparer med den ene lateralsiden av prostata slik at nerve-kar bunten her skånes og dermed reduseres erektil dysfunksjon (375). Bedre kvalitet på MR prostata og mulighet for målrettede biopsier gir bedre staging for fokal behandling av prostata cancer. Flere studier pågår, også i Norge. Konklusjon: HIFU behandling av lokalisert prostata cancer synes å gi biokjemisk residivfri overlevelse for lavrisiko og intermediær risiko pasienter som er sammenlignbar med annen konvensjonell behandling. Langtidsoppfølging mangler imidlertid fortsatt. Behandlingen kan gjennomføres som dagbehandling og kan gjentaes. Færre pasienter utvikler urin inkontinens sammenlignet med radikal kirurgi. Endetarmsplager postoperativt er uvanlig og PSA nadir kommer etter 3 mnd. Ulemper etter behandling av hele prostata, er at % mister erektil funksjon. Fokal HIFU behandling gir færre bivirkninger og kan bli mer aktuelt med bedret staging metoder. Anbefalinger HIFU er et behandlingsalternativ for pasienter med lav- og intermediær risiko prostata cancer (evidensgrad C). Primær HIFU er fortsatt å regne som utprøvende behandling og bør foregå i kliniske studier. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 84

88 7. OPPFØLGING AV PASIENTER MED PROSTATAKREFT 7.1 Oppfølging av pasienter med prostatakreft generelt Siden kunnskapsbaserte ( evidence-based ) retningslinjer for oppfølging av pasienter med prostatakreft i stor grad mangler i litteraturen må de norske anbefalinger vidtgående baseres på enighet i og erfaringer fra fagmiljøet og det man kan konkludere med ut fra litteratur som omhandler andre medisinske tilstander ( consensus-based ). Kontrollene av pasienter med prostatakreft organiseres i samarbeid mellom urologiske avdelinger, onkologiske avdelinger og fastleger. Det er to prinsipielle målsetninger for oppfølging av pasienter med prostatakreft: 1. Diagnose av ny sykdomsaktivitet som indikerer vurdering av ny behandling. 2. Prevensjon, diagnose og behandling av terapirelaterte bivirkninger. I tillegg kontrolleres pasienter som inngår i vitenskapelige studier med siktemål å frembringe ny kunnskap. 7.2 Oppfølging av pasienter etter behandling med kurativ intensjon Sykdomsaktiviteten kan i stor grad monitoreres ved hjelp av PSA. Stigende PSA betyr sykdomsprogresjon, men man bør være klar over at PSA produksjonen hos de mest udifferensierte tumorformer kan være lav (376;377). Rask PSA doblingstid kan indikere fjernmetastaser, mens en sakte stigende PSA konsentrasjon med lengre dobblingstid oftere indikerer lokale recidiv/restsykdom. Enhver endring i PSAverdi som utløser tiltak, bør bekreftes med en påfølgende måling etter minst en uke. Hos denne pasientgruppen bør nyoppståtte skjelettsymptomer utredes (skjelettscintigrafi eller MR). Aktiv overvåkning bør foregå i regi av urologisk poliklinikk. 85 Oppfølging av pasienter med prostatakreft

89 7.2.1 Oppfølging av pasienter etter radikal prostatectomi PSA konsentrasjonen forventes å være ikke målbar innen seks uker etter en radikal prostatectomi. Ved gjennomgang av histologi postoperativt, bør det tas stilling til behov for eventuell adjuvant stråleterapi. Videre bør det tas stilling til behov for fysioterapi (bekkenbunnstrening), kartlegging av kontinensproblemer, samt behov for ereksjonshjelpemidler. PSA-stigning og/eller nytilkomne symptomer som gir mistanke om recidiv bør føre til videre utredning dersom en fortsatt har kurasjon som mål. Biokjemisk recidiv etter radikal prostatectomi er to PSA-verdier større eller lik 0,2 ng/ml ved 2 ulike målinger med minst en ukes mellomrom. Kontrollene bør være et samarbeid mellom urologisk avdeling og fastlege. Kontrollene etter radikal prostatectomi bør fordeles mellom fastlege og spesialist slik at spesialisthelsetjenesten har kontroll etter 3 og 12 måneder og deretter en avsluttende kontroll etter 3 år Oppfølging av pasienter etter radikal stråleterapi PSA konsentrasjonen etter radikal stråleterapi faller sakte og det kan gå inntil 3 år før nadir nås (378). Fra 2006 finnes en RTOG-ASTRO konsensus (Phoenix-definisjonen) som definerer biokjemisk recidiv etter stråleterapi med eller uten korttids hormonbehandling, som en stigning med 2 ng/ml over nadir PSA (267). Ved kontroll etter kurativ strålebehandling bør behov for ereksjonshjelpemidler tas opp. Lokale problemer fra tarm eller urinblære og systemiske bivirkninger fra evt hormonbehandling bør være i fokus. PSA-stigning, evt nytilkomne symptomer som gir mistanke om recidiv bør føre til videre utredning. Kontrollene bør være et samarbeid mellom onkologisk avdeling og fastlege. Kontrollene etter radikal strålebehandling bør fordeles mellom fastlege og spesialist slik at spesialisthelsetjenesten har kontroll etter 3 og 12 måneder og deretter årlig til avslutning av evt endokrin terapi. Anbefalinger Det anbefales kontroll 3, 6 og 12 måneder etter kurativ lokalbehandling. Deretter hvert halvår til 3 år etter behandling og senere årlig. (evidensgrad D) Kontrollene bør være et samarbeid mellom spesialisthelsetjenesten og fastlege. Det er viktig at det presiseres ovenfor fastlege hva som skal følges opp. (evidensgrad D) Pasienter med stigende PSA under kontrollene hos fastlege bør henvises tilbake til spesialisthelsetjenesten. Nye behandlingsprotokoller eller studier kan medføre behov for hyppigere kontroll hos spesialist. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 86

90 7.3 Prevensjon, diagnose og behandling av langtidsbivirkninger Lokale bivirkninger Erektil dysfunksjon Vannlatningsproblemer Intestinale problemer De fleste pasienter lærer å leve med de oftest milde-moderate strålerelaterte rektale problemer (sliming, urgency, tenesmer). Blødning fra rektum bør alltid føre til at det utføres sigmoideoskopi. NICE anbefaler at alle strålebehandlete pasienter får utført sigmoideoskopi hvert 5. år (379) Systemiske bivirkninger Orale anti-androgener Leverfunksjon, soleksem, diaré og utvikling av gynekomasti er noen av problemene under monoterapi med orale anti-androgener. Leverfunksjonen bør kontrolleres 6 og 12 uker etter start av behandlingen, senere en gang årlig. Risikoen for gynekomasti blir til en viss grad redusert ved å gi strålebehandling mot brystkjertel før start av anti-androgen monoterapi (380). Kirurgisk behandling kan bli aktuelt for enkelte pasienter. Samtidig bruk av et anti-østrogen (Tamoxifen) reduserer risikoen for gynekomasti utvikling (381). Ved uttalt diaré p.g.a anti-androgen behandling bør man skifte til et alternativt anti-androgen, eventuelt bør seponering overveies. Medikamentell eller kirurgisk androgendeprivasjonsterapi (ADT/kastrasjon) ADT som er den mest effektive systemiske behandling av kreft i prostata medfører en signifikant forandring av mannens hormonbalanse med blant annet en lett økt risiko for metabolsk syndrom (særlig høy ved bruk av østrogener) og osteoporose (ved kirurgisk eller medikamentell ADT med LH- RH analoger) (382;383). Før start av ADT er det derfor viktig å vurdere balansen mellom forventet nytte og risikoen for alvorlige bivirkninger. Pasienten bør gjøres oppmerksom på denne balansen og mulige tiltak for å redusere bivirkningsnivået, som mannen selv kan utføre. Anbefaling om justering av livsstil (røykeslutt, kosthold, fysisk aktivitet) hører til informasjonen som skal gis på samme måte som det er vanlig å informere om seksuelle bivirkninger. Det er ifølge litteraturen (379; ) ikke tvil om at ca. 20% av pasienter under ADT utvikler forskjellige grader av metabolsk syndrom (obesity, insulinresistens, hypertensjon, hyperlipidemi). Metabolsk syndrom er ansett til å øke risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner. Litteraturen er imidlertid noe inkonsistent om og i hvilken grad prostatakreftpasienter på ADT har en økt risiko av kardiovaskulær død (356;385;386). Hvis de omtalte bivirkninger er spesielt plagsomme eller det foreligger en spesielt høy individuell risiko bør intermitterende LH-RH behandling vurderes i samarbeid med spesialist. Hot flushes: Hetebølger kan i stor grad forstyrre pasientens velvære og daglig aktivitet (387). Hetebølger rapporteres av 60% av norske pasienter som står på hormonbehandling (PROFO rapport 2009). Forsøksvis kan disse pasientene behandles med cyproteronacetat (AndrocurR, Schering, 50mg daglig) eller medroxyprogesteronacetat (ProveraR, Pfizer, 20mg daglig). (Ingen av preparatene er 87 Oppfølging av pasienter med prostatakreft

91 registrert for denne indikasjonen, og for dekning under blåreseptordningen må det søkes HELFO om individuell refusjon). Anti-depressiva kan også prøves. Seksualitet: Redusert libido og etter hvert bortfall av erektil funksjon (hos de fleste) er en direkte følge av serum testosteron i kastrasjonsområdet. Osteoporose: Osteoporose er en konsekvens av forandret benmetabolisme under testosteronmangel. Begynnende osteoporose kan påvises allerede ett år etter start av ADT ( ). Basert på kostbenefit vurderinger er det uklart om preventiv behandling med bisfosfanat skal gjennomføres rutinemessig. Det anbefales imidlertid at pasienten ved hjelp av adekvat kosthold, evtl. kosttilskudd opprettholder en normal Vitamin D og kalsium serum nivåer. Hos pasienter som står på ADT i 5 år og mer bør bentetthet antagelig følges opp med årlig Dexascan for tidlig å starte opp med behandling av truende osteoporose. Kardiovaskulære komplikasjoner: Noen studier har demonstrert at ADT hos prostatakreftpasienter er assosiert med en lett økt risiko av kardiovaskulær død (356;385). Andre har vist lett økning i kardiovaskuær sykdom, men ikke mortalitet (386). For legen som følger opp prostatakreftpasienter under ADT er det imidlertid viktig å være oppmerksom på denne mulige komplikasjonen, særlig hos pasienter som har kardiovaskuære problemer før sin prostatakreftbehandling (391) og menn 65 år gamle eller eldre. Utviklingen av kardiovaskulære problemer skyldes blant annet utvikling av hyperlipidemi under ADT, økt ødemtendens og vektøkning. Blodlipider bør derfor sjekkes årlig under ADT behandling hos pasienter med gunstig prognose av prostatakreft som har ADT gjennom flere år. Hyperkolesterolemi og hypertensjon bør behandles etter vanlige prinsipper. Diabetes: Det metabolske syndrom fører til hyperglykemia og insulinresistens (392). Blodsukkeret bør derfor regelmessig analyseres og behandling igangsettes ved påvist diabetes. Psykososiale komplikasjoner: Depresjon, redusert vitalitet og sosial isolasjon under ADT kan kreve behandling med anti-depressiva og evtl. henvisning til psykolog/psykiater. I denne forbindelsen kan likemannsarbeide (prostataforeningen) representere et terapeutisk tiltak. Corticosteroider Pasienter som får langvarig lavt doserte corticosteroider (f.eks Prednison 10 mg/dag) er utsatt for hyperglykemi og redusert immunforsvar på grunn av supprimert binyrefunksjon. Blodsukkeret bør sjekkes regelmessig. Ved alvorlige infeksjoner bør cortikosteroiddosen dobles. Man bør også være oppmerksom på serumnivået av kalium og natrium avhengig av type medikamenter som brukes for binyresuppresjon. Under langvarig corticosteroidbehandling bør en være oppmerksom på risikoen for utvikling av ulcus ventriculi/duodeni. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 88

92 7.4 Ny kreftsykdom Pasienter med prostatakreft vil ofte leve lenge (flere tiår) etter diagnosen er stillet, og kan selvsagt være (minst) like disponert for annen type kreft som menn uten prostatakreft. Symptomer på annen kreftsykdom i nedre del av tarm, i urinveier, eller eksempelvis skjelettforandringer ved myelomatose kan lett mistolkes som tegn på lokal progresjon eller spredning av prostatakreften, eller som bivirkninger av behandlingen. Et større medisinsk problem og dilemma er risiko for stråleindusert annen kreftsykdom hos pasienter som har fått ekstern stråleterapi og/eller brachyterapi med kurativ intensjon. Større epidemiologiske studier av prostatakreftpasienter behandlet med henholdsvis radikal prostatektomi eller radikal stråleterapi, tyder på en relativ overrisiko for annen type kreft på 15% og 34% hos pasienter som levde lik eller mer enn henholdsvis 5 år og 10 år etter stråleterapi (393;394). Man kan regne med at omlag en av 70 pasienter som lever mer enn 10 år etter avsluttet radikal stråleterapi for prostatakreft utvikler en stråleindusert kreftsykdom (395). Det er størst risiko for stråleindusert kreft i rektum / nedre sigmoid, i urinblære, eller lunger, men også øket risiko for stråleindusert sarkom i bekkenet. Dette er sannsynligvis litt for lite kjent blant fagpersonell, og under-kommunisert til pasienter og pårørende før valg av radikalbehandling. Moderne former for stråleterapi, med høyere fotonenergi (som øker spredt stråling med nøytroner) og med intensitetsmodulert stråleterapi (IMRT, som øker volumet av lavbestrålt normalvev) vil teoretisk sett øke risikoen for stråleindusert kreft i forhold til tidligere stråleterapi-teknikker (396). De britiske NICE Guidelines for prostatakreft (379) anbefaler rutinemessig fleksibel sigmoidoskopi hvert femte år etter avsluttet radikal stråleterapi for prostatakreft. Man må også ha en lav terskel for sigmoidoskopi og cystoskopi ved blødning eller andre suspekte symptomer fra tarm eller urinveier etter stråleterapi for prostatakreft. Anbefaling Man bør orientere om risiko for stråleindusert kreft overfor pasienter som er aktuelle for radikal stråleterapi for prostatakreft. Dette er spesielt relevant hos relativt unge pasienter med lavrisiko / god prognose prostatakreft, og hvor enten aktiv overvåking eller radikal prostatektomi er gode alternativer til stråleterapi. Man skal ha lav terskel for spesialistutredning av blødning eller andre cancersuspekte symptomer fra tarm eller urinveier. 7.5 Oppfølging av pasienter som får palliativ behandling Hovedprinsippet er at pasienten kontrolleres hos fastlegen ved hjelp av PSA, hb, kreatinin, Alp og klinikk, minst 2 ganger i året. Disse parametrene sammen med pasientens almenntilstand, alder, komorbiditet og pasientens ønske bestemmer enhver forandring av palliasjonsbehandlingen som kan forlenge livet (397;398). Palliasjonbehovet og -ønske er også avgjørende for tilbakehenvisning til spesialisthelsetjenesten. Det er viktig at kontakten fra fastlege til spesialisthelsetjenesten om endring 89 Oppfølging av pasienter med prostatakreft

93 av palliasjonsbehandling ikke gjøres for sent, dvs for pasienter hvis almenntilstand er sterkt svekket slik at effektiv terapi (utover analgetica) må ansees mindre indisert Oppfølging av pasienter uten aktiv terapi Hos pasienter som i første omgang forblir uten aktiv initial behandling ( palliasjonsobservasjon ) bør PSA hos fastlegen kontrolleres hver måned hvis det for den individuelle pasienten ikke er bestemt noe annet i spesialisthelsetjenesten. Samtidig med PSA og ALP bør kreatinin også sjekkes for å diagnostisere utvikling av asymptomatisk hydronefrose. Ved økende kliniske symptomer, PSA stigning og/eller mistanke om renale komplikasjoner bør pasienten tilbakehenvises til spesialhelsetjenesten Etter oppstart av kastrasjonsbehandling Både etter kirurgisk og medikamentell kastrasjon kan videre kontroll foregår hos fastlegen som også kan overta de nødvendige injeksjoner av LH-RH analoger. Pasienten bør ha en legekontroll 3 måneder etter start av hormonbehandling for å sjekke om kastrasjonsnivå av testosteron er oppnådd sammen med tilstrekkelig palliasjon og reduksjon av PSA. Ved oppnådd kastrasjonsnivå er testosteron < 1,7 nmol/l. Hvis PSA reduksjon ikke oppnås kan pasienten høre til mindretallet av pasienter som er primært hormon resistente og bør tilbakehenvises til spesialisthelsetjenesten. Pasienten kan følges opp av fastlegen til det opptrer tegn på progresjon som kan indikere endring av palliasjonsbehandling som nødvendiggjør tilbakevisning til spesialisthelsetjenesten (strålebehandling, analgetica, steroider, TUR-P, etc). Pasienter som står på anti-androgen monoterapi kontrolleres etter de samme retningslinjer Pasienter med kjente metastaser som får hormonbehandling og har stabil sykdom Oppfølging av: fastlege eller urologisk poliklinikk eller onkologisk poliklinikk (onkolog /onkologisk sykepleier) Det forutsettes nært samarbeide mellom de instanser som følger opp pasienten! Hyppighet: 3-6 måneder Innhold: Spesifikk anamnese; miksjonsbesvær, skjelettsmerter og bivirkninger av hormonbehandlingen. PSA, Hb og Kreatinin, eventuelt ALP. For pasienter som får peroralt antiandrogen kontrolleres også ALAT på grunn av risiko for levertoksisitet. Ved bekreftet stigende PSA eller kreatinin og ved synkende Hb eller andre symptomer skal pasienten vurderes for viderehenvisning til spesialisthelsetjenesten. Pasientene bør informeres om snarest mulig å kontakte lege ved nytilkomne skjelettsymptomer og ikke avvente til neste planlagte kontroll. Observere og informere særlig om risikoen for medullakompresjon. Ved mistanke om tverrsnittslesjon skal vakthavende urolog/onkolog kontaktes umiddelbart, og man bør overveie oppstart av høydose steroider dersom det er lang transport til sykehus. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 90

94 7.5.4 Pasienter med progresjon under pågående hormonbehandling Oppfølging av pasienter med langtkommet / metastatisk prostatakreft krever innsats og nært samarbeid mellom fastlege, kirurg /urolog og onkolog /onkologisk sykepleier for å sikre en optimal behandling og omsorg. Oppfølging av den enkelte pasient må individualiseres. Kontinuitet er viktig og intervall av kontroll bør ikke overstige 3 måneder. Innhold: Symptomanalyse og klinisk undersøkelse etter behov. PSA-analyse (kan utelukkes hvis resultatet ikke påvirker behandlingen) Hb, Kreatinin og alkalisk fosfatase. Denne pasientgruppen har behov for rask tilgang på hjelp og tilgjengeligheten ved behov er viktigere enn intervallene mellom kontroller. Det dør ca 1100 pasienter årlig av prostatakreft. Av disse vil over halvparten være kandidater for kjemoterapi og /eller annen tumorrettet behandling i sitt sykdomsforløp. Samarbeidet mellom urolog, onkolog og primærhelsetjenesten er vesentlig. 91 Oppfølging av pasienter med prostatakreft

