Bruk av platehemmere i hjertemedisinen. Jan Eritsland Hjertemedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus

Transkript

1 Bruk av platehemmere i hjertemedisinen Jan Eritsland Hjertemedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus

2 Aterotrombose

3

4 Gjensidig avhengighet, interaktive prosesser

5

6 Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Antikoagulasjonsbehandling UFH / LMWH Fondaparinux Vit. K antagonister Direkte trombinhemmere Faktor Xa-hemmere

7 Trombin Kollagen ADP Serotonin Tromboxan A2 Adrenalin Plateaktiverende faktor Mekaniske stimuli

8 Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Dipyridamol (Persantin): Ingen plass i rutinebehandling i hjertemedisinen

9 Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Indikasjoner Behandlingsvarighet Kommende prinsipper Behandlingssvikt

10 EFFEKT SIKKERHET Trombose Blødning

11 EFFEKT SIKKERHET Trombose Bivirkninger

12 Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:

13 Akutt koronarsyndrom (ACS) STEMI (~30%) NSTE-ACS (~70%)

14 ISIS-2 (1988) Cumulative number of vascular deaths Lancet 1988;ii:349

15 RISC (1990) Lancet 1990;336:827

16 Proportional effect on vascular events in high risk patients BMJ 2002;324:78

17 Acetylsalicylsyre Førstelinjebehandling ved akutt koronarsyndrom Andre antitrombotiske prinsipper kommer i tillegg

18

19

20

21

22 ASA: Sekundærprofylakse Etter hjerteinfarkt Etter koronar intervensjon -PCI -CABG I prinsippet: Livslang behandling

23 ASA: Primærprofylakse? For å hindre koronare hendelser hos høyrisikoindivider Risikovurdering ved langtidsbehandling Ikke entydig gevinst i kliniske langtidsstudier Absolutt risiko for koronar hendelse vil være avgjørende (beregnet risiko-score) Profylakse mot cerebrovaskulære hendelser ved atrieflimmer, lav intermediær risiko

24 EFFEKT SIKKERHET Trombose Bivirkninger

25 ASA: Primærprofylakse? Risikoøkning ved ASA-bruk: Risiko for større GI-blødning: 1 av 250 pasienter / år Risiko for hemorrhagisk slag: 1 av pasienter / år Mindre alvorlige blødninger Ikke-blødningsrelaterte bivirkninger

26 BMJ 2000;321:1170

27 Alder 61,5 år, BT 170/105, 1,5% tidligere MI, 6% annen CHD Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755

28 Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755

29 n=1.276, age >40, diabetes, ankle-brachial pressure index <1, no symptomatic cardiovascular disease Observed risk for major cardiovascular event: 2,9% per year Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.

30 Composite: Death from CHD or stroke, non-fatal MI or stroke, amputation for critical limb ischaemia Death from any cause compared with age and sex specific population rates Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.

31 Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166

32 Absolute benefit Absolute harm (increase in major bleeds) Sanmuganathan PS et al. Heart 2001;85:265

33 ASA: IA Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)

34 Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:

35 Cumulative Hazard Rate 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 * In combination with standard therapy CURE NSTE-ACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo Stroke/CV Death Primary End Point - MI/ Placebo + ASA* Clopidogrel + ASA* Months of Follow-Up The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345: % 9.3% 20% RRR P < N = 12,562

36 Klopidogrel: Fester grepet ved ACS STEMI: -Primær PCI -Trombolyse (CLARITY-TIMI 28) - Alle (COMMIT-CCS-2) NSTE-ACS: Upfront Loading dose Behandlingsvarighet: (9) - 12 mndr. (STEMI uten PCI: (2) - 4 uker)

37 Klopidogrel: Sekundærprofylakse Alternativ, der ASA ikke kan brukes I tillegg til ASA: STEMI/PCI: (9) - 12 mndr. NSTE-ACS: (9) - 12 mndr. PCI med DES: (6) - 12 mndr. Elektiv PCI (BMS): 4 uker

