ACS: Platehemmende behandling Implementering av nye retningslinjer

Transkript

1 ACS: Platehemmende behandling Implementering av nye retningslinjer Jan Eritsland og Bjørn Bendz OUS NSTE-ACS: Eur Heart J 2011;32:

2

3 Akutt koronarsyndrom STEMI: Umiddelbar revaskularisering NSTE-ACS: Diagnostikk, risikostratifisering, medikamentell behandling, angiografisk utredning (NSTEMI, UAP)

4 Plateadhesjon - plateaktivering Gawaz M. Blood platelets. Thieme 2001

5 Klopidogrel: Veldokumentert platehemmerbehandling CAPRIE (1996) CURE (2001) CREDO (2002) CLARITY-TIMI 28 (2005) COMMIT (2005) CHARISMA (2006) CURRENT-OASIS 7 (2010) Størst risiko størst gevinst

6 The CURE Study (NSTE-ACS): Primary End Point - MI/Stroke/CV Death Cumulative Hazard Rate 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 * In combination with standard therapy Placebo + ASA* Clopidogrel + ASA* Months of Follow-Up The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345: % 9.3% 20% RRR P < N = 12,562

7 Klopidogrel metabolisme Bonello L et al. JACC 2010;56:919

8 Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Bonello L et al. JACC 2010;56:919

9 Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Bonello L et al. JACC 2010;56:919

10 Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Dose-responskurve validert mot kliniske hendelser Validert testmetode og cut-off -verdi Bonello L et al. JACC 2010;56:919

11 Platefunksjonstesting under behandling? Teoretisk attraktivt Mange ulike metoder (kvantifisering / cut-off values ) Påvist assosiasjon mellom plate-reaktivitet under platehemming (målt på ulike måter) og adverse hendelser Foreløpige studier: Beskjeden prediktiv verdi (mortalitet, MI, stenttrombose, slag) Ingen prospektive data på at justering av behandling bedrer prognose Forskningsverktøy

12 P2Y12 - inhibitorer ( ADP - reseptorhemmere )

13 P2Y12 - inhibitorer ( ADP - reseptorhemmere ) Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique )

14 Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel Mer potente, gir kraftigere platehemming Mindre variabilitet mellom individer Raskere innsettende effekt Sammenlignet med klopidogrel ved ACS i 2 store kliniske studier Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk mot hverandre ( head-to-head )

15 Drug characteristics Eshaghian S et al. Heart 2010;96:656

16 Hva sier siste Guidelines (NSTE-ACS)? Eur Heart J 2011;32:

17 Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel Mer potente, gir kraftigere platehemming Mindre variabilitet mellom individer Raskere innsettende effekt Sammenlignet med klopidogrel ved ACS i 2 store kliniske studier Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk mot hverandre ( head-to-head )

18

19 15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Primary Endpoint (%) 10 5 HR 0.77 P= HR 0.80 P= Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR 0.81 ( ) P= NNT= 46 0 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%) Days

20 Balance of Efficacy and Safety Endpoint (%) CV Death / MI / Stroke Clopidogrel Prasugrel events HR 0.81 ( ) P= NNT = TIMI Major NonCABG Bleeds Days Prasugrel Clopidogrel events HR 1.32 ( ) P=0.03 NNH = 167

21

22 K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= No. at risk Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

23 Time to major bleeding primary safety event 15 K-M estimated rate (% per year) Ticagrelor Clopidogrel HR 1.04 (95% CI ), p= No. at risk Days from first IP dose Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479

24 Studiekarakteristika TRITON-TIMI 38: Kjent anatomi, planlagt PCI Klopidogrel naïve Metningsdose klopidogrel: 300 mg PLATO: Upstream ved ACS Kunne vært gitt klopidogrel før randomisering Vel 50% klopidogrel naïve Snaut 60% klopidogrel 300 mg metningsdose

25 Studiekarakteristika Eksklusjonskriterier: Trombolysebehandlet siste 24 timer Behov for langvarig antikoagulasjon

26 Studiekarakteristika Prasugrel TRITON-TIMI 38 Ticagrelor PLATO Antall pasienter Kvinner, % NSTE-ACS, % STEMI, % PCI, % Diabetes, % endepunkt CV død, MI eller slag Vaskulær død, MI eller slag

27 TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Effekt-endepunkter, hhv. 15 og 12 mndr. TRITON-TIMI 38 PLATO Prasugrel Klopidogrel Ticagrelor Klopidogrel Kardiovask. død, MI, slag (%) Totalmortalitet (%) Stenttrombose (sannsynlig el. sikker) (%) 9.9* * * * * 2.9 * p = signifikant