95 8. BEHANDLING AV RESIDIV ETTER KURATIV BEHANDLING Radikal prostatektomi (RP) og radikal strålebehandling (RT) er de mest utbredte behandlingsmetoder for lokalisert prostata cancer. Mellom 27% og 53% av pasientene opplever at PSA stiger i løpet 10 år etter avsluttet behandling og 16-35% av disse pasientene vil få andre linje behandling innen 5 år etter avsluttet radikal behandling ( Målbar PSA etter radikal prostatektomi oppfattes som ikke radikalt behandlet sykdom PSA-verdier større eller lik 0,2 ng/ml ved to ulike målinger etter radikal prostatektomi innebærer biokjemisk residiv (399) Økning i PSA > 2,0 ng/ml over nadir verdi etter radikal strålebehandling innebærer Biokjemisk residiv (267). Langt fra alle pasienter med biokjemisk recidiv utvikler klinisk recidiv med påfølgende metastaser og cancer død. Pound et al. fant i en post-rp serie at 34 % av pasientene med PSA recidiv utviklet metastaser etter median 8 år post RP (400). Det er ofte vanskelig å sikkert avgjøre om PSA recidivet skyldes lokalt recidiv av cancer er eller uttrykk for systemisk sykdom. EAU guidelines 2011 ( bruker følgende kriterier: Hvis PSA stigning kommer >3 år etter RP er det 80% risiko for at PSA stigningen skyldes lokalt recidiv Systemisk recidiv predikeres med 80 % nøyaktighet hvis PSA stigning kommer < 1 år etter RP, PSA doblingstid (dt) < 4-6 mnd, Gleason score 8-10 og ved pt3b og ptxpn1 Lokalt recidiv etter strålebehandling dokumenteres med positiv prostata biopsi >18 mnd etter avsluttet RT og negativ metastase utredning. AUA har formulert best practise statement for salvage cryobehandling og disse kriteriene kan også anvendes på salvage metoder etter RT: Ikke tegn til infiltrasjon av cancer i vesicula seminalis, PSA<10 ng/ml (helst < 4ng/ml), negativ metastase utredning, PSA doblingstid på minst 16mnd og minst 10 års forventet levetid (401). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 92

96 MRI prostata/bekken og PET/CT scan brukes i økende grad på pasienter som vurderes for salvage behandling (Se eget kapitel om MR og PET/CT). Betydningen av lokal kontroll ble vist i en studie av Zelefsky et al der 339 strålebehandlede pasienter ble fulgt i 10 år og der pasientene ble biopsert i gjennomsnitt 2.5 år etter avsluttet strålebehandling. I multivariat analyse var positiv post-rt biopsi en av de viktigste prediktorene for metastaser og cancer spesifikk mortalitet (402). Salvage behandling er imidlertid ofte forbundet med betydelige bivirkninger i form av urin inkontinens og erektil dysfunksjon. Urethro rectale fistler sees også langt hyppigere etter salvage behandling. 8.1 Behandlingsmuligheter ved residiv Aktiv observasjon Se også kapittel 8. Det er mindre grad av internasjonal konsensus omkring kriterier for å avvente oppstart av tumorrettet behandling ved påvist residiv etter tidligere radikal behandling. Dersom det er mulighet for potensielt kurativ behandling for lokalt residiv etter kirurgi eller stråleterapi, bør man ikke drøye lenge med tilbudet. I andre situasjoner kan det være gode grunner til å avvente oppstart av systemisk og tildels plagsom behandling av residiv / metastaser inntil pasienter utvikler symptomer eller situasjonen blir mer truende på kort sikt. Ved kjent eller mistenkt residiv bør pasienten uansett informeres om hvilke symptomer som indikerer mer truende utvikling, og det bør være klare avtaler vedrørende det videre kontrollopplegg Salvage strålebehandling etter radikal prostatektomi Det foreligger ikke randomiserte studier som viser effekt på overlevelse ved stråleterapi for lokalt residiv (salvage RT) etter radikal prostatectomi (RP). Imidlertid viser data fra observasjonelle studier at det er mulig å oppnå varig sykdomskontroll ved slik behandling (364;403;404). Lav gleasonscore, positiv kirurgisk margin og lang (>10 mnd) PSA doblingstid (PSADT) er positive prediktorer for behandlingseffekt (364;403). Nytten av å anvende operasjonspreparatets histologi og/eller PSAkinetikk ved recidiv som beslutningsgrunnlag er likevel begrenset. Salvage RT er rapportert å bedre kreft-spesifikk overlevelse også hos pasienter med kort PSADT (< 6 mnd) (404), og det er fortsatt mulig å oppnå varig sykdomskontroll hos pasienter med agressiv histologi (405;406). Det viktigste er at effekten synes å være størst dersom behandlingen gis ved lav PSA-verdi. I en retrospektiv kohort studie som inkluderte mer enn 1500 pasienter behandlet med salvage RT mot prostatalosjen etter RP fant man at s-psa ved start strålebehandling var en signifikant prediktor for residivfri overlevelse. Hos pasienter som startet behandling med PSA < 0.5ng/ml var 6-års RFS knapt 50% mot 40%, 28% og 18% ved PSA verdier på henholdsvis 0,51-1, 1,1-1,5 og >1,5 ng/ml (364). Tilsvarende fant man best effekt når behandling ble startet ved minimale PSA verdier i en subgruppe analyse av den randomiserte SWOG 8974 studien (403). I disse studiene ble stråledoser på Gy benyttet. Retrospektive studier antyder at det foreligger et dose-respons forhold ved salvage RT med signifikant redusert insidens av biokjemiske recidiv ved totaldose Gy sammenlignet med lavere 93 Behandling av residiv etter kurativ behandling

97 doser (407). Imidlertid er det foreløpig ikke holdepunkter for at totaldose over 70 Gy gir ytterligere gevinst (408). Selv om endokrin tilleggsbehandling til salvage RT er funnet å redusere insidens av biokjemisk residiv i retrospektive studier (364;408), er det mulig at det kun dreier seg en utsettende effekt. Bedret overlevelse ved endokrin tilleggsbehandling er ikke vist i prospektive studier. Konklusjon Ved antatt lokalt residiv etter radikal prostatectomi gir salvage stråleterapi med totaldose 64-66Gy mot prostatalosjen varig sydomskontroll hos knapt 50 % hvis behandlingen startes før PSA overstiger 0,5 1 ng/ml. Det synes å være et dose-respons forhold ved salvage RT, og retrospektive studier indikerer at totaldose 70Gy har bedre effekt enn lavere stråledoser. Det er ikke holdepunkt for at doseøkning ut over 70Gy gir ytterligere gevinst. Nytten av endokrin tilleggsbehandling er uavklart. Anbefaling Pasienter med antatt eller påvist lokalt recidiv av prostatacancer etter radikal prostatectomi og minst 10 år forventet levetid bør tilbys salvage stråleterapi mot prostatalosjen med total dose Gy. Behandlingen bør startes før PSA overstiger 0,5-1 ng/ml (evidensgrad B). Total stråledose 70 Gy kan vurderes hos egnede pasienter (evidensgrad C). Det er foreløpig ikke grunnlag for å anbefale endokrin tilleggsbehandling Salvage lokalbehandling etter radikal strålebehandling Salvage prostatectomi Salvage prostatektomi har vært regnet som et teknisk krevende inngrep og med stor risiko for alvorlige komplikasjoner og bivirkninger. Behandlingen har derfor ikke fått noen stor utbredelse. Noen få sentre i USA og i Europa har imidlertid publisert retrospektive langtidsresultater som viser 30% - 43% 10 års biokjemisk residivfrihet og 70% - 83% cancerspesifikk 10 års overlevelse ( ). Det er betydelig risiko for varig urininkontinens ved radikal kirurgisk behandling av lokalt residiv etter stråleterapi. Moderne teknikk og høyvolumsentre har redusert komplikasjonsrate betraktelig men fortsatt må det kalkuleres med alvorlig inkontinens hos ca.40% og behov for sphincterprotese hos opptil 20 % av pasientene (405;406;411;413). De onkologiske resultatene avhenger i stor grad av de preoperative parametrene som PSA. PSA doblingstid og Gleason score. Salvageprostatektomi gir i de fleste tilfeller god lokal kontroll (410), og prosedyren kan også innbefatte et potensielt kurativt iliakalt glandeltoilette. Alvorlige peroperative komplikasjoner som rektumskade, ureterskade og alvorlig blødning er ikke hyppigere enn ved primæroperasjoner ved sentre med stor erfaring med denne type kirurgi (412). Dette kan ha sammenheng med at målrettet strålebehandling gir mindre Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 94

98 strålefibrose i bekkenet samt bedre operativ teknikk. Mulig vil disse faktorer også føre til mindre alvorlige senbivirkninger etter salvageprostatektomi i fremtiden. Salvage høy intensiv fokusert ultralyd (HIFU) Kun observasjonsstudier foreligger for salvage HIFU for recidiv etter strålebehandling ( ). Zacharakis et al. fant etter i gjennomsnitt 7.4 mnd oppfølging etter salvage HIFU at 71% ikke hadde tegn til recidiv (416). Berge et al fant etter i gjennomsnitt 9 mnd oppfølging at 61% av pasientene var progresjonsfrie (414). Progresjonsfri overlevelse etter salvage HIFU rapportert av Murat et al var 53%, 42% og 25% for hhv lavrisiko, intermediær risiko og høyrisiko cancer. Gjennomsnitt oppfølging var 18.2 mnd (415). Sammenlignet md primær HIFU er det langt flere bivirkninger etter salvage HIFU. Murat et al rapporte ca 50% urin inkontinens etter HIFU(415), og Berge et al viste at etter 17 mnd gjennomsnitt oppfølging trengte 45% av pasientene bleie pga urinlekkasje (417). Ahmed et al fant tilsvarende funn for urininkontinens og rapporterte også et besværlig postoperativt forløp med bl.a behov for intervensjon pga urinretensjon hos 20% samt fisteldannelse hos 2 pasienter (2.4%) (418). Få pasienter i denne gruppen har tilfredsstillende erektil funksjon (EF) før salvage behandling, men av de pasientene som har det, kan 50% regne med å miste EF (417). Fokal salvage HIFU For å begrense bivirkningene av salvage HIFU av hele prostata, er det nå pågående studier (også i Norge) der man behandler bare den siden i prostata der residual tumor er påvist,. MR og biopsi må da ha vist at recidivet foreligger bare unilateralt. Det er for tidlig å rapportere resultater fra disse studiene. Salvage høy-dose-rate brachyterapi Salvage brachyterapi (HDR-BT) har fått økt interesse pga. betydelig kunnskapsløft i faget radiologi. Residivtumor kan lokaliseres ved hjelp av multiparametrisk MR (419;420). Funksjonelle undersøkelser som PET med prostatakreft-relevante radiotracer (kolin, FACBC) hjelper i tillegg å fastslå om det foreligger aggressivt residiv (421). Det viser seg at PET-kolin er bedre enn biopsitaking og biopsitolking til å avsløre om det foreligger residiv eller ikke (Heidenreich A., ASCO-GU 2011). Erfaringer med salvage HDR-BT fra andere internasjonale sentra har blitt publisert (422;423). Fraksjonert salvage HDR-BT har vært benyttet til totaldose 36 Gy, i to seanser (3 behandlinger i hver seanse) med 1 ukes intervall. Median oppfølging ved 36 måneder viste en estimert 5-års residivfri overlevelse på 38%. Ingen hadde utviklet > grad 2 toksisitet fra hverken gastrointestinal traktus eller urinveier ( ). Behandlingen tilbys i Norge. Salvage kryobehandling etter ekstern strålebehandling Kun observasjonsstudier foreligger for salvage kryobehandling for recidiv etter strålebehandling. Med moderne kryobehandlings teknikk har både overlevelsesdata og bivirkninger bedret seg ( ). Spiess et al. viste data fra 797 pasienter med i gjennomsnitt 3.4 års oppfølging der 66% av pasientene hadde PSA recidiv (PSA > 0.5 ng/ml) (428). Oppfølgingsdata for vannlatingsfunksjon er dårlig dokumentert med validerte livskvalitetsskjema (427). I en pasient serie fra 1999 med 17 mnd 95 Behandling av residiv etter kurativ behandling

99 gjennomsnitt oppfølging rapporterte 72% av pasientene inkontinens i varierende grad. De fleste pasienter i denne gruppen er impotente preoperativt. Av de som var potente, rapporte over 50% av pasientene tap av potens post kryo (430). Konklusjon Ved residiv etter radikal strålebehandling for lokalisert prostatacancer er det langtidsdata som viser at salvageprostatektomi gir god cancer kontroll. Behandlingen regnes fortsatt som teknisk krevende og er beheftet med stor risiko for varig urininkontinens. HIFU, kryobehandling og salvage HDR-BT kan være aktuelle alternativ. Også disse metodene er beheftet med betydelige bivirkninger. Det foreligger imidlertid ingen randomiserte studier som sammenligner effekt og bivirkninger ved de ulike behandlingsmodalitetene. Randomiserte studier som sammenligner lokal salvage behanding med observasjon og/eller endokrin behandling foreligger heller ikke. Anbefaling Pasienter med histologisk verifisert lokalt residiv uten påviste metastaser etter radikal stråleterapi og minst 10 år forventet levetid kan henvises spesialiserte sentre for vurdering med tanke på salvage lokalbehandling. Pasientene må informeres om riskio for alvorlige bivirkninger (evidensgrad C). Behandlingen bør foregå innenfor rammen av kliniske studier. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 96

100 9. PALLIATIV BEHANDLING AV LOKALAVANSERT ELLER METASTASERENDE PROSTATAKREFT Når det påvises sikre fjernmetastaser fra prostatakreft,må tilstanden ansees som uhelbredelig. Mange pasienter kan leve bra i årevis med metastatisk sykdom, og dør av helt andre årsaker. Det foreligger nå en rekke muligheter både til livsforlengende behandling og god symptomlindring. Det er uklart om behandling av metastaser i tidlig, asymptomatisk fase gir en signifikant gevinst på lengre sikt vedrørende leveutsikter eller livskvalitet, i forhold til mer avventende holdning forutsatt nøye oppfølging og behandling ved mer truende utvikling. Trenden går i retning av tidligere og mer aktiv terapeutisk holdning også ved metastatisk / avansert prostatakreft. 9.1 Lokalavansert, ikke kurabel prostatakreft Dette representer en heterogen gruppe, fra påvist spredning gjennom kapsel (T3A) til innvekst i nærliggende organer (T4). Alder og grad av komorbiditet vil påvirke indikasjon for å tilby lokal radikal behandling med potensielt kurativ intensjon. Mange av pasientene med lokalavansert prostatakreft vil også ha manifeste metastaser til lymfeknuter og/eller skjelett, som krever systemisk palliativ behandling Hormonbehandling: Tidlig eller avventende? Ved lokal avansert sykdom vil de fleste pasienter bli tilbudt endokrin behandling. Hvis det ikke er påvist metastaser, vil førstelinjebehandling kunne være antiandrogen tabletter i form av bicalutamide 150 mg x 1 (431;432). LHRH analog eller kirurgisk kastrasjon er et alternativ, men må veies opp mot bivirkningsprofil. 97 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

101 En stor populasjonsbasert kohort-studie (433) viste ingen forbedring av totaloverlevelsen ved primær androgen deprivasjon sammenlignet med rent konservativ behandling ved lokalisert prostatakreft. Man fant imidlertid en moderat gevinst vedrørende prostatakreft spesifikk overlevelse hos pasienter med lavt differensiert prostatakreft. Det kan være vanskelig å justere for seleksjonsfaktorer i en slik stor kohort-studie, men den gir ingen indikasjon på at tidlig kastrasjonsbehandling er viktig ved lokalisert prostatakreft, så fremt dette ikke gis som kombinasjonsbehandling med stråleterapi for lokalavansert sykdom (347;434). For pasienter uten symptomer fra lokalavansert prostatakreft kan det derfor være aktuelt kun å følge opp pasienten klinisk og med PSA-målinger hver måned, og tilby hormonbehandling og/eller lokalbehandling ved utvikling av plagsomme symptomer eller raskere stigning av PSA-verdier. Man bør imidlertid være oppmerksom på potensiell overlevelsesgevinst av moderne stråleterapi ved kombinert hormonbehandling og stråleterapi ved lokalavansert prostatakreft (272;435) Kirurgi TUR-P kan gi god palliasjon av obstruksjonssymptomer. Annen sikring av urindrenasje, med ekstern eller intern drenasje av urinveier (urinkatetre, stenter, pyelostomi) bør vurderes liberalt. Det kan i noen tilfeller være aktuelt å tilby pasienten anleggelse av sigmoidostomi, blant annet før palliativ stråleterapi, hvis passasjeforholdene i rektum er marginale på grunn av svært lokalavansert prostatakreft Stråleterapi Stråleterapi kan gi god lokal tumorkontroll også ved hormonrefraktær prostatakreft (436;437). Sjansen for tumorrespons er større ved lavere tumorvolum. En bør derfor ikke vente for lenge med å vurdere palliativ strålebehandling. Strålebehandlingen vil som regel kombineres med endokrin behandling, noe som både kan redusere tumorvolumet og kanskje øke strålefølsomheten i tumorvevet (272). Fraksjonering/stråledose hos pasienter med lang forventet levetid og antatt inkurabel lokalavansert sykdom Strålingsteknikk og doser svarende til radikal stråleterapi, etter samme hovedprinsipper som stråleterapi gitt ved kurativ intensjon bør overveies for å redusere risiko for lokale problemer i fremtiden. Det er ikke god dokumentasjon for denne anbefaling i litteraturen, men klinisk erfaring og skjønn tilsier individuell vurdering og vektlegging av optimalisert teknikk også for palliativt orientert stråleterapi ved lokalavansert prostatakreft. Bivirkningene av stråleterapi med den teknikk som benyttes ved kurative intensjon må ansees å være moderate i forhold til potensiell palliativ gevinst (435). Fraksjonering/stråledose standardbehandling For mange pasienter vil stråledose på Gy med 2 Gy fraksjoner være adekvat, men i enkelte tilfelle hvor bestrålingsvolumet ikke blir vesentlig større enn ved kurativt orientert bestråling kan doser opp mot Gy mot boost-volum vurderes. IMRT og/eller IGRT teknikk (se kapittel 7) for å Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 98

102 optimalisere tumorrespons og redusere bivirkninger kan vurderes også hos pasienter som skal gjennomgå palliativ stråleterapi. Fraksjonering/stråledose hos pasienter med kortere forventet levetid For denne pasientgruppen vil Gy (evt helt opp mot 48 Gy) med 3 Gy fraksjoner være et godt alternativ. Også for slike pasienter bør man anvende individuelt tilpassete, doseplanerte felt, for å unngå unødige bivirkninger og oppnå høyeste forsvarlige stråledose. For pasienter med svært kort forventet levetid kan færre fraksjoner, eller engangsfraksjon vurderes. Bivirkningene ved moderne stråleterapi, selv med radikale stråledoser, er hos de fleste pasienter moderate sett i forhold til de svære plager videre ukontrollert lokal tumorvekst innebærer. Også hos eldre pasienter kan det være bedre å gjennomføre kombinert stråleterapi og hormonbehandling før tilstanden blir for lokalavansert og hvor selv kortvarig palliativ stråleterapi blir belastende å gjennomføre Kjemoterapi Cytostatikabehandling er ikke indisert som primærbehandling hos pasienter med kun lokalisert prostatakreft, uten som ledd i kliniske studier. Kjemoterapi bør overveies også for palliasjon av lokalavansert prostatakreft som progredierer tross adekvat hormonbehandling og lokal strålebehandling. Anbefalinger Hormonbehandling bør vurderes hos alle pasienter med lokalavansert prostatakreft, men tidspunkt for oppstart kan individualiseres. Kombinasjon med moderne stråleterapi for å oppnå best mulig lokal kontroll bør alltid vurderes (evidengrad C). Hvis det ikke foreligger metastaser, kan hormonbehandlingen gis som antiandrogen monoterapi for å redusere grad av bivirkninger (evidensgrad C). Kirurgisk avlastende behandling ved obstruksjon av øvre og/eller nedre urinveier skal alltid vurderes (evidensgrad D). Strålebehandling ved lokalavansert sykdom kan gi langvarig lokal palliasjon og bør om mulig alltid vurderes før tilstanden blir intraktabel (evidensgrad A). 99 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