38 CHARISMA: Inclusion Criteria Patients aged 45 years with at least one of the following: 1A) Documented coronary disease and/or 1B) Documented cerebrovascular disease and/or 1C) Documented symptomatic PAD and/or 2) Two major or one major and two minor or three minor risk factors With written informed consent Without exclusion criteria

39 Cumulative event rate (%) Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Stroke, or CV Death) Placebo + ASA* 7.3% Clopidogrel + ASA* 6.8% RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%] p= Months since randomization First Occurrence of MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death *All patients received ASA mg/day The number of patients followed beyond 30 months decreases rapidly to zero and there are only 21 primary efficacy events that occurred beyond this time (13 clopidogrel and 8 placebo) Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

40 ASA ASA + klopidogrel Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)

41 Klopidogrel: Høy vs. standard ladningsdose Død / hjerteinfarkt innen 1 mnd. OR=0.54 ( ), p=0.02 Lotrionte M et al. Am J Cardiol 2007;100:1199

42 Konklusjoner Blodplateundersøkelser viser større og raskere inntredende effekter når metningsdose av klopidogrel gis Disse effekter er større når 600 mg gis, sammenlignet med 300 mg Det ser ikke ut til å være mer blødningsproblemer når 600 mg er gitt, sammenlignet med 300 mg (OBS: Pasientpopulasjoner som er undersøkt)

43 CURRENT/OASIS 7 Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS Patients with UA/NSTEMI planned for early invasive Strategy; ie, intend for PCI as early as possible within 24 hrs RANDOMIZE Clopidogrel High-Dose Group Clopidogrel 600 mg loading dose day 1 followed by 150 mg from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30 Clopidogrel Standard-Dose Group Clopidogrel 300 mg (+ placebo) day 1 followed by 75 mg (+ placebo) from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30 RANDOMIZE RANDOMIZE ASA low-dose group At least 300 mg day 1; mg from days 2 to 30 ASA high-dose group At least 300 mg day1; mg from days 2 to 30 ASA low-dose group At least 300 mg day 1; mg from days 2 to 30 ASA high-dose group At least 300 mg day 1; mg from days 2 to 30 PCI: Percutaneous coronary intervention UA/NSTEMI: Unstable angina/non-st-segment elevation myocardial infarction

44 Thienopyridines O N Cl H N C C-OCH 3 Cl S S.H 2 SO 4 Ticlopidine Clopidogrel O CH 3 O N O S F Prasugrel

45 TRITON-TIMI TIMI 38 ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA Double-blind N= 13,000 CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1 o endpoint: 2 o endpoints: CV death, MI, Stroke CV death, MI, Stroke, Rehosp-Rec Rec Isch CV death, MI, UTVR Wiviott et al, AHJ 2006

46 15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Primary Endpoint (%) 10 5 HR 0.77 P= HR 0.80 P= Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR 0.81 ( ) P= NNT= 46 0 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%) Days

47 Endpoint (%) Balance of Efficacy and Safety Clopidogrel CV Death / MI / Stroke Prasugrel events HR 0.81 ( ) P= NNT = TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel Clopidogrel Days events HR 1.32 ( ) P=0.03 NNH = 167

48 Net Clinical Benefit Death, MI, Stroke, Major Bleed (non CABG) 15 ITT= 13,608 Clopidogrel 13.9 Endpoint (%) Events per 1000 pts MI Prasugrel Days + 6 Major Bleed (non CABG) 12.2 HR 0.87 P=0.004 All Cause Mortality Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64

49 Chemical Structure and Compound Class F HN F HO O N N N N N S HO OH AZD6140 CTPT (Cyclo( Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine) NH 2 HN SMe - O O O O O O O P P P - O O - O - 4Na + HO O N N OH N N ATP - O Cl O O O O O P P P - Cl O O - O - 4Na + HO O N N OH N CF N S 3 Cangrelor (IV) ATP analog