28 TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Subgrupper STEMI Triton-TIMI 38 (n = ) PLATO (n = ) STEMI totalt (26%) (40%) Primær PCI (18%) (29%)

29 TRITON-TIMI 38: STEMI Primært endepunkt 30 d. HR mo. HR 0.79 Lancet 2009;373:723-31

30 TRITON-TIMI 38: STEMI Non-CABG-related TIMI major bleeding Lancet 2009;373:723-31

31 PLATO: STEMI HR 0.87 p=0.07 Circulation 2010;122:

32 PLATO: STEMI HR 0.98 p=0.76 Circulation 2010;122:

33 TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Safety -endepunkter, hhv. 15 og 12 mndr. TRITON-TIMI 38 PLATO Prasugrel Klopidogrel Ticagrelor Klopidogrel TIMI major bleeding, non- CABG (%) TIMI major bleeding, CABG (%) TIMI major or minor bleeding (%) 2.4* * * * * p < 0.05

34 Prasugrel vs. ticagrelor (TRITON-TIMI 38 vs. PLATO) Prasugrel ACS og planlagt PCI Særlig gunstig effekt ved - STEMI, diabetes - Stenttrombose Noe økt blødningsrisiko OBS: Tidligere cerebralt insult Alder > 75 år Vekt < 65 kg (bør unngå langtidsbeh.) Ticagrelor Upstream ved ACS Hele ACS-spektret Mortalitetsgevinst Forbigående dyspné eller bradykardi kan forekomme Begge prinsipper hver for seg gunstigere enn klopidogrel ved ACS

35 Hva sier siste Guidelines (NSTE-ACS)? Eur Heart J 2011;32:

36 Platehemmende behandling ved ACS I tråd med ESC Guidelines Enkelt å administrere i akuttsituasjoner, spesielt prehospitalt

37 NLA og ambulansene: Aksepterer bare 1 platehemmer i tillegg til ASA Etter trombolyse (1.døgn) og til pasienter på peroral antikoagulasjon: Ikke data på prasugrel eller ticagrelor, dvs. fortsatt plass for klopidogrel

38 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Stabil angina pectoris: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Stabil angina pectoris etter PCI: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1 i 1 (-12) mnd*.

39 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Ustabil angina pectoris og NSTEMI ASA mg 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*. (Evt. Plavix mg x 1, deretter 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ved økt blødningsfare spesielt hos eldre). Klexane 1 mg/kg x 2 eller Fragmin 120 IE/kg x 2 sc. Evt. Arixtra 2,5 mg x 1 sc. Inntil angiografisk avklaring evt. utskrivelse. Arixtra ved økt blødningsfare og konservativ strategi. P.t. ikke tilgjengelig. Evt. GPIIbIIIa hemmer / direkte trombinhemmer (Konferer med PCI-teamet).

40 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom STEMI og akutt PCI: ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Efient 60 mg x 1, deretter 10 mg x 1 i (3)-12 mnd* (økt blødningsfare ved alder >75år, vekt <60kg eller tidligere cerebralt insult). Dosen 5 mg x 1 er ikke undersøkt i prospektive studier, randomisert studie er i gang (eldre og/eller lavvektige). (Evt. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*). (Evt. Plavix 600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i (3)-12 mnd* ved økt blødningsfare). Ufraksjonert heparin 5000 IE x 1 iv. Kvinner > 70 år: ½ dose.

41 ADP-reseptorhemmere ved ACS Behandlingsvarighet I utgangspunktet 12 mndr. Koronar anatomi, Stenttype (stålstent / medikamentavgivende stent) Komorbiditet kan influere varigheten av behandlingen. I spesielle tilfeller må behandlingen individualiseres (høy alder, blødningsrisiko, nyresvikt, legemiddelreaksjoner mm).

42 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Etter PCI og samtidig behov for antikoagulasjon: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Ved økt blødningsrisiko, vurder seponering etter 12 mndr. og fortsette antikoagulasjon alene Plavix 75 mg x 1. Brukes 1-6 mnd (BMS) (elektivt/acs), 6 mnd (medikamentavgivende stent). Marevan, INR 2,3 (2,0-2,5). Ved mekanisk mitralventil INR 2,7 (2,5-3,0). Varighet avhengig av årsak til antikoagulasjon. Ikke data på kombinasjon platehemming nye perorale antikoagulasjonspreparater

43 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom STEMI og trombolyse: ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Prehospitalt, på hjemstedssykehus eller PCI-senter gis Plavix 300 mg x 1 (>75 år: 75 mg x 1 ), deretter 75 mg x 1. Dagen etter angiografi / PCI kontinueres Plavix. Alternativt: Efient eller Brilique etter individuell vurdering (se doser over).