103 9.2 Pasienter med fjernmetastaser Andelen pasienter med fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt har sunket betydelig de senere år. I Norge har andelen med M+ eller PSA > 100 ved diagnosetidspunktet sunket til ca % på grunn av PSA analyse hos aymptomatiske pasienter. Tilsvarende vil andelen pasienter som utvikler metastaser etter tidligere lokalbehandling med kurativ intensjon øke. For slike pasienter oppdages ofte metastasene i tidlig og asymptomatisk fase under etterkontroller med PSA. Pasienter med påvist fjernspredning har en median overlevelse på 2-3 år, mens 5 og 10 års overlevelse er på henholdsvis 20% og 10% (438). Det er sannsynlig at leveutsiktene vil øke, ettersom nye behandlingstilbud taes i rutinemessig bruk. Målet med behandling til pasienter med M+ sykdom er både livsforlengelse og symptomlindring Hormonbehandling Hormonbehandling gir bedring av symptomer og mulig forlenget levetid hos % av pasientene (438). Testosteronsenkende behandling (LHRH-analog, LHRH-antagonist eller kirurgisk kastrasjon) anbefales vanligvis og gis i prinsippet livslangt. Kastrasjonsbehandlingen anbefales således å fortsette også i hormonresistent fase av sykdommen (439;440). Det er nå også økende fokus på å forsøke andre og senere linje hormonbehandling ved progresjon tross første linje endokrin terapi. Det utprøves nye, høypotente antiandrogener som kan gi meningsfull respons og forlenget overlevelse hos pasienter som progredierer tross kastrasjonsbehandling. Tilførsel av testosteron for teoretisk å øke sensitivitet av cytostatika ga negative effekter hos 87% av pasientene og alvorlige komplikasjoner hos 15% (441). Orchiectomi Var tidligere gullstandard, men utføres nå forholdsvis sjelden i Norge. Meta-analyse av 13 randomiserte studier indikerer ingen signifikant forskjell i overlevelse mellom behandling med LH-RH analog eller orchiectomi (442). NICE retningslinjer for prostatakreft (379) anbefaler at bilateral orchiectomi anvendes rutinemessig, riktignok med sideblikk til helseøkonomi. Orchiektomi bør alltid vurderes som førstevalg ved truende tverrsnittslesjon hos pasienter som tidligere ikke er behandlet endokrint. (Gir rask effekt, ingen flare up). For en del pasienter kan det nok også være greit å slippe regelmessige injeksjoner av LH-RH agonist. På den andre siden er det ikke mulig å tilby intermitterende hormonbehandling (behandlingspauser) hvis orchiectomi er utført. LHRH analoger LHRH analoger er vanligvis førstelinjebehandling i Norge (443), men man bør overveie orchiektomi i oppfølgningsfasen. Ved oppstart av LHRH analog må man være oppmerksom på risiko for flare up (økende skjelettsymptomer / smerter, økende vannlatingsbesvær og stigende PSA) på grunn av testosteron-utsvømming initialt. Gi antiandrogen f.eks flutamid 250 mg x 3 eller bicalutamid 50mg x 1, i en uke på forhånd og 2-3 uker etter oppstart av LHRH analog hos pasienter med utbredte skjelettmetastaser eller truende ureterobstruksjon. Husk å sjekke s-testosteron ved manglende Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 100

104 respons eller stigende PSA for å kontrollere hvorvidt pasienten oppnår kastrasjonsnivå av testosteron ved behandling med LHRH agonist. Det kan da være aktuelt med bytte av LHRH agonist eller utføre orchiektomi. LHRH antagonister Kun degarelix (Firmagon) er registrert i Norge. LHRH antagonister kan teoretisk by på fordeler fremfor LHRH analoger, først og fremst ved at man unngår den primære utsvømming av testosteron. Det er derfor ikke nødvendig å gi antiandrogen profylakse mot flare. Degarelix kan være et alternativ til orchiectomi i tilfeller hvor man må få rask kastrasjonseffekt uten kirurgisk kastrasjon. Man ser noe øket frekvens av lokalreaksjon på injeksjoner med degarelix, som må gis hver 4.uke. Degarelix synes å gi likeverdig antitumoreffekt med LHRH analog leuprolid (444;445). På nåværende tidspunkt ser vi ikke praktisk klinisk grunnlag for å skifte til LHRH antagonist som rutinebehandling. Dette er i tråd med EAU Guidelines (260). Østrogener Østrogener brukes vanligvis som andrelinje hormonbehandling (polyestradiolfosfat im inj 240 mg intramuskulært hver 4 uke) hos utvalgte pasienter. Det foreligger ikke dokumentasjon på levetidsforlengelse i forhold til kastrasjonsbehandling (446), men kan være alternativ førstelinjebehandling for noen med invalidiserende hetetokter. Husk mamillebestråling og økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner. Østrogen beskytter mot utvikling av osteoporose, og kan være et alternativ for pasienter der dette er et problem. Antiandrogener Antiandrogener har ikke godkjent indikasjon som monoterapi ved metastatisk sykdom. Det brukes likevel til utvalgte pasienter med begrenset metastatisk sykdom da forskjellen i (median) overlevelse kan være marginal (42 dager) og bivirkningene vanligvis er mindre enn ved LHRH analog (447). Husk profylaktisk mamillebestråling og oppfølgning av leverenzymer. Ved progresjon på LHRH kan tillegg av antiandrogen gi kortvarig PSA respons hos ca. 20% av pasientene, samme effekt som tillegg av lavdose prednisolone eller østrogen (448;449). Det er ingen dokumentert overlevelsesgevinst ved slike tillegg. Lavdosert cortikosteroid-medikasjon Lavdosert prednisolon-behandling har vist klinisk nyttig behandlingsrespons hos ca. 20% av pasienter med progresjon tross kastrasjonsbehandling, på linje med effekten av antiandrogen monoterapi (448). Bivirkninger er forskjellig fra antiandrogenbehandling, og må vurderes bl.a. ut fra risiko for bl.a. diabetes og ulcus pepticum. I en fase II studie (450) viste 50 av 102 pasienter (49%) med kastrasjonsresistent, progredierende prostatakreft PSA-respons på peroral dexamethason 0.5 mg daglig. Median varighet av PSA-respons var 11.6 måneder hos de som responderte. NICE Guidelines (379) anbefaler dexamethason 0.5 mg daglig som andre eller 3. linje hormonbehandling for pasienter som progredierer tross kastrasjon og antiandrogen monoterapi. 101 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

105 Det må søkes om registreringsfritak for dexamethason tabletter (kan innvilges generelt for sykehuset), og refunderes da over blåreseptordningen pkt 90. Total androgen blokade (TAB = CAB = MAB) TAB innebærer kastrasjonsbehandling i kombinasjon med antiandrogener som initialbehandling. TAB kan gis som initialbehandling eller som step-up terapi. Formålet er å samtidig senke testosteronproduksjon og blokkere for reseptorer for androgener produsert i binyrer. TAB som initialbehandling er meget omdiskutert. Gjentatte metaanalyser viser kun marginal overlevelsesgevinst (451). Behandling med TAB innebærer økt toksisitet og gir økt kostnad. Ved neoadjuvant hormonbehandling til radikal stråleterapi har det vært vanlig å gi TAB initialt, med tanke på å oppnå maksimal skrumpning av prostata og eventuell synergieffekt til stråleterapi, men evidensgrunnlaget for å anvende TAB i stedet for LHRH analog er nok også i denne sammenheng minimalt (272). Både EAU Guidelines (260), NICE Guidelines (379) og Cochrane oversikt konkluderer med at total androgen blokade gir marginal gevinst i forhold til kastrasjons monoterapi (orchiectomi eller LH-RH agonist) som første linje kjemoterapi ved metastatisk prostatakreft. Et aktuelt indikasjonsområde for TAB kan dog være som andre eller tredjelinje hormonbehandling, ved progresjon tross kastrasjon monoterapi. Intermitterende hormonbehandling (IAD) Intermitterende behandling innebærer at det legges inn behandlingspauser hvis PSA nadir når tilfredsstillende verdi (f.eks PSA <4 eller fall på > 80% fra utgangsverdi, restart ved PSA >20) for om mulig å bedre pasientens livskvalitet. Dette har vært en omdiskutert behandling (438), men både de britiske NICE Guidelines og EAU guidelines er mer positive til å tilby aktuelle pasienter intermitterende hormonbehandling. EAU Guidelines 2012 konkluderer med at; In conclusion, IAD is currently widely offered to patients with PCa in various clinical settings, and its status should no longer be regarded as investigational En RCT har vist at det ikke er redusert overlevelse, men litt bedre livskvalitet ved intermitterende behandling (452). Tidlig eller sent iverksatt hormonbehandling Det finnes en viss, men begrenset dokumentasjon på at tidlig innsatt hormonbehandling gir forbedret overlevelse, spesielt hvis pasienten har begrensede metastaser. Ekspekterende holdning kan forsvares ved minimale symptomer og fredelig sykdomsbilde, spesielt hvis pasienten er opptatt av å opprettholde seksualfunksjon og fysisk kapasitet (260;438). Avgjørelse om avventende behandling gjøres i samråd med spesialist, og pasienten må følges opp svært nøye. Kombinasjon hormon- og cytostatikabehandling For pasienter med hormonfølsom metastatisk sykdom er dette kun aktuelt i studier. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 102

106 Anbefalinger Påviste fjernmetastaser behandles primært med kirurgisk eller kjemisk kastrasjon (evidensgrad B) Ved truende eller manifest medullakompresjon skal kirurgisk kastrasjon utføres hos hormonterapinaive pasienter. Hvis pasienten har sterke motforestillinger til orchiectomi, kan LHRH antagonist (degeralix) injeksjon, evt. kombinert med corticosteroider overveies (evidensgrad D) Behandling med parenteral østrogener kan vurderes hos pasienter med plagsomme hetetokter og/eller osteoporose (evidensgrad B) Intermitterende hormonbehandling kan overveies ved god respons, spesielt hos pasienter med plagsomme bivirkninger (evidensgrad A) Peroral antiandrogen monoterapi kan overveies i enkelte tilfeller der bivirkninger av kastrasjonsbehandling er uakseptable for pasienten (evidensgrad D). Andrelinje hormonbehandling med tillegg av lavdose dexamethason eller prednisolon, eventuelt antiandrogen bør vurderes og evt. forsøkes før pasientens tilbys cytostatika behandling (evidensgrad B). Kastrasjonsbehandling anbefales kontinuert ved kastrasjonsresistent sykdom (evidensgrad B). 9.3 Behandling av pasienter med kastrasjonsresistent sykdom (CRPC) Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. En oppdatert versjon av hele handlingsprogrammet vil foreligge i løpet av Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten: : Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke : Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft : Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker : Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. 7 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum som sier at enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. 103 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

107 Fra tidligere versjon av handlingsprogrammet: EAU Guidelines (2012) definerer kastrasjonsrefraktær sykdom som: Serum kastrasjonsnivå av testosteron (< 1,7 nmol/l Tre påfølgende stigninger av serum PSA målt med over 1 ukes mellomrom, hvorav to av målingene har 50 % stigning over nadir av PSA-nivået, PSA økningen skal være > 2 ng/ml). Seponering av eventuelle antiandrogener i minst 6 uker. PSA progresjon tross andre linje hormonbehandling (enten antiandrogen og seponering eller annen sekundær hormonbehandling). Progresjon av skjelettmetastaser (progresjon eller nytilkommet 2 eller flere lesjoner ved skjelettscan eller av bløtdelsmetastaser i henhold til RECIST kriterier). Formatert: Norsk (nynorsk) Størrelsesorden 1500 nye pasienter vil hvert år utvikle kastrasjonrefratær, avansert prostatakreft i Norge. Tidligere var dette regnet som en preterminal fase i sykdomsutviklingen, men i dag vil de fleste av disse pasientene være kandidater for en eller flere linjer med behandlingstilbud som kan gi klinisk signifikant forlengelse av levetid og bedret livskvalitet PSA progress uten påvist metastaser For pasienter uten påviste metastaser, men med stigende PSA nivå til tross for kastrasjonsnivå av testosteron er trenden åg tilby tidlig initiering av annenlinje endokrin terapi eller cytostatika, men dokumentasjonen er meget begrenset. En bør unngå at behandling gir pasienten mer besvær enn sykdommen bare for å oppnå PSA kosmetikk. Vanligste andre linje behandling i Norge er for tiden tillegg av antiandrogen, eventuelt rotasjon av antiandrogen. Pasienter med lokalavansert prostatacancer bør vurderes med henblikk på profylaktisk palliativ strålebehandling. Lokal behandling (stråleterapi, HIFU eller endog prostatektomi) bør vurderes i utvalgte tilfeller ved biopsiverifisert lokalt residiv, uten holdepunkt for metastaser PSA progress med påvist metastaser Avventende strategi Ved langsomt stigende PSA og liten metastaseutbredelse vurderes kun å avvente for så å sette inn aktiv behandling ved manifeste / truende symptomer eller kort (mindre enn 3 6 måneder) doblingstid for PSA nivå. Pasientene må følges opp meget nøye (minst ca hver 3-4 mnd) med tanke på overgang til aktiv behandling. Ved oppfølgningen skal utvikling av PSA, ALP og symptomer monitoreres, og det må utføres eventuell billeddiagnostikk i henhold til symptomer. Tilleggsbehandling med antiandrogen eller lavdosert dexamethason Tillegg av antiandrogen til kastrasjonsbehandling er et aktuelt alternativ hvis det ikke er prøvd tidligere, eventuelt prøvd for en tid tilbake - da med respons. Dexamethason 0.5 mg x 1, eller prednisolon 5 mg x 2 kan også gi verdifull remisjon. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 104

108 Antiandrogen tilbaketrekking (Antiandrogen withdrawal response) Ved progresjon under pågående antiandrogen behandling bør denne seponeres. Inntil 20% av pasientene får da en tilbaketrekkingseffekt i form av fallende PSA (453;454). Det foreligger ikke dokumentasjon med hensyn til innvirkning på overlevelse av en slik effekt. Det kan være aktuelt å forsøke antiandrogen rotasjon, evt. legge til lavdose prednisolon eller dexamethason hos utvalgte pasienter. Man må veie risiko for levertoksisitet og andre bivirkninger, spesielt ved flutamid. Cytostatikabehandling: Docetaxel Docetaxel er standard førstelinjebehandling ved progredierende, metastatisk hormonresistent prostatakreft etter at en har utnyttet eventuelle endringer i hormonbehandling (379;397;398;455). Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uke kombinert med Prednisolon 5 mg x 2 er standard, og gir signifikant overlevelsesgevinst og bedret livskvalitet. Ukedose docetaxel bør vurderes hos eldre pasienter og hos pasienter med svært utbredte skjelettmetastaser. Det finnes ulike ukedoseregimer i forhold til dosering og intervaller. For eksempel dose 30 mg/m² ukentlig i 5 av 6 uker (397), alternativt 35 mg/m² i 3 av 4 uker. Det må gis behandling i inntil 12 uker før evaluering på grunn av mulig PSA flare up. Ved respons fortsettes behandling til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Det er ofte aktuelt å ta pause i behandling når pasienten blir sliten eller utvikler andre plagsomme bivirkninger av kjemoterapien (vanligvis etter f.eks 24 uker med docetaxel). En kan da senere forsøke rebehandling med docetaxel i ytterligere en eller flere serier ved stigende PSA og /eller økende symptomer. Sjansen til respons ved andre runde kjemoterapi med docetaxel hos pasienter som var i remisjon før pausen synes å være av samme størrelsesorden som ved førstelinje kjemoterapi hos uselekterte pasienter. Det forutsettes at docetaxel-behandlingen styres av leger og (kreft-) sykepleiere med solid kompetanse innen slik cytostatikaterapi. Behandlingsmuligheter ved progresjon tross behandling med docetaxel Det foreligger i dag flere medikamenter med publiserte fase 3 studier som viser signifikant overlevelsesgevinst ved behandling av CRPC hos pasienter som har progrediert etter docetaxel, eller ikke var egnet for docetaxel. Tre av disse medikamentene har markedsføringstillatelse i Norge: cabazitaxel, abiraterone acetate og enzalutamid (456;457;458). Alfaradin (radium-223) har også vist effekt på overlevelse (459) Med hensyn til forholdet mellom cabazitaxel, abiraterone acetate og enzalutamid, som alle har markedsføringstillatelse, finnes det ingen studier som sammenligner disse mot hverandre. Det finnes heller ingen data for sekvensiell behandling, dvs i hvilken rekkefølge medikamentene eventuelt bør benyttes. 105 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

109 Abiraterone acetate Abiraterone acetate er en peroral androgen syntesehemmer som ble testet hos pasienter med CRPC tidligere behandlet med docetaxel i fase I-III studier publisert fra 2008 til ut 2011 (457;460). Studiene viste at kombinasjonen abiraterone acetat + prednisolon ga økt total overlevelse sammenlignet med prednisolon alene (økning av median overlevelse med ca. 4 måneder i forhold til placebobehandling), og bekrefter antagelsen om at CRPC fremdeles er hormonavhengig, selv i avanserte stadier av sykdommen. Fase III studien ble ublindet tidligere enn planlagt da en interimsanalyse viste signifikant overlevelsesgevinst til fordel for abiraterone acetate. Etter en median oppfølgingstid på 12,8 måneder, var totaloverlevelsen nesten 4 måneder lenger (14,8 måneder mot 10,9 måneder, P <0,001) i Abiraterone gruppen. En oppdatering av resultatene viste en overlevelsesgevinst for abiraterone acetate på median 4.6 måneder (461). Alle sekundære endepunkter, inkludert tid til PSA progress (10,2 mot 6,6 måneder, p <0,001), progresjonsfri overlevelse (5,6 måneder mot 3,6 måneder, p <0,001) og PSA responsrate (29% mot 6%, P <0,001) var i favør av abiraterone. Mineralocorticoid-relaterte bivirkninger, inkludert væskeretensjon, hypertensjon og hypokalemi, var hyppigere rapportert i abiraterone acetateprednisolon-gruppen enn i placebo-prednisolon-gruppen. Bivirkningene var generelt sett moderate og relativt enkle å følge og forebygge. Gruppen som fikk abiraterone acetate hadde statistisk og klinisk signifikant forlenget tid til funksjonsdegradering, og bedring av smertenivå i forhold til placebo-gruppen (461). I en dobbelt blind, placebokontrollert randomisert studie ble 1088 pasienter med tidlig kastrasjonsresistent metastatisk prostatacancer b*ehandlet med Abiraterone acetate eller placebo kombinert med lavdose prednisolon uten forutgående kjemoterapi. Studien hadde 2 primære endepunkt, radiografisk progresjonsfri overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS). Studien viste statistisk signifikant bedret PFS (median 8 måneder, p<0.001) hos pasienter behandlet med abiraterone. Median OS i placebogruppen var 27 måneder og ikke nådd i gruppen behandlet med Abiraterone. OS var grensesignifikant (justert p-verdi fordi studien hadde 2 primære endepunkt) bedre hos pasienter behandlet med Abiraterone, HR 0,75, p=0,01. Abiraterone acetate forlenget tid til oppstart palliativ kjemoterapi, opiatbehov, og reduksjon av funksjonsstatus (462). Konklusjon: Abiraterone acetate kombinert med lav-dose prednisolon forlenger median overlevelse med over 4 måneder for pasienter med avansert prostatakreft som har gjennomført behandling med Docetaxel.Behandlingen forlenger progresjonsfri overlevelse, og med stor sannsynlighet totaloverlevelse også når den gis før kjemoterapi ved tidlig kastrasjonsresistent, metastatisk sykdom. Gitt på den indikasjonen, kan pasienten klare seg en lengre periode uten bivirkninger av palliativ kjemoterapi. Abiraterone acetate gis i tablettform og bivirkningene er milde. Det er dokumentert klinisk signifikant forbedring/utsettelse av forverring både av funksjonsstatus og smertenivå i forhold til placebo. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 106

110 Anbefaling: se nedenfor. Cabazitaxel Cabazitaxel er et cytostaticum, og en videreutvikling av docetaxel. Fase III studien TROPIC (456) inkluderte menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostata kreft med påvist progress under eller etter behandling med docetaxel-regime. Alle pasientene fikk 10 mg prednison oralt daglig, og ble randomisert til enten 12 mg/m2 mitoxantron intravenøst over minutter eller 25 mg/m2 cabazitaxel intravenøst over 1 time hver 3. uke. Studien var ublindet, men dataanalysen var blindet. Primært endepunktet var total overlevelse. Sekundære endepunkter inkluderte progresjonsfri overlevelse og sikkerhet (bivirkninger). Totalt 755 menn deltok, fikk cabazitaxel, 377 fikk mitoxantrone. Ved 12.8 måneders median oppfølging var median overlevelse signifikant bedre (med 2.4 måneder) for pasienter behandlet med cabazitaxel. Etter 24 måneders oppfølging var 28 % av pasientene i cabazitaxel gruppen i live mot 17 % i mitoxantron gruppen. Cabazitaxel viste større grad av alvorlig (grad >2) nøytropeni enn mitoxantron (82 % vs 58 %) og diaré (23 [6 %] mot 1 [<1 %]). Febril nøytropeni forekom hos 28 (8 %) pasienter i cabazitaxel gruppen og 5 (1 %) i mitoxantron gruppen. Antallet behandlingsrelaterte dødsfall var større i cabazitaxel gruppen enn mitoxantron gruppen (5 % mot 2 %). Disse dødsfallene kom i tidlig fase i studien, og medikamentrelaterte dødsfall var senere et mindre problem etter at nøye monitorering, eventuell dosereduksjon og bruk av GCSF ble gjennomført etter ASCO guidelines. Kummulativ nevrotoksisitet synes å være et mindre problem under behandling med cabazitaxel enn for docetaxel. Det var ingen forskjell i grad av bedring eller forverring av smerter mellom gruppene som fikk henholdsvis cabazitaxel og mitoxantrone. Ved subgruppeanalyser synes terapigevinsten størst hos pasienter i god almenntilstand med tidligere god respons på første linje docetaxel kjemoterapi og rask sykdomsprogress under eller etter docetaxel. Konklusjon Cabazitaxcel har vist forlenget overlevelse gitt som andre linjes kjemoterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med progresjon tross tidligere docetaxel-behandling. Effekten synes å være størst hos pasienter i god allmenntilstand med tidligere god respons på første linje docetaxel kjemoterapi og rask sykdomsprogress under eller etter docetaxel. Anbefaling: se nedenfor. 107 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

111 Annen cytostatikabehandling Mitoxantrone En anser ikke at dette har en plass som førstelinje cytostatika ved HRPC, siden ukedose docetaxel nok vil tolereres like godt som mitoxantrone. Kan vurderes som annenlinje cytostatikabehandling hos utvalgte pasienter sterkt motivert for fortsatt kjemoterapi hvis cabazitaxel ikke er tilgjengelig (463), (evidensgrad A). Lavdosert cyclofosfamid Lavdosert, peroral medikasjon med cyklofosfamid (50 mg hver morgen) og dexametason (1 mg hver kveld), såkalt metronomonisk behandling viste > 50% reduksjon av serum PSA-verdi hos 22 av 34 pasienter, i en retrospektiv studie gjennomført før docetaxel var tatt i bruk. Bivirkningene var minimale (464;465). Sett i ettertid kan nok mesteparten av effekten skyldes lavdose dexamethason i kuren. Ukedose epirubicin Har også vist effekt ved hormon-resistent metastatisk prostatakreft (466). Det er ikke tilgjengelig resultater for slike milde regimer hos pasienter som har progrediert på docetaxel kjemoterapi. Hvorvidt slik behandling kan tilbys til særlig behandlingsmotiverte pasienter, må vurderes individuelt. Cisplatin Cisplatin har vist en viss terapeutisk effekt effekt i mindre fase II studie hos pasienter med progresjon etter docetaxel-behandling (467). Etter utvikling av hormon-og docetaxel-resistens kan kloner med nevroendokrin differensiering selekteres. Det kan derfor være fornuftig å sjekke om neuron enolase (NSE) i blod er forhøyet. I selekterte tilfelle kan man overveie behandlingsforsøk med cisplatin + etoposid etter progresjon tross docetaxel kjemoterapi. Profylakse og behandling av komplikasjoner til skjelettmetastaser og/eller osteoporose Zoledronsyre Zoledronsyre hemmer osteoklast-mediert benresorpsjon. I 2002 publiserte Saad et al en prospektiv fase 3 studie som inkluderte 643 pasienter med CRPC og skjelettmetastaser (468). Pasientene ble randomisert til zoledronsyre 8 mg iv, zoledronsyre 4 mg i.v, eller placebo, gitt hver 3. uke fortløpende i 15 måneder. Ved 15 og 24 måneders oppfølging hadde pasienter som var randomisert til zoledronsyre 4 mg færre SRE sammenlignet med placebo (44% versus 33%, p=0,021) og færre patologiske frakturer (13,1% versus 22,1%, p=0,015). Også tid til første SRE var lengre i gruppen med zoledronsyre 4 mg. Pasienter som initialt fikk zoledronsyre 8 mg ble pga toksisitet senere modifisert til 4 mg. Zoledronsyre administreres intravenøst og kan gis til pasienter med CRPC og skjelettmetastaser for å forebygge skjelettrelaterte hendelser. Imidlertid er doseringsintervall uavklart. Likeså er det optimale Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 108

112 tidspunkt for oppstart med zoledronsyre dårlig definert, men det er vanlig å starte tidlig ved symptomgivende skjelettmetastaser. Denosumab Denosumab er et humant monoklonalt antistoff mot RANKL, som er en sentral mediator ved modning, funksjon og overlevelse av osteoklastene. Denosumab administreres som subcutan injeksjon. En prospektiv fase III-studie inkulderte pasienter med CRPC og skjelettmetastaser. Pasientene ble randomisert til behandling med denosumab (n=950) eller zoledronsyre (n=951) (469). Denosumab var mer effektiv enn zoledronsyre i å forebygge eller utsette opptreden av skjelettrelaterte hendelser (SRE), 20,7 måneder ved denosumab versus 17,1 måneder ved zoledronsyre (HR 0,82, p=0,008). Den kliniske gevinsten til denosumab ble også reflektert med en gunstigere effekt på beinmarkører i urin (NTX) og serum (BAP), p<0,0001 for begge markørene. Totalt sett var det ingen statistisk forskjell i bivirkninger mellom gruppene. Hypokalcemi forekom hyppigere hos pasienter som fikk denosumab. Det var en ikke-signifikant økt forekomst av osteonekrose i gruppen som fikk denosunab (n=22 (2%) versus n=12 (1%), p=0,09) I tillegg til ovennevnte studie har en prospektiv randomisert, placebo-kontrollert fase III studie vist at denosumab gitt til M0-pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft, også forsinker utviklingen av skjelettmetastaser med 4,2 måneder i forhold til placebo ([HR] 0.85, 95% CI , p=0.028) (470). Forsiktighetsregler ved bruk av denosumab og zoledronsyre Osteonekrose i kjeveben er en fryktet komplikasjon ved denosumab og zoledronsyre. Pasienter med dårlig tannstatus er særlig utsatt. Derfor skal alle pasienter som vurderes for denosumab eller zoledronsyre vurderes og klareres av tannlege. Tannekstraksjoner bør unngås til pasienter under pågående behandling med zoledronsyre eller denosumab I motsetning til denosumab, skal zoledronsyre ikke gis til pasienter med redusert nyrefunksjon. Anbefaling: se nedenfor. Palliativ strålebehandling Palliativ strålebehandling gir smertelindring hos inntil 80% av pasientene og bør alltid vurderes ved skjelettsmerter. Hos ca 50 % varer effekten mer enn 6 mnd ( ). Dose og fraksjonering må vurderes ut fra pasientens forventede levetid. Gjennomgang av studier som sammenligner engangsfraksjoner (6 10 Gy, 8 Gy mest brukt) med flerfraksjonsbehandling viser ingen signifikante responsforskjeller eller varighet av smertelindring mellom de to regimene. Det er lettere anledning til rebehandling ved engangsfraksjoner. Der er en tendens til høyere antall patologiske frakturer og tverrsnittslesjoner ved engangsfraksjonering, men dette er ikke statistisk signifikant (evidensgrad A). 109 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

113 Halvkroppsbestråling / store felt mot skjelettmetastaser Det foreligger flere publiserte studier hvor man har gitt ekstern stråleterapi mot sammenhengende felt for å dekke multiple, utbredte skjelettmetastaser. Ved prostatakreft er det mest aktuelt å dekke skjelettet i nedre eller midtre kroppshalvdel (akseskjelett / bekken / øvre lårben). Engangsfraksjon 4-8 Gy, evt. 3 Gy x 5, med foregående premedikasjon med cortikosteroider og antiemetika (serotoninantagonist) gir god og raskt insettende smertelindring hos 80 90% av pasientene. Bivirkningene var moderate og akseptable (474) (evidensgrad A). Man må regne med noe redusert benmargsfunksjon etter så omfattende strålefelt, og med mulig øket risiko for bivirkninger ved senere cytostatikabehandling. Isotopbehandling Er aktuelt ved smerter i flere deler av kroppen eller spesielt ved migrerende smerter (475;476). Strontium 89 og Samarium 153 har hittil vært mest aktuelt. Begge gir smertelindring hos inntil 70% av pasienter med skjelettmetastaser. Median responsvarighet er 2-4 måneder. Bemerk at behandlingen kan øke risiko for myelosuppresjon ved senere cytostatikabehandling. En del pasienter kan få alvorlig benmargsuppresjon av isotopbehandlingen alene. NICE Guidelines pkt 7.11 / side 98 (379) er positiv til bruk av Strontium 89 som palliativ behandling hos pasienter med plagsomme skjelettmestaser fra hormonrefraktær prostatakreft, spesielt for pasienter hvor cytostatikabehandling med docetaxel er uaktuelt. Alfa-emitteren Ra-223 (476) er interessant både ut fra teoretiske synspunkter og ut fra randomiserte fase I - II - III data. Det er gjennomført en større internasjonal randomisert multinasjonal fase III studie (dobbelt blind placebo-kontrollert) av dette medikamentet til pasienter som ikke lengre var aktuelle for docetaxel kjemoterapi. De fleste norske onkologiske avdelinger deltok i studien. Studien er nå publisert (ref. NEJM 2013). Pasienter i Alpharadin-armen hadde en relativ overlevelsesgevinst på ca 30%, og en økning av median overall survival på ca 3 måneder i forhold til placebo. Det var også klinisk signifikant symptomlindring, og bivirkningene var moderate. Alpharadin har foreløpig (august 2013) ikke markedsføringstillatelse i Norge eller i Europa.. Når evt. markedsføringstillatelse foreligger, vil medikamentet bli vurdert for evt. bruk i Norge etter en samlet vurdering av klinisk effekt, bivirkninger og kostnader. Steroider Steroider har en dokumentert effekt på smerter og livskvalitet hos % av pasienter med hormonresistent prostatakreft. Det sees også signifikant fall i serum PSA hos 20 30%. Median varighet er ca 4 mnd (397;450). Anbefalt dosering er Prednisolon 5 mg x 2 eller dexamethason 0.5 mg x 1. Bør gis som et alternativ til docetaxel hos pasienter uaktuelle for cytostatikabehandling. Kan i visse tilfeller gis forut for docetaxelbehandling eller etter progresjon tross docetaxel kjemoterapi. Refunderes på blå resept under pkt 90. Medikamentell palliasjon Det er viktig at behandlende lege/team har tilstrekkelig tilgang til god kompetanse innen lindrende behandling, spesielt smertebehandling, ved langtkommen prostatakreft. Det vises her til Nasjonalt Handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. (477). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 110

114 Immunoterapi (sipuleucel-t) Til nå har kjemoterapi vært den eneste mulighet som har vist en forbedring i totaloverlevelsen ved kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC). Sipuleucel-T ble testet mot placebo hos pasienter med asymptomatisk CRPC i to fase III RCTs (478;479). Median overlevelse (OS) var signifikant bedre i sipuleucel-t armen sammenlignet med kontrollgruppen (25.8 måneder vs måneder, hazard ratio 0.77; p=0.02). Sipuleucel-T er FDA godkjent som den 1. terapeutiske antikreft vaksinen ved solide svulster ( Sipuleucel-T, er en autolog celleprodukt og består av GM-CSF/PAP et fusjonert protein (tumor assosciert antigen, TAA). Antigen presentasjon i dendritiske celler blir oppnådd gjennom anriking av TAA i antigen-presenterende celler (APC) som trekkes ut av blodet via leukaforese. Bivirkningene var overveiende milde og forbigående og forekom i forbindelse med infusjon, varighet to dager: Frysninger, feber, hodepine, kvalme, fatigue, leddsmerte (komplett liste over bivirkninger >= 5 % tilgjengelig fra I Norge er sipuleucel-t ikke tilgjengelig pr. april Immunoterapi, enten med antikreft vaksiner eller monoklonale antistoffer, øker palliative behandlingsmuligheter ved CRPC, men trenger også en grundig evaluering i fagmiljøet før disse tas i bruk. Foreliggende resultater fra immunterapeutiske studier peker på en viss OS-gevinst med lite bivirkninger og dermed knapp påvirkning av pasientens livskvalitet. Ulemper med denne type intervensjon er usikkerhet i utvalg av pasienter og kontrollgruppen pga. manglende surrogatmarkører og/eller ikke-robuste metoder for responsevaluering (480). Dette ble også påpekt av FDA og en kommentar i New England Journal of Medicine (481). Kjente markører som for eksempel prostata-spesifikt antigen (PSA) nivået i blodet- et indirekte mål på sykdoms aktivitet- har ikke vist seg pålitelig påvirket ved bruk av antikreft vaksiner og dermed mulighet for å overvåkne behandlingsresponsen nøye hos den enkelte pasient. Immunoterapi har vist å gi en protahert effekt som måles best med totaloverlevelsen som endpunkt, pasienter med kort forvented levetid vil nok være mindre egnet for en behandlingsforsøk ved CRPC. Likevel, IMPACT har muligens store designfeil i kontrollgruppen (482). Eldre ubehandlete pasienter (>65 år) hadde en dårligere overlevelse enn menn < 65 år i placebogruppen. Alder har tidligere ikke vist en prognostisk sammenheng ved bruk av kjemoterapi (398). Konklusjon: Sipuleucel-T har vist en moderat overlevelsesgevinst ( måneder) i fase III studier gitt som førstelinje immunoterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (evidensgrad A). Effekten synes å være størst hos kjemonaive pasienter i god almenntilstand og forventet levetid =>12 måneder med tidligere god respons på ADT og minimal eller asymptomatisk CRPC. Behandlingen medfører en del logistiske utfordringer mhp. leukopharese og infusjon, men gir kun få bivirkninger av 111 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

115 lav alvorlighetsgrad. Foreliggende dokumentasjon er beheftet med store metodologiske svakheter og usikker evidens. Anbefalinger Innledende opplysninger: De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. En oppdatert versjon av hele handlingsprogrammet vil foreligge i løpet av Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten: : Kabazitaxel (Jevtana ) innføres ikke : Enzalutamid (Xtandi ) og abiraterone acetat (Zytiga ) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft : Denosumab (Xgeva ) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker : Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. Man bør vurdere om endring av endokrint regime kan gi ytterligere meningsfull palliasjon ved progresjon tross første linje hormonbehandling (evidensgrad A) Palliativ strålebehandling mot symptomgivende skjelettmetastaser vurderes fortløpende (evidensgrad B) Palliativ behandling med docetaxel kombinert med lav-dose prednisolon bør tilbys pasienter i akseptabel allmentilstand (WHO status <2) som progredierer tross adekvat hormonbehandling (evidensgrad A). Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at abiraterone acetat kombinert med lav-dose prednisolon kan gi positiv nytteeffekt for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på førstelinjes kjemoterapi (docetaxel). Behandlingen kan eventuelt gis uten forutgående kjemoterapi dersom slik behandling er kontraindisert eller pasienten ikke ønsker kjemoterapi som førstelinjes behandling (evidensgrad A). Pasienter som eventuelt får behandling bør være i god allmenntilstand (WHO status < 2). Behandlingen skal være initiert og fulgt opp av onkolog eller urolog med erfaring med behandling av denne pasientgruppen. Evaluering av behandlingseffekt bør skje innen 3 mnd etter oppstart. Ved sykdomsprogresjon skal behandlingen avsluttes. 8 Denne beslutningen er modifisert av ny beslutning i Beslutningsforum som sier at enzalutamid og abiraterone acetat betraktes som likeverdige og kan brukes både i 1. linje og i 2. linjebehandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 112

116 Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at Kabazitaxel kan ha nytteverdi for selekterte pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på første linjes kjemoterapi (docetaxel), evidens grad A. Kabazitaxel er en svært kostbar behandling. Kabazitaxel er vurdert i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Beslutningsforum vedtok den følgende: Kabazitaxel (Jevtana) innføres ikke. 15. juni 2015 ble det tatt følgende beslutninger i Beslutningsforum: Sak Abirateron (Zytiga ) Beslutning: 1. Abirateron (Zytiga ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak og oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). Sak Enzalutamid (Xtandi ) Beslutning: 1. Enzalutamid (Xtandi ) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert. 2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LISanbudet gjeldende fra 1. november Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak og oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014). Isotopbehandling kan vurderes ved plagsomme skjelettmetastaser der ekstrern stråleterapi synes lite egnet og docetaxelbehandling er vurdert eller forsøkt (evidensgrad B). Beslutningsforum for nye metoder besluttet 23.februar 2015 at «Radium 223 (Xofigo ) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser». Vedr. behandling av skjelettmetastaser med bisfosfonater eller denosumab, finner Faggruppen på bakgrunn av dokumentert redusert forekomst av skjelettrelaterte komplikasjonen og akseptable bivirkninger, at denosumab kan benyttes til selekterte pasienter med kastrasjonsresistent 113 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

117 metastatisk prostatakreft som progredierer på første linjes kjemoterapi (docetaxel), evidens grad A. Denosumab eller zoledronsyre bør vurderes hos pasienter med prostatakreft (WHO performance status 0-3) i hormonrefraktær (androgenuavhengig) fase med skjelettmetastaser som ledd i smertebehandlingen og for å forebygge skjelettkomplikasjoner. Denosumab forebygger skjelettrelaterte hendelser (SRE) noe mer effektivt enn zoledronsyre (evidensgrad A). Før behandling med denosumab eller zoledronsyre skal pasienten informeres grundig om effekt og mulige komplikasjoner til behandlingen, spesielt risiko for osteonekrose i kjevebein. Litteraturen gir ikke noe entydig svar på verken optimalt doseringsintervall eller når behandling med denosumab eller bisfosfosfonat bør settes inn i forhold til de øvrige palliative behandlingstiltak. Medikamentene anvendes primært for å forebygge alvorlige skjelettkomplikasjoner, men er også aktuelt hvis slike komplikasjoner allerede har oppstått for å hindre nye lignende episoder (evidensgrad C). Ved svekket nyrefunksjon skal man være svært tilbakeholden med å anvende zoledronsyre. Denosumab kan imidlertid anvendes ved nyresvikt. Nivået av serumkalsium bør følges under behandlingen og hypocalcemi forbygges/korrigeres ihht. Felleskatalogteksten. (evidensgrad A) Denosumab gir mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre (483), men zoledronsyre har lavere kostnader (484). (Denosumab kan gis av fastlege, i motsetning til zoledronsyre). Påbegynt behandling med denosumab eller zoledronsyre avsluttes når pasienten åpenbart ikke lenger har nytte av behandlingen (evidensgrad D). Statens legemiddelverk har foretatt en kostnad-nyttevurdering av denosumab ( ). De konkluderer med at det ikke er dokumentert at denosumab er kostnadseffektivt sammenliknet med zoledronsyre ved forebygging av SRE hos pasienter med benmetastaser fra solide tumorer. Beslutningsforum besluttet at Denosumab (Xgeva ) ikke skal brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker Truende medullakompresjon, vurderinger og anbefalinger Inntil 8 % av pasienter med ca prostata får nevrogene kompresjonssymptomer. Dette er en av de få onkologiske akuttilstander hvor tidlig diagnose er avgjørende for mulig nytte av behandling, og tilstanden er en medisinsk øyeblikkelig-hjelp situasjon (485). MR Terskelen for å utføre MR undersøkelse ved progredierende skjelettmetastaser og spesielt ved ryggsmerter bør være lav. Ved kraftsvikt, f. eks. vansker med å reise seg fra stol, eller ved andre Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 114