44 Hva gjør vi prehospitalt ved STEMI? Efient 60 mg bolus til alle som skal til P-PCI Individuell vurdering av langtidsbehandlingen senere under sykehusoppholdet Unntak: Rescue-PCI Pasienter på peroral antikoagulasjon Disse kan få klopidogrel ved ankomst sykehus Lokale forhold / avstander vil avgjøre om ambulansene skal ha Plavix eller Efient til bruk prehospitalt.

45 Platehemmende behandling ved ACS Klopidogrel har vært enkelt å dosere ( one size fits all ) (Fortsatt 1. alternativ ved elektiv PCI!) Nyere (og bedre) alternativer forutsetter individuelle vurderinger og blir noe mer krevende i klinisk bruk Viktig å registrere (og melde) bivirkninger av nye preparater

46 Enhver fullstendighet utsetter seg lett for gudenes latter Kierkegaard

47 Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom TILSTAND MEDIKAMENT + DOSERING + KOMMENTAR Før angiografi eller elektiv PCI ASA 300 mg x 1. Samme dag eller dagen før, selv om de står på Albyl-E fra tidligere. Albyl-E 75 mg dersom ASA 300 mg ble gitt dagen før. Elektiv PCI: Tillegg med Plavix mg x 1, deretter 75 mg x 1 (600 mg dersom < 6t til PCI). Stabil angina pectoris Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Stabil angina pectoris etter PCI Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ustabil angina pectoris og NSTEMI ASA mg 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*. (Evt. Plavix mg x 1, deretter 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ved økt blødningsfare og konservativ strategi uten PCI spesielt hos eldre.) Klexane 1 mg/kg x 2 eller Fragmin 120 IE/kg x 2 sc. Evt. Arixtra 2,5 mg x 1 sc. Inntil angiografisk avklaring evt. utskrivelse. Arixtra ved økt blødningsfare og konservativ strategi. Evt. GPIIbIIIa hemmer / direkte trombinhemmer (Konferer med PCI-teamet). STEMI og akutt PCI ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Efient 60 mg x 1, deretter (5)-10 mg x 1 i (3)-12 mnd* (redusert vedlikeholdsdose ved >75år og <60kg, cave; cerebralt insult). (Evt. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*). (Evt. Plavix 600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i (3)-12 mnd* ved økt blødningsfare.) Ufraksjonert heparin 5000 IE x 1 iv. Kvinner > 70 år; ½ dose. STEMI og trombolyse ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. På hjemstedssykehus eller PCI-senter gis Plavix 300 mg x 1 (> 75 år; 75 mg x 1 ), deretter 75 mg x 1, Etter angiografi/pci kontinueres Plavix, Efient eller Brilique etter individuell vurdering (se doser over). Klexane vektjustert iv og sc. Etter PCI og samtidig behov for antikoagulasjon Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1. Brukes 1 mnd (stålstent), 6 mnd (medikamentavgivende stent). Marevan, INR 2,3 (2,0-2,5). Ved mekanisk mitralventil INR 2,7 (2,5-3,0). Varighet avhengig av årsak til antikoagulasjon. *Koronar anatomi, stenttype (stålstent/medikamentavgivende stent) og komorbiditet avgjør varigheten av behandlingen. I spesielle tilfeller må behandlingen individualiseres (høy alder, blødningsrisiko, nyresvikt, legemiddel reaksjoner, compliance, resistens mm).

48 Hvordan blir det ved OUS? STEMI: Efient 60 mg bolus, deretter 10 mg x 1 Tidligere hjerneslag, vekt <60 kg eller alder >75 år: Plavix eller Brilique NSTE-ACS: Brilique 180 mg bolus, deretter 90 mg x 2 Høy blødningsrisiko: Plavix som før

49 Bytte fra klopidogrel? Døgnpris Klopidogrel 75 mg x 1: Prasugrel 10 mg x 1: Ticagrelor 90 mg x 2: 11 NOK 23 NOK 24,80 NOK Prasugrel, refusjon: - Ved ACS og diabetes - Ved stenttrombose under klopidogrelbehandling - Ved bivirkninger av klopidogrel, som medfører seponering Ticagrelor, refusjon: - Etter søknad til HELFO