118 nevrologiske utfall er MR, hvis tilgjengelig, gjerne av totalcolumna, obligatorisk. Alternativt kan målrettet CT brukes initialt for nivåbestemmelse. Steroider Ved truende medullakompresjon eller mistanke om dette startes høydose steroider (dexametason eller metylprednisolon evt prednisolon) iv/po umiddelbart. Obs evt indikasjon for ulcusprofylakse. Laminectomi /Stabiliserende kirurgi Ved nylig oppstått medullakompresjon bør pasienten initialt vurderes av ortoped eller nevrokirurg mtp kirurgi hvis det ikke er spesielle kontraindikasjoner. Spesielt ved solitære lesjoner må primær kirurgisk behandling vurderes. Stråleterapi Startes raskest mulig hvis pasienten ikke er aktuell for kirurgi. Behandling gjennom helg og høytid bør overveies. Det bør vanligvis gis fraksjonert stråleterapi, f. eks 3 Gy x 10. En-fraksjonsregime bør vurderes hos pasienter med kort forventet levetid. Tverrfaglig team Pasienter med medullakompresjon vil ofte kreve innsats fra multidisplinære team både i akutt fase og rehabiliteringsfasen. Pasientens totalsituasjon: prognose, grad av utfall, sosial anamnese må legges til grunn for planlegging av rehabiliteringsfasen og hjemmesituasjonen. Dette krever et nært samarbeid mellom de ulike nivåene i helsetjenesten, og disse pasientene kan være aktuelle for individuell plan. 9.4 Annen palliasjon Hematuri Det finnes flere behandlingsalternativer ved hematuri hos pasienter med prostatakreft. TUR-P, cyklokapron, skylling med aluminiumsløsning og stråleterapi kan gi bedring i symptomene Obstruksjon urinveier Kreatinin må følges hos pasienter med langtkommet prostatakreft. Stigende verdier og/eller residiverende urinveisinfeksjon (UVI) og / eller flankesmerter bør foranledige utredning med tanke på urinveishinder. Ved obstruksjon av urinveier (urethra/ureteres) må ulike avlastinger vurderes. Intermitterende kateterisering (RIK/SIK), permanent blærekateter, suprapubisk kateter, intern ureterstent eller eksternt nefrostomi er aktuelt. Mulighet for palliativ strålebehandling vurderes etter akutt avlastning. 115 Palliativ behandling av lokalavansert eller metastaserende prostatakreft

119 9.4.3 Lymfødem Lokal vekst som gir avklemning av lymfedrenasjen kan gi store og plagsomme lymfødem i underekstremitetene og eventuelt genitalia. Dette påvirker bevegelsesmuligheter og sirkulasjon. Aktuell behandling kan være fysioterapi med lymfedrenasje, Tumorrettet palliasjon med stråleterapi eller kjemoterapi vurderes også ved lymfødem. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 116

120 10. METODE 10.1 Hva er nasjonale retningslinjer? Nasjonal helseplan ( ) (486) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg Kunnskapsbasert prosess Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. 117 Metode

121 Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. I dette retningslinjearbeidet har faggruppen og Kunnskapssenteret samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene: I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft. Kunnskapssenteret har i samarbeid med faggruppen gjennomgått de faglige anbefalinger med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på. Vi har henvist til eller benyttet dokumentasjonen fra andre retningslinjer Sosialstyrelsen (487), NICE og EAU. Det har vært innhentet tillatelse fra EAU og Socialstyrelsen til konkrete oversettelser eller bruk av tekst. Faggruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret vurdert om det har vært behov for utredning av kunnskapsgrunnlaget for enkelte problemstillinger. Kunnskapssenteret har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til arbeidsgruppen, ved søk på følgende nettsteder: Søk etter retningslinjer: o Guidelines international network: o NICE, UK: o SIGN, Scotland: o AHRQ, US: o Cancer care Ontario: Søk etter systematiske oversikter: o CRD-databasene: o Cochrane Library: o Clinical evidence: Feltkode endret 10.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 118

122 Studietype Evidensnivå Gradering av evidensnivå Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Nivå 1a Nivå 1b Nivå 2a Nivå 2b Nivå 3 Nivå 4 A B C D I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kostnad-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert Bakgrunn og arbeidsprosess Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft er en del av et nasjonalt handlingsprogram for prostatakreft Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledere for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Utvikling av nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling er et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet ( ). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i og bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i november 2005 en 119 Metode

123 henvendelse til Norsk Urologisk cancergruppe (NUCG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner. RHFene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referansegruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet. Helsedirektoratet har hatt prosjektledelse og sekretariatsfunksjon. For å effektivisere arbeidet og forankre arbeidet enda tydeligere i fagmiljøet ble det høsten 2006 nedsatt en arbeidsgruppe med følgende sammensetning for å fullføre arbeidet: En arbeidsgruppe (se under) ble etablert desember 2005, og mange av disse har levert betydelige bidrag til retningslinjene. Retningslinjene er ferdigstilt av en redaksjonsgruppe bestående av følgende personer: Redaksjonsgruppen: Overlege Dag Clement Johannessen, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, Oslo Universitetsykehus Overlege/Prof dr. med. Olbjørn Klepp, Kreftavdelingen Helse Sunnmøre HF Overlege/ dr. med. Victor Berge, Oslo urologiske universitetsklinikk Oslo Universitetsykehus HF Overlege, dr. med. Wolfgang Lilleby, Kreftklinikkern, Radiumhospitalet, Oslo Universitetsykehus HF Overlege Bjørn Brenhovd, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, Oslo Universitetsykehus HF Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Arbeidsgruppen: Jon Reidar Iversen, Ullevål universitetssykehus Reino Heikkilä, St. Olavs Hospital Kari Margarethe Larsen, Universitetssykehuset Nord-Norge Jens Høstmark, Helse Bergen - Haukeland univ.sykehus Anders Angelsen, NTNU/St. Olavs Hospital Einar Hem, Akershus universitetssykehus Ole Johan Halvorsen, Gades inst., Haukeland univ.sykehus Åsmund Berner, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Agnes Kathrine Lie, Kreftregisteret John Terje Geitung, Haraldsplass Diakonale sykehus Lovise Mæhle, Universitetet i Oslo Marte Wolden, St. Olavs hospital Tor Frithjof Wigers Larsen, Haraldsplass Diakonale sykehus Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 120

124 Rune Kvåle, Prostataregisteret Taran Paulsen Hellebust, Statens strålevern Sverre Levernes, Statens strålevern Unni Ringberg, Allmennpraktiker, Helse Nord Inger Natvig Norderhaug, forskningsleder, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten bisto arbeidsutvalget med gradering av kunnskapsgrunnlaget samt redigering og ferdigstillelse av retningslinjene. Arbeidsgruppen leverte høsten 2009 forslag til retningslinjer for diagnostikk, behandling av prostatakreft. Utkastet til retningslinjer ble sendt på høring til, NUCG, RHFene, Legeforeningen, samt Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner. Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft ble vår/sommer 2012 oppdatert av en redaksjonsgruppe bestående av følgende fagpersoner: Arne Solberg, overlege PhD, kreftklinikken St. Olavs Hospital (leder) Anders Angelsen, prof. dr. med. NTNU/Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital Viktor Berge, overlege dr. med., Oslo Urologiske Universitetsklinikk. OUS Wolfgang Lilleby, overlege dr. med., kreftklinikken, Radiumhospitalet, OUS Jon Reidar Iversen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus, OUS Olbjørn Klepp, overlege, Prof. dr. med., Kreftavdelinga, Ålesund Sykehus/ NTNU Bjørn Brennhovd, overlege, Kirurgisk avdeling, Radiumhospitalet, OUS Dag Clement Johannessen, overlege, Kreftsenteret, Ullevål sykehus OUS/onkologisk avdeling HUS Yngve Nygård, overlege, kirurgisk avdeling, HUS Kari Margrethe Larsen, overlege, kreftavdelingen, UNN Patologigruppen NUCG med følgende fagpersoner har bidratt med kapittelet om patologiskanatomisk diagnostikk: Kathrine Lie, overlege dr. med, OUS (leder) Aud Svindland, overlege, Prof. dr. med., OUS Ole Johan Halvorsen, overlege dr. med., HUS Karsten Gravdal, overlege dr. med., HUS Trond Viset, overlege, St. Olavs Hospital Tor-Arne Hansen, overlege, UNN Kapittel 1 (epidemiologi) er skrevet av: Rune Kvåle, LIS PhD, onkologisk avdeling HUS/Kreftregisteret 121 Metode

125 Oppdatering av retningslinjene Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask. Det kan være behov for å endre retningslinjene fordi det er behandling som er utdatert eller at det er behov å starte en prosess med vurdering av aktuell ny og kostbar kreftbehandling. En arbeidsgruppe bestående av representanter fra de onkologiske faggruppene, Helsedirektoratet, Legemiddelverket og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har i rapporten Legemidler til kreftbehandling. Håndtering av nye og kostbare legemidler anbefalt et system for hvordan dette bør foregå. Retningslinjene vil oppdateres etter følgende prosess: NUCG melder fra til Helsedirektoratet om behov for å endre retningslinjene Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. De oppdaterte retningslinjene vil foreligge på Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 122

126 11. REFERANSER 1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2009: cancer incidence, mortalilty, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: 2. Kvale R, Auvinen A, Adami HO, Klint A, Hernes E, Moller B, et al. Interpreting trends in prostate cancer incidence and mortality in the five Nordic countries. J Natl Cancer Inst 2007;99(24): Bray F, Lortet-Tieulent J, Ferlay J, Forman D, Auvinen A. Prostate cancer incidence and mortality trends in 37 European countries: an overview. Eur J Cancer 2010;46(17): Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010;127(12): Miller BA, Kolonel LN, Bernstein L, Young Jr JL, Swanson GM, West D, et al. Racial/Ethnic patterns of cancer in the United States Bethesda, MD: National Cancer Institute; NIH Pub. No Tilgjengelig fra: 6. Shibata A, Whittemore AS. Genetic predisposition to prostate cancer: possible explanations for ethnic differences in risk. Prostate 1997;32(1): Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968;40(1): King H, Haenszel W. Cancer mortality among foreign- and native-born Chinese in the United States. J Chronic Dis 1973;26(10): Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2008: cancer incidence, mortalilty, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349(3): Sarvis JA, Thompson IM. Prostate cancer chemoprevention: update of the prostate cancer prevention trial findings and implications for clinical practice. Curr Oncol Rep 2008;10(6): Referanser

127 12. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, Gomella L, Marberger M, Tindall D, et al. Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 2004;172(4 Pt 1): Mahmud S, Franco E, Aprikian A. Prostate cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2004;90(1): Hussain T, Gupta S, Mukhtar H. Cyclooxygenase-2 and prostate carcinogenesis. Cancer Lett 2003;191(2): Gottlieb S. Warnings issued over COX 2 inhibitors in US and UK. BMJ 2004;330(7481): Dagnelie PC, Schuurman AG, Goldbohm RA, Van den Brandt PA. Diet, anthropometric measures and prostate cancer risk: a review of prospective cohort and intervention studies. BJU Int 2004;93(8): Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci EL. What causes prostate cancer? A brief summary of the epidemiology. Semin Cancer Biol 1998;8(4): Giovannucci E. A review of epidemiologic studies of tomatoes, lycopene, and prostate cancer. Exp Biol Med (Maywood ) 2002;227(10): Etminan M, Takkouche B, Caamano-Isorna F. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(3): Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, Sharifi R, Ghosh L, van BR, et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole-food intervention. J Natl Cancer Inst 2001;93(24): Kucuk O, Sarkar FH, Djuric Z, Sakr W, Pollak MN, Khachik F, et al. Effects of lycopene supplementation in patients with localized prostate cancer. Exp Biol Med (Maywood ) 2002;227(10): Stattin P, Bylund A, Biessy C, Kaaks R, Hallmans G, Adlercreutz H. Prospective study of plasma enterolactone and prostate cancer risk (Sweden). Cancer Causes Control 2004;15(10): Kilkkinen A, Virtamo J, Virtanen MJ, Adlercreutz H, Albanes D, Pietinen P. Serum enterolactone concentration is not associated with prostate cancer risk in a nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12(11 Pt 1): Lee MM, Gomez SL, Chang JS, Wey M, Wang RT, Hsing AW. Soy and isoflavone consumption in relation to prostate cancer risk in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12(7): Ozasa K, Nakao M, Watanabe Y, Hayashi K, Miki T, Mikami K, et al. Serum phytoestrogens and prostate cancer risk in a nested case-control study among Japanese men. Cancer Sci 2004;95(1): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 124

128 26. Nomura AM, Hankin JH, Lee J, Stemmermann GN. Cohort study of tofu intake and prostate cancer: no apparent association. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(12): Nagata C. Ecological study of the association between soy product intake and mortality from cancer and heart disease in Japan. Int J Epidemiol 2000;29(5): Liu B, Mao Q, Cao M, Xie L. Cruciferous vegetables intake and risk of prostate cancer: a metaanalysis. Int J Urol 2012;19(2): Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301(1): Klein EA, Thompson IM, Jr., Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306(14): Costello AJ. A randomized, controlled chemoprevention trial of selenium in familial prostate cancer: Rationale, recruitment, and design issues. Urology 2001;57(4 Suppl 1): Stratton MS, Reid ME, Schwartzberg G, Minter FE, Monroe BK, Alberts DS, et al. Selenium and prevention of prostate cancer in high-risk men: the Negative Biopsy Study. Anticancer Drugs 2003;14(8): Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, et al. SELECT: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial: rationale and design. Prostate Cancer Prostatic Dis 2000;3(3): The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 1994;330(15): Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2009;301(1): Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM, et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst 1998;90(6): Tretli S, Hernes E, Berg JP, Hestvik UE, Robsahm TE. Association between serum 25(OH)D and death from prostate cancer. Br J Cancer 2009;100(3): Hartman TJ, Dorgan JF, Woodson K, Virtamo J, Tangrea JA, Heinonen OP, et al. Effects of longterm alpha-tocopherol supplementation on serum hormones in older men. Prostate 2001;46(1): Referanser

129 39. Hartman TJ, Albanes D, Pietinen P, Hartman AM, Rautalahti M, Tangrea JA, et al. The association between baseline vitamin E, selenium, and prostate cancer in the alpha-tocopherol, betacarotene cancer prevention study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7(4): Ellison LF. Tea and other beverage consumption and prostate cancer risk: a Canadian retrospective cohort study. Eur J Cancer Prev 2000;9(2): Jian L, Lee AH, Binns CW. Tea and lycopene protect against prostate cancer. Asia Pac J Clin Nutr 2007;16 Suppl 1: Boehm K, Borrelli F, Ernst E, Habacher G, Hung SK, Milazzo S, et al. Green tea (Camellia sinensis) for the prevention of cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 2006;66(2): Kikuchi N, Ohmori K, Shimazu T, Nakaya N, Kuriyama S, Nishino Y, et al. No association between green tea and prostate cancer risk in Japanese men: the Ohsaki Cohort Study. Br J Cancer 2006;95(3): Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S. Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 2008;167(1): Sonoda T, Nagata Y, Mori M, Miyanaga N, Takashima N, Okumura K, et al. A case-control study of diet and prostate cancer in Japan: possible protective effect of traditional Japanese diet. Cancer Sci 2004;95(3): MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, Khanna P, Issa AM, Suttorp MJ, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006;295(4): Marmot M. Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global perspective. London: World Cancer Research Fund; Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4(8): IARC Working group on the evalutation of cancer-prevention strategies. Prostate Cancer. I: Weight control and physical activity. Lyon: IARC Press; s Prostate. I: Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global perspective. London: World Cancer Research Fund; s Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol 2002;3(9): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 126

130 53. Engeland A, Tretli S, Bjorge T. Height, body mass index, and prostate cancer: a follow-up of Norwegian men. Br J Cancer 2003;89(7): Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348(17): Kushi L, Giovannucci E. Dietary fat and cancer. Am J Med 2002;113 Suppl 9B:63S-70S. 56. Bingham SA. High-meat diets and cancer risk. Proc Nutr Soc 1999;58(2): Shirai T, Asamoto M, Takahashi S, Imaida K. Diet and prostate cancer. Toxicology 2002; : Friedenreich CM, Thune I. A review of physical activity and prostate cancer risk. Cancer Causes Control 2001;12(5): Torti DC, Matheson GO. Exercise and prostate cancer. Sports Med 2004;34(6): Plaskon LA, Penson DF, Vaughan TL, Stanford JL. Cigarette smoking and risk of prostate cancer in middle-aged men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12(7): Om forebyggende undersøkelser [nettside]. Kreftregisteret [oppdatert 16 Jul 2008; lest Aug 2012]. Tilgjengelig fra: Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360(13): Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, III, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360(13): Roobol MJ, Kerkhof M, Schroder FH, Cuzick J, Sasieni P, Hakama M, et al. Prostate cancer mortality reduction by prostate-specific antigen-based screening adjusted for nonattendance and contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol 2009;56(4): Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11(8): Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012;366(11): Grubb RL, III, Pinsky PF, Greenlee RT, Izmirlian G, Miller AB, Hickey TP, et al. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian cancer screening trial: update on findings from the initial four rounds of screening in a randomized trial. BJU Int 2008;102(11): Referanser

131 68. Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Wever E, Gulati R, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009;101(6): Screening for prostate cancer [nettside]. U.S. Preventive Services Task Force [oppdatert May 2012; lest Aug 2012]. Tilgjengelig fra: Mackie A. Screening for prostate cancer: review against programme appraisal criteria for the UK National Screening Committee (UK NSC). London: UK National Screening Committee; O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D, Barry M, Col NF, Eden KB, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD Schapira MM, VanRuiswyk J. The effect of an illustrated pamphlet decision-aid on the use of prostate cancer screening tests. J Fam Pract 2000;49(5): Wolf AM, Nasser JF, Wolf AM, Schorling JB. The impact of informed consent on patient interest in prostate-specific antigen screening. Arch Intern Med 1996;156(12): Volk RJ, Cass AR, Spann SJ. A randomized controlled trial of shared decision making for prostate cancer screening. Arch Fam Med 1999;8(4): Davison BJ, Kirk P, Degner LF, Hassard TH. Information and patient participation in screening for prostate cancer. Patient Educ Couns 1999;37(3): Frosch DL, Kaplan RM, Felitti V. The evaluation of two methods to facilitate shared decision making for men considering the prostate-specific antigen test. J Gen Intern Med 2001;16(6): Gronberg H, Wiklund F, Damber JE. Age specific risks of familial prostate carcinoma: a basis for screening recommendations in high risk populations. Cancer 1999;86(3): Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, Childs B, Walsh PC. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990;17(4): Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(8): Breslow N, Chan CW, Dhom G, Drury RA, Franks LM, Gellei B, et al. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer 1977;20(5): Carter HB, Piantadosi S, Isaacs JT. Clinical evidence for and implications of the multistep development of prostate cancer. J Urol 1990;143(4): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 128

132 82. Zaridze DG, Boyle P. Cancer of the prostate: epidemiology and aetiology. Br J Urol 1987;59(6): Zaridze DG, Boyle P, Smans M. International trends in prostatic cancer. Int J Cancer 1984;33(2): Valeri A, Cormier L, Moineau MP, Cancel-Tassin G, Azzouzi R, Doucet L, et al. Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 2002;168(2): Hsieh CL, Oakley-Girvan I, Balise RR, Halpern J, Gallagher RP, Wu AH, et al. A genome screen of families with multiple cases of prostate cancer: evidence of genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 2001;69(1): Edwards S, Meitz J, Eles R, Evans C, Easton D, Hopper J, et al. Results of a genome-wide linkage analysis in prostate cancer families ascertained through the ACTANE consortium. Prostate 2003;57(4): Schaid DJ, Chang BL. Description of the International Consortium For Prostate Cancer Genetics, and failure to replicate linkage of hereditary prostate cancer to 20q13. Prostate 2005;63(3): Edwards SM, Kote-Jarai Z, Meitz J, Hamoudi R, Hope Q, Osin P, et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet 2003;72(1): Hsu FC, Lindstrom S, Sun J, Wiklund F, Chen SH, Adami HO, et al. A multigenic approach to evaluating prostate cancer risk in a systematic replication study. Cancer Genet Cytogenet 2008;183(2): Siddiqui SA, Sengupta S, Slezak JM, Bergstralh EJ, Zincke H, Blute ML. Impact of familial and hereditary prostate cancer on cancer specific survival after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2006;176(3): Mitra A, Fisher C, Foster CS, Jameson C, Barbachanno Y, Bartlett J, et al. Prostate cancer in male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers has a more aggressive phenotype. Br J Cancer 2008;98(2): Tryggvadottir L, Vidarsdottir L, Thorgeirsson T, Jonasson JG, Olafsdottir EJ, Olafsdottir GH, et al. Prostate cancer progression and survival in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2007;99(12): Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352(19): Referanser

133 94. Bratt O. What should a urologist know about hereditary predisposition to prostate cancer? BJU Int 2007;99(4): Postma R, Schroder FH, van Leenders GJ, Hoedemaeker RF, Vis AN, Roobol MJ, et al. Cancer detection and cancer characteristics in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)--Section Rotterdam. A comparison of two rounds of screening. Eur Urol 2007;52(1): Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, de Vries SH, Cruijsen-Koeter I, van der Kwast TH, et al. Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound: results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam. Prostate 2006;66(6): Schroder FH, Roobol-Bouts M, Vis AN, van der Kwast T, Kranse R. Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer--validation of screening without rectal examination. Urology 2001;57(1): Carter BS, Bova GS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Isaacs WB, et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993;150(3): Engstrom G, Walker-Engstrom ML, Loof L, Leppert J. Prevalence of three lower urinary tract symptoms in men-a population-based study. Fam Pract 2003;20(1): Hughes AM, Sladden MJ, Hirst GH, Ward JE. Community study of uncomplicated lower urinary tract symptoms among male Italien immigrants in Sydney, Australia. Eur Urol 2000;37(2): Gjengsto P, Eide J, Frugard J, Bakke A, Hoisaeter PA. The potentially curable prostate cancer patient and the pathways leading to diagnosis and treatment. Scand J Urol Nephrol 2004;38(1): Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery--what we have learned and where we are going. J Urol 1999;162(2): Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994;151(5): Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S, Hertle L. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostate-specific antigen values. Prostate Suppl 1996;7: Wirth MP, Frohmuller HG. Prostate-specific antigen and prostate acid phosphatase in the detection of early prostate cancer and the prediction of regional lymph node metastases. Eur Urol 1992;22(1): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 130

134 106. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostatespecific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324(17): Aus G, Becker C, Franzen S, Lilja H, Lodding P, Hugosson J. Cumulative prostate cancer risk assessment with the aid of the free-to-total prostate specific antigen ratio. Eur Urol 2004;45(2): Lodding P, Aus G, Bergdahl S, Frosing R, Lilja H, Pihl CG, et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng./ml. Prostate specific antigen. J Urol 1998;159(3): Horninger W, Reissigl A, Rogatsch H, Volgger H, Studen M, Klocker H, et al. Prostate cancer screening in the Tyrol, Austria: experience and results. Eur J Cancer 2000;36(10): Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350(22): Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992;267(16): Patel DA, Presti JC, Jr., McNeal JE, Gill H, Brooks JD, King CR. Preoperative PSA velocity is an independent prognostic factor for relapse after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2005;23(25): Schmid HP, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer 1993;71(6): Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Naughton CK, Brawer MK, Flanigan RC, et al. Percentage of free PSA in black versus white men for detection and staging of prostate cancer: a prospective multicenter clinical trial. Urology 2000;55(3): Benson MC, Whang IS, Pantuck A, Ring K, Kaplan SA, Olsson CA, et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147(3 Pt 2): Zlotta AR, Djavan B, Marberger M, Schulman CC. Prostate specific antigen density of the transition zone: a new effective parameter for prostate cancer prediction. J Urol 1997;157(4): Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, Guess HA, Girman CJ, Panser LA, et al. Serum prostatespecific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270(7): Referanser

135 118. Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse HG, Ratliff TL, et al. Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995;274(15): Huber PR, Schmid HP, Mattarelli G, Strittmatter B, van Steenbrugge GJ, Maurer A. Serum free prostate specific antigen: isoenzymes in benign hyperplasia and cancer of the prostate. Prostate 1995;27(4): Okihara K, Cheli CD, Partin AW, Fritche HA, Chan DW, Sokoll LJ, et al. Comparative analysis of complexed prostate specific antigen, free prostate specific antigen and their ratio in detecting prostate cancer. J Urol 2002;167(5): Eichler K, Hempel S, Wilby J, Myers L, Bachmann LM, Kleijnen J. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol 2006;175(5): Sciarra A, Barentsz J, Bjartell A, Eastham J, Hricak H, Panebianco V, et al. Advances in magnetic resonance imaging: how they are changing the management of prostate cancer. Eur Urol 2011;59(6): Chen ME, Troncoso P, Johnston D, Tang K, Babaian RJ. Prostate cancer detection: relationship to prostate size. Urology 1999;53(4): Zackrisson B, Aus G, Bergdahl S, Lilja H, Lodding P, Pihl CG, et al. The risk of finding focal cancer (less than 3 mm) remains high on re-biopsy of patients with persistently increased prostate specific antigen but the clinical significance is questionable. J Urol 2004;171(4): Stamey TA, Caldwell M, McNeal JE, Nolley R, Hemenez M, Downs J. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol 2004;172(4 Pt 1): Walz J, Graefen M, Chun FK, Erbersdobler A, Haese A, Steuber T, et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50(3): Djavan B, Ravery V, Zlotta A, Dobronski P, Dobrovits M, Fakhari M, et al. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol 2001;166(5): Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, et al. Predictors of prostate cancer after initial negative systematic 12 core biopsy. J Urol 2004;171(5): Abdel-Khalek M, Sheir KZ, El-Baz M, Ibrahiem e. Is transition zone biopsy valuable in benign prostatic hyperplasia patients with serum prostate-specific antigen >10 ng/ml and prior negative peripheral zone biopsy? Scand J Urol Nephrol 2005;39(1): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 132

136 130. Egevad L, Norberg M, Mattson S, Norlen BJ, Busch C. Estimation of prostate cancer volume by multiple core biopsies before radical prostatectomy. Urology 1998;52(4): Egevad L. Reproducibility of Gleason grading of prostate cancer can be improved by the use of reference images. Urology 2001;57(2): Elabbady AA, Khedr MM. Extended 12-core prostate biopsy increases both the detection of prostate cancer and the accuracy of Gleason score. Eur Urol 2006;49(1): Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Epstein JI, Humphrey PA, Mikuz G, et al. Prognostic and predictive factors and reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005;(216): Aus G, Hermansson CG, Hugosson J, Pedersen KV. Transrectal ultrasound examination of the prostate: complications and acceptance by patients. Br J Urol 1993;71(4): Djavan B, Waldert M, Zlotta A, Dobronski P, Seitz C, Remzi M, et al. Safety and morbidity of first and repeat transrectal ultrasound guided prostate needle biopsies: results of a prospective European prostate cancer detection study. J Urol 2001;166(3): Irani J, Fournier F, Bon D, Gremmo E, Dore B, Aubert J. Patient tolerance of transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate. Br J Urol 1997;79(4): Naughton CK, Ornstein DK, Smith DS, Catalona WJ. Pain and morbidity of transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a prospective randomized trial of 6 versus 12 cores. J Urol 2000;163(1): Westenberg AM, Cossar EH, Lorimer LB, Costello JP. The acceptability of transrectal ultrasound guided prostatic biopsy without anaesthesia. N Z Med J 1999;112(1090): Alavi AS, Soloway MS, Vaidya A, Lynne CM, Gheiler EL. Local anesthesia for ultrasound guided prostate biopsy: a prospective randomized trial comparing 2 methods. J Urol 2001;166(4): Berger AP, Frauscher F, Halpern EJ, Spranger R, Steiner H, Bartsch G, et al. Periprostatic administration of local anesthesia during transrectal ultrasound-guided biopsy of the prostate: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Urology 2003;61(3): Cevik I, Ozveri H, Dillioglugil O, Akdas A. Lack of effect of intrarectal lidocaine for pain control during transrectal prostate biopsy: a randomized prospective study. Eur Urol 2002;42(3): Mallick S, Humbert M, Braud F, Fofana M, Blanchet P. Local anesthesia before transrectal ultrasound guided prostate biopsy: comparison of 2 methods in a prospective, randomized clinical trial. J Urol 2004;171(2 Pt 1): Saad F, Sabbagh R, McCormack M, Peloquin F. A prospective randomized trial comparing lidocaine and lubricating gel on pain level in patients undergoing transrectal ultrasound prostate biopsy. Can J Urol 2002;9(4): Referanser

137 144. Enlund AL, Varenhorst E. Morbidity of ultrasound-guided transrectal core biopsy of the prostate without prophylactic antibiotic therapy. A prospective study in 415 cases. Br J Urol 1997;79(5): Raaijmakers R, Kirkels WJ, Roobol MJ, Wildhagen MF, Schrder FH. Complication rates and risk factors of 5802 transrectal ultrasound-guided sextant biopsies of the prostate within a population-based screening program. Urology 2002;60(5): Grabe M. Controversies in antibiotic prophylaxis in urology. Int J Antimicrob Agents 2004;23 Suppl 1:S17-S Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int 2000;85(6): Griffith BC, Morey AF, Ali-Khan MM, Canby-Hagino E, Foley JP, Rozanski TA. Single dose levofloxacin prophylaxis for prostate biopsy in patients at low risk. J Urol 2002;168(3): Kapoor DA, Klimberg IW, Malek GH, Wegenke JD, Cox CE, Patterson AL, et al. Single-dose oral ciprofloxacin versus placebo for prophylaxis during transrectal prostate biopsy. Urology 1998;52(4): Sabbagh R, McCormack M, Peloquin F, Faucher R, Perreault JP, Perrotte P, et al. A prospective randomized trial of 1-day versus 3-day antibiotic prophylaxis for transrectal ultrasound guided prostate biopsy. Can J Urol 2004;11(2): Grabe M, Forsgren A, Bjork T. Concentrations of ciprofloxacin in serum and prostatic tissue in patients undergoing transurethral resection. Eur J Clin Microbiol 1986;5(2): Lindstedt S, Lindstrom U, Ljunggren E, Wullt B, Grabe M. Single-dose antibiotic prophylaxis in core prostate biopsy: Impact of timing and identification of risk factors. Eur Urol 2006;50(4): Gerber GS, Chodak GW. Routine screening for cancer of the prostate. J Natl Cancer Inst 1991;83(5): Barentsz JO, Richenberg J, Clements R, Choyke P, Verma S, Villeirs G, et al. ESUR prostate MR guidelines Eur Radiol 2012;22(4): World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC; Epstein JI, Cubilla AL, Humphrey PA. Tumors of the prostate gland, seminal vesicles, penis and scrotum Murphy WM, Dean PJ, Brasfield JA, Tatum L. Incidental carcinoma of the prostate. How much sampling is adequate? Am J Surg Pathol 1986;10(3): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 134

138 158. Rohr LR. Incidental adenocarcinoma in transurethral resections of the prostate. Partial versus complete microscopic examination. Am J Surg Pathol 1987;11(1): Egevad L, Srigley JR, Delahunt B. International society of urological pathology consensus conference on handling and staging of radical prostatectomy specimens. Adv Anat Pathol 2011;18(4): Samaratunga H, Montironi R, True L, Epstein JI, Griffiths DF, Humphrey PA, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 1: specimen handling. Mod Pathol 2011;24(1): Epstein JI. Radical prostatectomy: processing, staging, and prognosis. Parts I and II. Int J Surg Pathol 2010;18(3 Suppl):118S-23S Chan TY, Partin AW, Walsh PC, Epstein JI. Prognostic significance of Gleason score 3+4 versus Gleason score 4+3 tumor at radical prostatectomy. Urology 2000;56(5): Green GA, Hanlon AL, Al-Saleem T, Hanks GE. A Gleason score of 7 predicts a worse outcome for prostate carcinoma patients treated with radiotherapy. Cancer 1998;83(5): Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005;(216): Allsbrook WC, Jr., Mangold KA, Johnson MH, Lane RB, Lane CG, Epstein JI. Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic carcinoma: general pathologist. Hum Pathol 2001;32(1): Lotan TL, Epstein JI. Clinical implications of changing definitions within the Gleason grading system. Nat Rev Urol 2010;7(3): Epstein JI, Allsbrook WC, Jr., Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29(9): Epstein JI. Diagnosis of limited adenocarcinoma of the prostate. Histopathology 2012;60(1): Epstein JI. Prognostic significance of tumor volume in radical prostatectomy and needle biopsy specimens. J Urol 2011;186(3): Epstein JI. Update on the Gleason grading system. Ann Pathol 2011;31(5 Suppl):S20-S Brimo F, Epstein JI. Immunohistochemical pitfalls in prostate pathology. Hum Pathol 2012;43(3): Referanser

139 172. Rajab R, Fisher G, Kattan MW, Foster CS, Moller H, Oliver T, et al. An improved prognostic model for stage T1a and T1b prostate cancer by assessments of cancer extent. Mod Pathol 2011;24(1): Tan PH, Cheng L, Srigley JR, Griffiths D, Humphrey PA, van der Kwast TH, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 5: surgical margins. Mod Pathol 2011;24(1): Berney DM, Wheeler TM, Grignon DJ, Epstein JI, Griffiths DF, Humphrey PA, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 4: seminal vesicles and lymph nodes. Mod Pathol 2011;24(1): van der Kwast TH, Amin MB, Billis A, Epstein JI, Griffiths D, Humphrey PA, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume. Mod Pathol 2011;24(1): Magi-Galluzzi C, Evans AJ, Delahunt B, Epstein JI, Griffiths DF, van der Kwast TH, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascular invasion and locally advanced disease. Mod Pathol 2011;24(1): Servoll E, Saeter T, Vlatkovic L, Lund T, Nesland J, Waaler G, et al. Impact of a tertiary Gleason pattern 4 or 5 on clinical failure and mortality after radical prostatectomy for clinically localised prostate cancer. BJU Int 2012;109(10): Turker P, Bas E, Bozkurt S, Gunlusoy B, Sezgin A, Postaci H, et al. Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival. Urol Oncol 2011; 179. Sung MT, Lin H, Koch MO, Davidson DD, Cheng L. Radial distance of extraprostatic extension measured by ocular micrometer is an independent predictor of prostate-specific antigen recurrence: A new proposal for the substaging of pt3a prostate cancer. Am J Surg Pathol 2007;31(2): Brimo F, Partin AW, Epstein JI. Tumor grade at margins of resection in radical prostatectomy specimens is an independent predictor of prognosis. Urology 2010;76(5): Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Littrup PJ, McLeary RD. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostatic carcinoma. Radiology 1989;170(3 Pt 1): Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 1994;152(5 Pt 1): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 136

140 183. Gustafsson O, Norming U, Almgard LE, Fredriksson A, Gustavsson G, Harvig B, et al. Diagnostic methods in the detection of prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. J Urol 1992;148(6): Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, et al. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention. Investigators of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1996;77(1): Jones WT, Resnick MI. Prostate ultrasound in screening, diagnosis and staging of prostate cancer. Problems in Urology 1990;(4): Dickinson L, Ahmed HU, Allen C, Barentsz JO, Carey B, Futterer JJ, et al. Magnetic resonance imaging for the detection, localisation, and characterisation of prostate cancer: recommendations from a European consensus meeting. Eur Urol 2011;59(4): van As NJ, de Souza NM, Riches SF, Morgan VA, Sohaib SA, Dearnaley DP, et al. A study of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in men with untreated localised prostate cancer on active surveillance. Eur Urol 2009;56(6): Villers A, Puech P, Mouton D, Leroy X, Ballereau C, Lemaitre L. Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings. J Urol 2006;176(6 Pt 1): Sciarra A, Panebianco V, Ciccariello M, Salciccia S, Cattarino S, Lisi D, et al. Value of magnetic resonance spectroscopy imaging and dynamic contrast-enhanced imaging for detecting prostate cancer foci in men with prior negative biopsy. Clin Cancer Res 2010;16(6): Kim B, Breau RH, Papadatos D, Fergusson D, Doucette S, Cagiannos I, et al. Diagnostic accuracy of surface coil magnetic resonance imaging at 1.5 T for local staging of elevated risk prostate cancer. Can Urol Assoc J 2010;4(4): McMahon CJ, Rofsky NM, Pedrosa I. Lymphatic metastases from pelvic tumors: anatomic classification, characterization, and staging. Radiology 2010;254(1): Rioja J, Rodriguez-Fraile M, Lima-Favaretto R, Rincon-Mayans A, Penuelas-Sanchez I, Zudaire- Bergera JJ, et al. Role of positron emission tomography in urological oncology. BJU Int 2010;106(11): Picchio M, Giovannini E, Messa C. The role of PET/computed tomography scan in the management of prostate cancer. Curr Opin Urol 2011;21(3): Contractor K, Challapalli A, Barwick T, Winkler M, Hellawell G, Hazell S, et al. Use of [11C]choline PET-CT as a noninvasive method for detecting pelvic lymph node status from prostate cancer and relationship with choline kinase expression. Clin Cancer Res 2011;17(24): Referanser

141 195. Reske SN, Blumstein NM, Glatting G. [ 11 C]choline PET/CT imaging in occult local relapse of prostate cancer after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(1): Rinnab L, Blumstein NM, Mottaghy FM, Hautmann RE, Kufer R, Hohl K, et al. 11C-choline positron-emission tomography/computed tomography and transrectal ultrasonography for staging localized prostate cancer. BJU Int 2007;99(6): Pelosi E, Arena V, Skanjeti A, Pirro V, Douroukas A, Pupi A, et al. Role of whole-body 18F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer. Radiol Med 2008;113(6): Schillaci O, Calabria F, Tavolozza M, Caracciolo CR, Finazzi AE, Miano R, et al. Influence of PSA, PSA velocity and PSA doubling time on contrast-enhanced 18F-choline PET/CT detection rate in patients with rising PSA after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39(4): Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986;136(6): Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma. Acta Radiol 1990;31(6): Oyen RH. Imaging modalities in diagnosis and staging of carcinoma of the prostate. I: Brady LW, Petrovich Z, Baert L, red. Carcinoma of the Prostate: innovations in management. Berlin: Springer; s Rorvik J, Halvorsen OJ, Servoll E, Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local extent of prostatic cancer before radical prostatectomy. Br J Urol 1994;73(1): Smith JA, Jr., Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 1997;157(3): Liebross RH, Pollack A, Lankford SP, Zagars GK, von Eschenbach AC, Geara FB. Transrectal ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiation therapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer 1999;85(7): Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, et al. Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J 2000;51(2): Allepuz Losa CA, Sanz Velez JI, Gil Sanz MJ, Mas LP, Rioja Sanz LA. Seminal vesicle biopsy in prostate cancer staging. J Urol 1995;154(4): Stone NN, Stock RG, Unger P. Indications for seminal vesicle biopsy and laparoscopic pelvic lymph node dissection in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 1995;154(4): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 138

142 208. Guillonneau B, Debras B, Veillon B, Bougaran J, Chambon E, Vallancien G. Indications for preoperative seminal vesicle biopsies in staging of clinically localized prostatic cancer. Eur Urol 1997;32(2): Ackerman DA, Barry JM, Wicklund RA, Olson N, Lowe BA. Analysis of risk factors associated with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic node metastasis at radical prostatectomy. J Urol 1993;150(6): Hammerer P, Huland H, Sparenberg A. Digital rectal examination, imaging, and systematic-sextant biopsy in identifying operable lymph node-negative prostatic carcinoma. Eur Urol 1992;22(4): Ravery V, Schmid HP, Toublanc M, Boccon-Gibod L. Is the percentage of cancer in biopsy cores predictive of extracapsular disease in T1-T2 prostate carcinoma? Cancer 1996;78(5): Sebo TJ, Bock BJ, Cheville JC, Lohse C, Wollan P, Zincke H. The percent of cores positive for cancer in prostate needle biopsy specimens is strongly predictive of tumor stage and volume at radical prostatectomy. J Urol 2000;163(1): Narayan P, Gajendran V, Taylor SP, Tewari A, Presti JC, Jr., Leidich R, et al. The role of transrectal ultrasound-guided biopsy-based staging, preoperative serum prostate-specific antigen, and biopsy Gleason score in prediction of final pathologic diagnosis in prostate cancer. Urology 1995;46(2): Heenan SD. Magnetic resonance imaging in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004;7(4): Soylu FN, Eggener S, Oto A. Local staging of prostate cancer with MRI. Diagn Interv Radiol 2012;18(4): Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001;58(6): Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD, Oesterling JE. Correlation of pretherapy prostate cancer characteristics with histologic findings from pelvic lymphadenectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34(1): Stone NN, Stock RG, Parikh D, Yeghiayan P, Unger P. Perineural invasion and seminal vesicle involvement predict pelvic lymph node metastasis in men with localized carcinoma of the prostate. J Urol 1998;160(5): Haese A, Epstein JI, Huland H, Partin AW. Validation of a biopsy-based pathologic algorithm for predicting lymph node metastases in patients with clinically localized prostate carcinoma. Cancer 2002;95(5): Referanser

143 220. Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta DN, Warncke SH, Thalmann GN, Krause T, et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol 2008;53(1): Hovels AM, Heesakkers RA, Adang EM, Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol 2008;63(4): Babaian RJ, Sayer J, Podoloff DA, Steelhammer LC, Bhadkamkar VA, Gulfo JV. Radioimmunoscintigraphy of pelvic lymph nodes with 111indium-labeled monoclonal antibody CYT-356. J Urol 1994;152(6 Pt 1): Effert PJ, Bares R, Handt S, Wolff JM, Bull U, Jakse G. Metabolic imaging of untreated prostate cancer by positron emission tomography with 18fluorine-labeled deoxyglucose. J Urol 1996;155(3): Sanz G, Robles JE, Gimenez M, Arocena J, Sanchez D, Rodriguez-Rubio F, et al. Positron emission tomography with 18fluorine-labelled deoxyglucose: utility in localized and advanced prostate cancer. BJU Int 1999;84(9): Salminen E, Hogg A, Binns D, Frydenberg M, Hicks R. Investigations with FDG-PET scanning in prostate cancer show limited value for clinical practice. Acta Oncol 2002;41(5): Whitmore WF, Jr. Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am 1984;11(2): Wolff JM, Ittel TH, Borchers H, Boekels O, Jakse G. Metastatic workup of patients with prostate cancer employing alkaline phosphatase and skeletal alkaline phosphatase. Anticancer Res 1999;19(4A): Lorente JA, Morote J, Raventos C, Encabo G, Valenzuela H. Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in the diagnosis of bone metastasis in prostate cancer. J Urol 1996;155(4): Lorente JA, Valenzuela H, Morote J, Gelabert A. Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients. Eur J Nucl Med 1999;26(6): McGregor B, Tulloch AG, Quinlan MF, Lovegrove F. The role of bone scanning in the assessment of prostatic carcinoma. Br J Urol 1978;50(3): O'Donoghue EP, Constable AR, Sherwood T, Stevenson JJ, Chisholm GD. Bone scanning and plasma phosphatases in carcinoma of the prostate. Br J Urol 1978;50(3): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 140

144 232. Buell U, Kleinhans E, Zorn-Bopp E, Reuschel W, Muenzing W, Moser EA, et al. A comparison of bone imaging with Tc-99m DPD and Tc-99m MDP: concise communication. J Nucl Med 1982;23(3): Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, Raymond J, Todd B, Soloway S, et al. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan. Cancer 1988;61(1): Rana A, Karamanis K, Lucas MG, Chisholm GD. Identification of metastatic disease by T category, gleason score and serum PSA level in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1992;69(3): Chybowski FM, Keller JJ, Bergstralh EJ, Oesterling JE. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all other clinical parameters. J Urol 1991;145(2): Kemp PM, Maguire GA, Bird NJ. Which patients with prostatic carcinoma require a staging bone scan? Br J Urol 1997;79(4): Lee N, Fawaaz R, Olsson CA, Benson MC, Petrylak DP, Schiff PB, et al. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide bone scan? An analysis based on 631 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(5): O'Donoghue JM, Rogers E, Grimes H, McCarthy P, Corcoran M, Bredin H, et al. A reappraisal of serial isotope bone scans in prostate cancer. Br J Radiol 1993;66(788): Wolff JM, Bares R, Jung PK, Buell U, Jakse G. Prostate-specific antigen as a marker of bone metastasis in patients with prostate cancer. Urol Int 1996;56(3): Bruwer G, Heyns CF, Allen FJ. Influence of local tumour stage and grade on reliability of serum prostate-specific antigen in predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma of the prostate. Eur Urol 1999;35(3): Wolff JM, Zimny M, Borchers H, Wildberger J, Buell U, Jakse G. Is prostate-specific antigen a reliable marker of bone metastasis in patients with newly diagnosed cancer of the prostate? Eur Urol 1998;33(4): Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111(1): Graefen M, Karakiewicz PI, Cagiannos I, Quinn DI, Henshall SM, Grygiel JJ, et al. International validation of a preoperative nomogram for prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2002;20(15): Referanser

145 244. Kattan MW, Eastham JA, Stapleton AM, Wheeler TM, Scardino PT. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90(10): Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Scardino PT, Fuks Z, Leibel SA. Pretreatment nomogram for predicting the outcome of three-dimensional conformal radiotherapy in prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18(19): Yao JL, Madeb R, Bourne P, Lei J, Yang X, Tickoo S, et al. Small cell carcinoma of the prostate: an immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 2006;30(6): Simon RA, di Sant'Agnese PA, Huang LS, Xu H, Yao JL, Yang Q, et al. CD44 expression is a feature of prostatic small cell carcinoma and distinguishes it from its mimickers. Hum Pathol 2009;40(2): Umar SA, Umar SA, MacLennan GT. Small cell carcinoma of the prostate. J Urol 2009;181(2): Aoki H, Ishidoya S, Ito A, Endoh M, Shimazui T, Arai Y. Experience of the treatment with gemcitabine, docetaxel, and carboplatin (GDC) chemotherapy for patients with small-cell carcinoma of the prostate. Int J Urol 2006;13(9): Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280(11): Klotz L, Nam R, Lam A. Clinical results of long term follow-up of a large active surveillance cohort. J Urol 2009;184(4 Suppl):abs # van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ, Aus G, Hugosson J, Rannikko AS, et al. Outcomes of men with screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly. Eur Urol 2009;55(1): Ouzzane A, Puech P, Villers A. MRI and surveillance. Curr Opin Urol 2012;22(3): Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28(1): Ficarra V, Novara G, Artibani W, Cestari A, Galfano A, Graefen M, et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol 2009;55(5): Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(18): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 142

146 257. Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28(3): Zincke H, Oesterling JE, Blute ML, Bergstralh EJ, Myers RP, Barrett DM. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 1994;152(5 Pt 2): Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco FJ, Jr., Carver BS, Serio A, Scardino PT, et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol 2007;178(2): Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, an der Kwast TH, Matveev V, Mason MD, et al. Guidelines on prostate cancer. Arnhem: European Association of Urology; Tilgjengelig fra: Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009;181(3): Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003;169(3): Solberg A, Angelsen A, Bergan U, Haugen OA, Viset T, Klepp O. Frequency of lymphoceles after open and laparoscopic pelvic lymph node dissection in patients with prostate cancer. Scand J Urol Nephrol 2003;37(3): Briganti A, Chun FK, Salonia A, Suardi N, Gallina A, Da Pozzo LF, et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol 2006;50(5): Begg CB, Riedel ER, Bach PB, Kattan MW, Schrag D, Warren JL, et al. Variations in morbidity after radical prostatectomy. N Engl J Med 2002;346(15): Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, an der Kwast TH, atveev V, Mason MD, et al. Guidelines on prostate cancer. Arnhem: European Association of Urology; Tilgjengelig fra: Roach M, III, Hanks G, Thames H, Jr., Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(4): Referanser

147 268. Zagars GK, von Eschenbach AC, Ayala AG, Schultheiss TE, Sherman NE. The influence of local control on metastatic dissemination of prostate cancer treated by external beam megavoltage radiation therapy. Cancer 1991;68(11): D'Amico AV, Whittington R, Kaplan I, Beard C, Schultz D, Malkowicz SB, et al. Equivalent 5-year bned in select prostate cancer patients managed with surgery or radiation therapy despite exclusion of the seminal vesicles from the CTV. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(2): Kupelian PA, Elshaikh M, Reddy CA, Zippe C, Klein EA. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a large singleinstitution experience with radical prostatectomy and external-beam radiotherapy. J Clin Oncol 2002;20(16): Martinez AA, Gonzalez JA, Chung AK, Kestin LL, Balasubramaniam M, Diokno AC, et al. A comparison of external beam radiation therapy versus radical prostatectomy for patients with low risk prostate carcinoma diagnosed, staged, and treated at a single institution. Cancer 2000;88(2): Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009;373(9660): Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Molinie V, Richaud P. Addition of radiotherapy to long-term androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised phase 3 trial. Eur Urol 2012;62(2): Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, Meyer L, Nahum A, Tait D, et al. Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 1999;353(9149): Dearnaley DP, Hall E, Lawrence D, Huddart RA, Eeles R, Nutting CM, et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005;92(3): Greco C, Mazzetta C, Cattani F, Tosi G, Castiglioni S, Fodor A, et al. Finding dose-volume constraints to reduce late rectal toxicity following 3D-conformal radiotherapy (3D-CRT) of prostate cancer. Radiother Oncol 2003;69(2): Karlsdottir A, Johannessen DC, Muren LP, Wentzel-Larsen T, Dahl O. Acute morbidity related to treatment volume during 3D-conformal radiation therapy for prostate cancer. Radiother Oncol 2004;71(1): Koper PC, Stroom JC, van Putten WL, Korevaar GA, Heijmen BJ, Wijnmaalen A, et al. Acute morbidity reduction using 3DCRT for prostate carcinoma: a randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(4): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 144

148 279. Koper PC, Jansen P, van PW, van OM, Wijnmaalen AJ, Lebesque JV, et al. Gastro-intestinal and genito-urinary morbidity after 3D conformal radiotherapy of prostate cancer: observations of a randomized trial. Radiother Oncol 2004;73(1): Rancati T, Fiorino C, Gagliardi G, Cattaneo GM, Sanguineti G, Borca VC, et al. Fitting late rectal bleeding data using different NTCP models: results from an Italian multi-centric study (AIROPROS0101). Radiother Oncol 2004;73(1): Schultheiss TE, Lee WR, Hunt MA, Hanlon AL, Peter RS, Hanks GE. Late GI and GU complications in the treatment of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(1): Beckendorf V, Guerif S, Le PE, Cosset JM, Lefloch O, Chauvet B, et al. The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4): Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF, et al. Doseresponse in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006;24(13): Ryu JK, Winter K, Michalski JM, Purdy JA, Markoe AM, Earle JD, et al. Interim report of toxicity from 3D conformal radiation therapy (3D-CRT) for prostate cancer on 3DOG/RTOG 9406, level III (79.2 Gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(4): Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi CJ, Jr., Miller DW, Adams JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294(10): Haddock MG, Sloan JA, Bollinger JW, Soori G, Steen PD, Martenson JA. Patient assessment of bowel function during and after pelvic radiotherapy: results of a prospective phase III North Central Cancer Treatment Group clinical trial. J Clin Oncol 2007;25(10): Hamilton AS, Stanford JL, Gilliland FD, Albertsen PC, Stephenson RA, Hoffman RM, et al. Health outcomes after external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001;19(9): Potosky AL, Legler J, Albertsen PC, Stanford JL, Gilliland FD, Hamilton AS, et al. Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst 2000;92(19): Potosky AL, Davis WW, Hoffman RM, Stanford JL, Stephenson RA, Penson DF, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study. J Natl Cancer Inst 2004;96(18): Referanser

149 290. Shipley WU, Zietman AL, Hanks GE, Coen JJ, Caplan RJ, Won M, et al. Treatment related sequelae following external beam radiation for prostate cancer: a review with an update in patients with stages T1 and T2 tumor. J Urol 1994;152(5 Pt 2): Liu M, Pickles T, Berthelet E, Agranovich A, Kwan W, Tyldesley S, et al. Urinary incontinence in prostate cancer patients treated with external beam radiotherapy. Radiother Oncol 2005;74(2): Fisch BM, Pickett B, Weinberg V, Roach M. Dose of radiation received by the bulb of the penis correlates with risk of impotence after three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer. Urology 2001;57(5): Geinitz H, Zimmermann FB, Thamm R, Erber C, Muller T, Keller M, et al. Late rectal symptoms and quality of life after conformal radiation therapy for prostate cancer. Radiother Oncol 2006;79(3): Mangar SA, Sydes MR, Tucker HL, Coffey J, Sohaib SA, Gianolini S, et al. Evaluating the relationship between erectile dysfunction and dose received by the penile bulb: using data from a randomised controlled trial of conformal radiotherapy in prostate cancer (MRC RT01, ISRCTN ). Radiother Oncol 2006;80(3): Merrick GS, Butler WM, Wallner KE, Lief JH, Anderson RL, Smeiles BJ, et al. The importance of radiation doses to the penile bulb vs. crura in the development of postbrachytherapy erectile dysfunction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(4): Roach M, Winter K, Michalski JM, Cox JD, Purdy JA, Bosch W, et al. Penile bulb dose and impotence after three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer on RTOG 9406: findings from a prospective, multi-institutional, phase I/II dose-escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(5): Cheung R, Tucker SL, Lee AK, de CR, Dong L, Kamat A, et al. Dose-response characteristics of lowand intermediate-risk prostate cancer treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(4): Miles EF, Lee WR. Hypofractionation for prostate cancer: a critical review. Semin Radiat Oncol 2008;18(1): Arcangeli G, Saracino B, Gomellini S, Petrongari MG, Arcangeli S, Sentinelli S, et al. A prospective phase III randomized trial of hypofractionation versus conventional fractionation in patients with high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78(1): Pollack A, Hanlon AL, Horwitz EM, Feigenberg SJ, Konski AA, Movsas B, et al. Dosimetry and preliminary acute toxicity in the first 100 men treated for prostate cancer on a randomized hypofractionation dose escalation trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(2): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 146

150 301. South CP, Khoo VS, Naismith O, Norman A, Dearnaley DP. A comparison of treatment planning techniques used in two randomised UK external beam radiotherapy trials for localised prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2008;20(1): Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Lee HJ, Lombardi D, Ling CC, et al. High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol 2001;166(3): Kupelian PA, Ciezki J, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(1): Morgan PB, Hanlon AL, Horwitz EM, Buyyounouski MK, Uzzo RG, Pollack A. Radiation dose and late failures in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(4): Zelefsky MJ, Yamada Y, Fuks Z, Zhang Z, Hunt M, Cahlon O, et al. Long-term results of conformal radiotherapy for prostate cancer: impact of dose escalation on biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(4): van Tol-Geerdink JJ, Stalmeier PF, Pasker-de Jong PC, Huizenga H, van Lin EN, Schimmel EC, et al. Systematic review of the effect of radiation dose on tumor control and morbidity in the treatment of prostate cancer by 3D-CRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(2): Valicenti R, Lu J, Pilepich M, Asbell S, Grignon D. Survival advantage from higher-dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation Therapy Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(14): Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E, et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(5): Viani GA, Stefano EJ, Afonso SL. Higher-than-conventional radiation doses in localized prostate cancer treatment: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(5): Kestin L, Goldstein N, Vicini F, Yan D, Korman H, Martinez A. Treatment of prostate cancer with radiotherapy: should the entire seminal vesicles be included in the clinical target volume? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(3): Lieberfarb ME, Schultz D, Whittington R, Malkowicz B, Tomaszewski JE, Weinstein M, et al. Using PSA, biopsy Gleason score, clinical stage, and the percentage of positive biopsies to identify optimal candidates for prostate-only radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(4): Referanser

151 312. Guzzo TJ, Vira M, Wang Y, Tomaszewski J, D'amico A, Wein AJ, et al. Preoperative parameters, including percent positive biopsy, in predicting seminal vesicle involvement in patients with prostate cancer. J Urol 2006;175(2): Lawton CA, Won M, Pilepich MV, Asbell SO, Shipley WU, Hanks GE, et al. Long-term treatment sequelae following external beam irradiation for adenocarcinoma of the prostate: analysis of RTOG studies 7506 and Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(4): Muren LP, Wasbo E, Helle SI, Hysing LB, Karlsdottir A, Odland OH, et al. Intensity-modulated radiotherapy of pelvic lymph nodes in locally advanced prostate cancer: planning procedures and early experiences. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(4): Jani AB, Gratzle J, Correa D. Influence of intensity-modulated radiotherapy on acute genitourinary and gastrointestinal toxicity in the treatment of localized prostate cancer. Technol Cancer Res Treat 2007;6(1): Roach M, III, DeSilvio M, Lawton C, Uhl V, Machtay M, Seider MJ, et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 2003;21(10): Lawton CA, DeSilvio M, Roach M, III, Uhl V, Kirsch R, Seider M, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(3): Nguyen PL, D'Amico AV. Targeting pelvic lymph nodes in men with intermediate- and high-risk prostate cancer despite two negative randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(12): Buskirk SJ, Pisansky TM, Atkinson EJ, Schild SE, O'Brien PC, Wolfe JT, et al. Lymph node-positive prostate cancer: evaluation of the results of the combination of androgen deprivation therapy and radiation therapy. Mayo Clin Proc 2001;76(7): Sands ME, Pollack A, Zagars GK. Influence of radiotherapy on node-positive prostate cancer treated with androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(1): Whittington R, Malkowicz SB, Machtay M, Van AK, Barnes MM, Broderick GA, et al. The use of combined radiation therapy and hormonal therapy in the management of lymph node-positive prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(3): Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Addition of radiation therapy to androgen ablation improves outcome for subclinically node-positive prostate cancer. Urology 2001;58(2): Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB, Jr., Mendenhall WM, Nichols RC, et al. Early outcomes from three prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 148

152 324. Jani AB, Su A, Correa D, Gratzle J. Comparison of late gastrointestinal and genitourinary toxicity of prostate cancer patients undergoing intensity-modulated versus conventional radiotherapy using localized fields. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007;10(1): Buron C, Le VB, Cosset JM, Pommier P, Peiffert D, Delannes M, et al. Brachytherapy versus prostatectomy in localized prostate cancer: results of a French multicenter prospective medicoeconomic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(3): Hummel S, Paisley S, Morgan A, Currie E, Brewer N. Clinical and cost-effectiveness of new and emerging technologies for early localised prostate cancer: a systematic review. Health Technol Assess 2003;7(33):iii, ix-iii, Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004;43(4): Norderhaug I, Johansen TB, Dahl O, Hoisaeter PA, Heikkila R, Klepp O, et al. Brakyterapi ved prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen 2002;122(29): Norderhaug I, Dahl O, Hoisaeter PA, Heikkila R, Klepp O, Olsen DR, et al. Brachytherapy for prostate cancer: a systematic review of clinical and cost effectiveness. Eur Urol 2003;44(1): Doust J, Miller E, Duchesne G, Kitchener M, Weller D. A systematic review of brachytherapy. Is it an effective and safe treatment for localised prostate cancer? Aust Fam Physician 2004;33(7): Raabe NK, Lilleby W, Tafjord G, Åstrøm L. Høydoserate brakyterapi ved prostatakreft i Norge. Tidsskr Nor Legeforen 2008;128(11): Hoskin PJ, Motohashi K, Bownes P, Bryant L, Ostler P. High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results of a randomised phase three trial. Radiother Oncol 2007;84(2): Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, Lowe GJ, Ostler PJ, Bryant L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103(2): Lilleby W, Tafjord G, Raabe NK. Implementation of high-dose-rate brachytherapy and androgen deprivation in patients with prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(3): Berg A, Lilleby W, Bruland OS, Fossa SD. 10-year survival and quality of life in patients with highrisk pn0 prostate cancer following definitive radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(4): Ataman F, Poortmans P, Davis JB, Bernier J, Giraud JY, Kouloulias VE, et al. High conformality radiotherapy in Europe: thirty-one centres participating in the quality assurance programme of the EORTC prostate trial Eur J Cancer 2004;40(16): Referanser

153 337. Dearnaley D. Combined modality treatment with radiotherapy and hormonal treatment in localized prostate cancer. I: Belldegrun A, Kirby RS, Newling D, red. New perspectives in prostate cancer. Oxford: Isis Medical Media; s Forman JD, Kumar R, Haas G, Montie J, Porter AT, Mesina CF. Neoadjuvant hormonal downsizing of localized carcinoma of the prostate: effects on the volume of normal tissue irradiation. Cancer Invest 1995;13(1): Zelefsky MJ, Scher HI, Krol G, Portenoy RK, Leibel SA, Fuks ZY. Spinal epidural tumor in patients with prostate cancer. Clinical and radiographic predictors of response to radiation therapy. Cancer 1992;70(9): Tsai HK, Manola J, Abner A, Talcott JA, D'Amico AV, Beard C. Patient-reported acute gastrointestinal toxicity in men receiving 3-dimensional conformal radiation therapy for prostate cancer with or without neoadjuvant androgen suppression therapy. Urol Oncol 2005;23(4): Shelley MD, Kumar S, Wilt T, Staffurth J, Coles B, Mason MD. A systematic review and metaanalysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009;35(1): D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, Renshaw AA, DellaCroce A, Kantoff PW. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292(7): Bolla M, de Reijke TM, Van TG, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360(24): Granfors T, Modig H, Damber JE, Tomic R. Long-term followup of a randomized study of locally advanced prostate cancer treated with combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone. J Urol 2006;176(2): Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, Krisch RE, Wolkov HB, Movsas B, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5): Souhami L, Bae K, Pilepich M, Sandler H. Impact of the duration of adjuvant hormonal therapy in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy: a secondary analysis of RTOG J Clin Oncol 2009;27(13): See WA, Tyrrell CJ. The addition of bicalutamide 150 mg to radiotherapy significantly improves overall survival in men with locally advanced prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2006;132 Suppl 1:S Lee AK. Radiation therapy combined with hormone therapy for prostate cancer. Semin Radiat Oncol 2006;16(1):20-8. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 150

154 349. Potosky AL, Knopf K, Clegg LX, Albertsen PC, Stanford JL, Hamilton AS, et al. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol 2001;19(17): Murthy V, Norman AR, Shahidi M, Parker CC, Horwich A, Huddart RA, et al. Recovery of serum testosterone after neoadjuvant androgen deprivation therapy and radical radiotherapy in localized prostate cancer. BJU Int 2006;97(3): Shahidi M, Norman AR, Gadd J, Huddart RA, Horwich A, Dearnaley DP. Recovery of serum testosterone, LH and FSH levels following neoadjuvant hormone cytoreduction and radical radiotherapy in localized prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2001;13(4): Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352(2): Wadhwa VK, Weston R, Mistry R, Parr NJ. Long-term changes in bone mineral density and predicted fracture risk in patients receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer, with stratification of treatment based on presenting values. BJU Int 2009;104(6): Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(27): Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110(7): D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol 2007;25(17): Roach M, III, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG J Clin Oncol 2008;26(4): Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, et al. Phase III trial of longterm adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2003;21(21): Parker C, Dearnaley D. Re: All-cause mortality in randomized trials of cancer screening. J Natl Cancer Inst 2002;94(11): Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, van PH, Tammela TL, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000;164(5): Referanser

155 361. Tyrrell CJ, Payne H, Tammela TL, Bakke A, Lodding P, Goedhals L, et al. Prophylactic breast irradiation with a single dose of electron beam radiotherapy (10 Gy) significantly reduces the incidence of bicalutamide-induced gynecomastia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(2): Bolla M, van PH, Collette L, van CP, Vekemans K, Da PL, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366(9485): Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Storkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pt3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009;27(18): Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM, Slawin KM, Klein EA, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007;25(15): Berthold DR, Pond GR, Soban F, de WR, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2): Bahn DK, Lee F, Badalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002;60(2 Suppl 1): Jones JS, Rewcastle JC, Donnelly BJ, Lugnani FM, Pisters LL, Katz AE. Whole gland primary prostate cryoablation: initial results from the cryo on-line data registry. J Urol 2008;180(2): Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN, Jr. Five-year retrospective, multiinstitutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001;57(3): Interventional procedures overview of cryotherapy as a primary treatment for prostate cancer. London: National institute for clinical excelence; Tilgjengelig fra: Ward JF, Jones JS. Focal cryotherapy for localized prostate cancer: a report from the national Cryo On-Line Database (COLD) Registry. BJU Int 2012;109(11): Blana A, Rogenhofer S, Ganzer R, Lunz JC, Schostak M, Wieland WF, et al. Eight years' experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer. Urology 2008;72(6): Crouzet S, Rebillard X, Chevallier D, Rischmann P, Pasticier G, Garcia G, et al. Multicentric oncologic outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 803 patients. Eur Urol 2010;58(4): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 152

156 373. Inoue Y, Goto K, Hayashi T, Hayashi M. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment of localized prostate cancer. Int J Urol 2011;18(5): Eggener S, Salomon G, Scardino PT, De la Rosette J, Polascik TJ, Brewster S. Focal therapy for prostate cancer: possibilities and limitations. Eur Urol 2010;58(1): Ahmed HU, Freeman A, Kirkham A, Sahu M, Scott R, Allen C, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a phase I/II trial. J Urol 2011;185(4): Gallee MP, Visser-de JE, van der Korput JA, van der Kwast TH, ten Kate FJ, Schroeder FH, et al. Variation of prostate-specific antigen expression in different tumour growth patterns present in prostatectomy specimens. Urol Res 1990;18(3): Yamamoto S, Ito T, Akiyama A, Aizawa T, Miki M, Tachibana M. M1 prostate cancer with a serum level of prostate-specific antigen less than 10 ng/ml. Int J Urol 2001;8(7): Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multiinstitutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4): Prostate cancer: diagnosis and treatment. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE Clinical Guideline 58. Tilgjengelig fra: Widmark A, Fossa SD, Lundmo P, Damber JE, Vaage S, Damber L, et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogen-induced gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003;61(1): Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised, placebo-controlled, doseresponse study. Eur Urol 2007;52(1): Kintzel PE, Chase SL, Schultz LM, O'Rourke TJ. Increased risk of metabolic syndrome, diabetes mellitus, and cardiovascular disease in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. Pharmacotherapy 2008;28(12): Nobes JP, Langley SE, Laing RW. Metabolic syndrome and prostate cancer: a review. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2009;21(3): Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2009;181(5): D'Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Causes of death in men undergoing androgen suppression therapy for newly diagnosed localized or recurrent prostate cancer. Cancer 2008;113(12): Referanser

157 386. Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG Eur Urol 2008;54(4): Alekshun TJ, Patterson SG. Management of hot flashes in men with prostate cancer being treated with androgen deprivation therapy. Support Cancer Ther 2006;4(1): Eastham JA. Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2007;177(1): Israeli RS, Ryan CW, Jung LL. Managing bone loss in men with locally advanced prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. J Urol 2008;179(2): McLeod N, Huynh CC, Rashid P. Osteoporosis from androgen deprivation therapy in prostate cancer treatment. Aust Fam Physician 2006;35(4): Nguyen PL, Chen MH, Beckman JA, Beard CJ, Martin NE, Choueiri TK, et al. Influence of androgen deprivation therapy on all-cause mortality in men with high-risk prostate cancer and a history of congestive heart failure or myocardial infarction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(4): Basaria S, Muller DC, Carducci MA, Egan J, Dobs AS. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy. Cancer 2006;106(3): Abdel-Wahab M, Reis IM, Hamilton K. Second primary cancer after radiotherapy for prostate cancer--a seer analysis of brachytherapy versus external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1): Moon K, Stukenborg GJ, Keim J, Theodorescu D. Cancer incidence after localized therapy for prostate cancer. Cancer 2006;107(5): Brenner DJ, Curtis RE, Hall EJ, Ron E. Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer 2000;88(2): Xu XG, Bednarz B, Paganetti H. A review of dosimetry studies on external-beam radiation treatment with respect to second cancer induction. Phys Med Biol 2008;53(13):R193-R Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, Jacobsen IN, Overn S, Iversen JR, et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: a randomized phase II study. Eur Urol 2007;52(6): Tannock IF, de WR, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15): Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Jr., Lilja H, et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006;24(24): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 154

158 400. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17): Babaian RJ, Donnelly B, Bahn D, Baust JG, Dineen M, Ellis D, et al. Best practice statement on cryosurgery for the treatment of localized prostate cancer. J Urol 2008;180(5): Zelefsky MJ, Reuter VE, Fuks Z, Scardino P, Shippy A. Influence of local tumor control on distant metastases and cancer related mortality after external beam radiotherapy for prostate cancer. J Urol 2008;179(4): Swanson GP, Hussey MA, Tangen CM, Chin J, Messing E, Canby-Hagino E, et al. Predominant treatment failure in postprostatectomy patients is local: analysis of patterns of treatment failure in SWOG J Clin Oncol 2007;25(16): Trock BJ, Han M, Freedland SJ, Humphreys EB, DeWeese TL, Partin AW, et al. Prostate cancerspecific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008;299(23): Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004;291(11): Stephenson AJ, Scardino PT, Bianco FJ, Jr., Diblasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Morbidity and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. J Urol 2004;172(6 Pt 1): Bernard JR, Jr., Buskirk SJ, Heckman MG, Diehl NN, Ko SJ, Macdonald OK, et al. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for prostate cancer: dose-response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3): Goenka A, Magsanoc JM, Pei X, Schechter M, Kollmeier M, Cox B, et al. Long-Term Outcomes After High-Dose Postprostatectomy Salvage Radiation Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 409. Bianco FJ, Jr., Scardino PT, Stephenson AJ, Diblasio CJ, Fearn PA, Eastham JA. Long-term oncologic results of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62(2): Chade DC, Shariat SF, Cronin AM, Savage CJ, Karnes RJ, Blute ML, et al. Salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a multi-institutional collaboration. Eur Urol 2011;60(2): Heidenreich A, Richter S, Thuer D, Pfister D. Prognostic parameters, complications, and oncologic and functional outcome of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after 21st-century radiotherapy. Eur Urol 2010;57(3): Referanser

159 412. Paparel P, Cronin AM, Savage C, Scardino PT, Eastham JA. Oncologic outcome and patterns of recurrence after salvage radical prostatectomy. Eur Urol 2009;55(2): Ward JF, Sebo TJ, Blute ML, Zincke H. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. J Urol 2005;173(4): Berge V, Baco E, Karlsen SJ. A prospective study of salvage high-intensity focused ultrasound for locally radiorecurrent prostate cancer: early results. Scand J Urol Nephrol 2010;44(4): Murat FJ, Poissonnier L, Rabilloud M, Belot A, Bouvier R, Rouviere O, et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur Urol 2009;55(3): Zacharakis E, Ahmed HU, Ishaq A, Scott R, Illing R, Freeman A, et al. The feasibility and safety of high-intensity focused ultrasound as salvage therapy for recurrent prostate cancer following external beam radiotherapy. BJU Int 2008;102(7): Berge V, Baco E, Dahl AA, Karlsen SJ. Health-related quality of life after salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment for locally radiorecurrent prostate cancer. Int J Urol 2011;18(9): Ahmed HU, Cathcart P, Chalasani V, Williams A, McCartan N, Freeman A, et al. Whole-gland salvage high-intensity focused ultrasound therapy for localized prostate cancer recurrence after external beam radiation therapy. Cancer 2012;118(12): Revheim ME, Hole KH, Bruland OS, Haugland HK, Hall KS, Seierstad T. DW MRI for evaluation of treatment response to imatinib in a rectal gastrointestinal stromal tumour. Acta Oncol 2011;50(1): Yamaguchi T, Lee J, Uemura H, Sasaki T, Takahashi N, Oka T, et al. Prostate cancer: a comparative study of 11C-choline PET and MR imaging combined with proton MR spectroscopy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32(7): Takahashi N, Inoue T, Lee J, Yamaguchi T, Shizukuishi K. The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer. Oncology 2007;72(3-4): Lee HK, Adams MT, Motta J. Salvage prostate brachytherapy for localized prostate cancer failure after external beam radiation therapy. Brachytherapy 2008;7(1): Tharp M, Hardacre M, Bennett R, Jones WT, Stuhldreher D, Vaught J. Prostate high-dose-rate brachytherapy as salvage treatment of local failure after previous external or permanent seed irradiation for prostate cancer. Brachytherapy 2008;7(3): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 156

160 424. Gawkowska-Suwinska M, Fijalkowski M, Bialas B, Szlag M, Kellas-Sleczka S, Nowicka E, et al. Salvage brachytherapy for local recurrences of prostate cancer treated previously with radiotherapy. J Contemp Brachyther 2009;1(4): Jabbari S, Hsu IC, Kawakami J, Weinberg VK, Speight JL, Gottschalk AR, et al. High-dose-rate brachytherapy for localized prostate adenocarcinoma post abdominoperineal resection of the rectum and pelvic irradiation: Technique and experience. Brachytherapy 2009;8(4): Lyczek J, Kawcynska MM, Garmol D, Kasprowicz A, Kulik A, Dabkowski M, et al. HDR brachytherapy as a solution in recurrence of locally advanced prostate cancer. J Contemp Brachyther 2009;1(2): Finley DS, Belldegrun AS. Salvage cryotherapy for radiation-recurrent prostate cancer: outcomes and complications. Curr Urol Rep 2011;12(3): Spiess PE, Katz AE, Chin JL, Bahn D, Cohen JK, Shinohara K, et al. A pretreatment nomogram predicting biochemical failure after salvage cryotherapy for locally recurrent prostate cancer. BJU Int 2010;106(2): Spiess PE, Given RW, Jones JS. Achieving the 'bifecta' using salvage cryotherapy for locally recurrent prostate cancer: analysis of the Cryo On-Line Data (COLD) Registry data. BJU Int 2012;110(2): Perrotte P, Litwin MS, McGuire EJ, Scott SM, von Eschenbach AC, Pisters LL. Quality of life after salvage cryotherapy: the impact of treatment parameters. J Urol 1999;162(2): Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Kylmala T, Lundmo P, Klarskov P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol 2006;40(6): McLeod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006;97(2): Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localized prostate cancer. JAMA 2008;300(2): Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360(9327): Fransson P, Lund JA, Damber JE, Klepp O, Wiklund F, Fossa S, et al. Quality of life in patients with locally advanced prostate cancer given endocrine treatment with or without radiotherapy: 4-year follow-up of SPCG-7/SFUO-3, an open-label, randomised, phase III trial. Lancet Oncol 2009;10(4): Referanser

161 436. Akimoto T, Kitamoto Y, Saito J, Harashima K, Nakano T, Ito K, et al. External beam radiotherapy for clinically node-negative, localized hormone-refractory prostate cancer: impact of pretreatment PSA value on radiotherapeutic outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(2): Lankford SP, Pollack A, Zagars GK. Radiotherapy for regionally localized hormone refractory prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(4): Loblaw DA, Virgo KS, Nam R, Somerfield MR, Ben-Josef E, Mendelson DS, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2007;25(12): Hussain M, Wolf M, Marshall E, Crawford ED, Eisenberger M. Effects of continued androgendeprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol 1994;12(9): Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormonerefractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(11): Fowler JE, Jr., Whitmore WF, Jr. Considerations for the use of testosterone with systemic chemotherapy in prostatic cancer. Cancer 1982;49(7): Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med 2000;132(7): Angelsen A. Kjemisk og kirurgisk kastrasjon ved prostata cancer - effekt og bivirkninger. I: Oslo: Statens legemiddelverk; Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102(11): Crawford ED, Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schroder F, Shore N, et al. A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol 2011;186(3): Hedlund PO, Damber JE, Hagerman I, Haukaas S, Henriksson P, Iversen P, et al. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2008;42(3): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 158

162 447. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, et al. A randomised comparison of 'Casodex' (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998;33(5): Fossa SD, Slee PH, Brausi M, Horenblas S, Hall RR, Hetherington JW, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001;19(1): Miyake H, Hara I, Eto H. Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2005;96(6): Venkitaraman R, Thomas K, Huddart RA, Horwich A, Dearnaley DP, Parker CC. Efficacy of low-dose dexamethasone in castration-refractory prostate cancer. BJU Int 2008;101(4): Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2000;355(9214): Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M, Marques QA, Martin JA, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6): Nieh PT. Withdrawal phenomenon with the antiandrogen casodex. J Urol 1995;153(3 Pt 2): Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormonerefractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993;11(8): Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15): de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747): de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21): Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13): Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3): Referanser

163 460. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, Ryan CJ, Denmeade SR, Smith MR, et al. Phase II multicenter study of abiraterone acetate plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28(9): Harland S, de Bono JS, Haqq CM, Staffurth JN, Hao Y, Gagnon D, et al. Abiraterone Acetate Improves Functional Status in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mcrpc) Post-docetaxel - Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. European Journal of Cancer 2011;47(Suppl 1):S Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de SP, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2): Rosenberg JE, Weinberg VK, Kelly WK, Michaelson D, Hussain MH, Wilding G, et al. Activity of second-line chemotherapy in docetaxel-refractory hormone-refractory prostate cancer patients : randomized phase 2 study of ixabepilone or mitoxantrone and prednisone. Cancer 2007;110(3): Glode LM, Barqawi A, Crighton F, Crawford ED, Kerbel R. Metronomic therapy with cyclophosphamide and dexamethasone for prostate carcinoma. Cancer 2003;98(8): Berthold DR, Sternberg CN, Tannock IF. Management of advanced prostate cancer after first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23(32): Tveter KJ, Hagen S, Holme I, Klepp O, Kloster SE, Muri O, Jr., et al. A randomized study on hormone-resistant prostatic cancer: estramustine phosphate versus low dose epirubicin with or without medroxyprogesterone acetate. A Norwegian multicenter study. Scand J Urol Nephrol 1990;24(4): Buonerba C, Federico P, D'Aniello C, Rescigno P, Cavaliere C, Puglia L, et al. Phase II trial of cisplatin plus prednisone in docetaxel-refractory castration-resistant prostate cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2011;67(6): Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(19): Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damiao R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377(9768): Smith MR, Saad F, Coleman R, Shore N, Fizazi K, Tombal B, et al. Denosumab and bonemetastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379(9810): Falkmer U, Jarhult J, Wersall P, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in skeletal metastases. Acta Oncol 2003;42(5-6): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 160

164 472. Chow E, Harris K, Fan G, Tsao M, Sze WM. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25(11): Sze WM, Shelley MD, Held I, Wilt TJ, Mason MD. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy--a systematic review of randomised trials. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2003;15(6): Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, Escutia MA, Lanzos-Gonzales E, Mouelle-Sone A, et al. Fractionated half-body irradiation (HBI) for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency (IAEA). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3): Dearnaley DP, Bayly RJ, A'Hern RP, Gadd J, Zivanovic MM, Lewington VJ. Palliation of bone metastases in prostate cancer. Hemibody irradiation or strontium-89? Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1992;4(2): Nilsson S, Strang P, Aksnes AK, Franzen L, Olivier P, Pecking A, et al. A randomized, doseresponse, multicenter phase II study of radium-223 chloride for the palliation of painful bone metastases in patients with castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2012;48(5): Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for pallilasjon i kreftomsorgen. Oslo: Helsedirektoratet; Tilgjengelig fra: Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, Burch PA, Nemunaitis J, Yuh L, et al. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-t in advanced prostate cancer. Cancer 2009;115(16): Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363(5): Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S, Hodi FS, Ibrahim R, Anderson A, et al. Improved endpoints for cancer immunotherapy trials. J Natl Cancer Inst 2010;102(18): Longo DL. New therapies for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363(5): Huber ML, Haynes L, Parker C, Iversen P. Interdisciplinary critique of sipuleucel-t as immunotherapy in castration-resistant prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104(4): Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35): Refusjonsrapport: denosumab (Xgenva) til forebygging av skjelett-realterte hendelser hos voksne med benmetastaser fra solide tumorer: vurdering av søknad om forhåndsgodkjent refusjon 2. Oslo: Statens legemiddelverk; Tilgjengelig fra: 161 Referanser

165 efusjonsbeslutninger/documents/ /xgeva_forebygging%20av%20sre%20ved%20benmetastaser_2012.pdf Loblaw DA, Laperriere NJ. Emergency treatment of malignant extradural spinal cord compression: an evidence-based guideline. J Clin Oncol 1998;16(4): Nasjonal helseplan ( ). Særtrykk av St.prp. nr.1 ( ) kapittel 6. Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet; Tilgjengelig fra: Nationella riktlinjer för bröst-, kolorektal- och prostatacancer - Beslutsstöd för prioriteringar. Stockholm: Socialstyrelsen; Tilgjengelig fra: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft 162

166 11.1 Postadresse: Pb. 7000, St. Olavs plass, 0130 Oslo Telefon: Faks: E-post: Referanser