50 AZD6140 Characteristics Class: CPTP* (non-thienopyridine) Reversible platelet P2Y 12 receptor antagonist Orally active Rapid onset of action (2 h) with or without a loading dose Acts directly (no metabolic activation required) HN Plasma t ½ ~12 h (BID Drug) HO O N N N N N S F F *cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine HO OH AZD6140

51 Moderate- to high-risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, medically managed, or CABG) (N=18,000) ASA + Clopidogrel 300 mg ld/75 mg qd 600 mg ld allowed in PCI ASA + AZD mg ld/90 mg bid Primary endpoint: Secondary endpoint: 12-month maximum exposure (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo) CVD/MI/stroke CVD/MI/stroke/revascularization with PCI; CVD/MI/stroke, severe recurrent ischemia ASA = acetylsalicylic acid; bid = twice daily; CVD = cardiovascular disease; ld = loading dose; MI = myocardial infarction; NSTEMI = non-st-segment elevation MI; qd = once daily; STEMI = ST-segment elevation MI; UA = unstable angina. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

52 CHAMPION PCI (Phase III) UA, MI, or ACS Double-blind blind n=9,000 CLOPIDOGREL CANGRELOR Primary Objective: Superiority or noninferiority of cangrelor versus clopidogrel for PCI 1 o endpoint: All-cause mortality, MI, and IDR in the 48 hours after randomization 2 o endpoints: All-cause mortality and MI at 48 hours Accessed September25, 2006, at

53 Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:

54 GPIIb/IIIa Fibrinogen

55 GPIIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa-hemmer ReoPro Aggrastat Integrilin

56 GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS Boersma et al. Lancet 2002;359:189

57 GPIIb/IIIa-inhibition in ACS: Benefit according to treatment strategy ESC Guidelines 2007: High-risk NSTE-ACS to PCI: IA Roffi M et al. Eur Heart J 2002;23:1441

58 GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS Fordel av GPI: Tidlig revaskularisering Troponin positive Diabetikere Akuttbehandling. Langtids GP-hemming (p.o.) øker risiko

59 STEMI behandlet med primær PCI: Effekt av abciximab OR=0.66 ESC Guidelines 2005: STEMI to PCI: IIa A Topol EJ et al. JACC 2003;42:1886-9

60 STEMI - GPI Behovsstyrt strategi: mye trombemasser perifer embolisering no reflow Redusert kostnad Færre blødninger

61 Kommer også.. Orale trombin reseptor-antagonister (TRA) (platehemmende effekt) - additivt til ASA og klopidogrel - fase-3 studie oppstartet Plate adhesjons-hemmere

62 ASA resistens: Definisjon Epidemiologi Klinisk betydning Konsekvenser for behandling PubMed: >1.200 referanser

63 ASA resistens, definisjoner: Manglende effekt av ASA på - hemming av platenes tromboksan A2-produksjon - suppresjon av plateaktivering eller aggregasjon in vivo eller in vitro - forebyggelse av aterotrombotiske vaskulære hendelser

64 ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA

65 ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA Aggregometri: Gullstandard Flowcytometri POC apparater: PFA-100 VerifyNow Tromboelastografi etc. Serum TxB2 etc.

66 ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA Aggregometri Flowcytometri POC apparater: PFA-100 VerifyNow Tromboelastografi etc. Serum TxB2 etc. Assosiasjon til kliniske hendelser?

67 ASA resistens: Definisjon Epidemiologi: 24% (0 57%) Klinisk betydning Konsekvenser for behandling

68 ASA resistens: Definisjon Epidemiologi: 24% (0 57%) Klinisk betydning (?, sannsynlig) Konsekvenser for behandling: Foreløpig ingen

69 ASA resistens, årsaker: Manglende compliance Interaksjoner (eks.: ibuprofen, naproksen) Dose? Alternativ produksjon av TxA2 Overvekt av andre aktiveringsveier

70 Klopidogrel resistens >230 referanser i PubMed 5-30%, in vitro lab.testing LTA med ADP som agonist gullstandard Flowcytometri (VASP) Absorbsjon Omdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4) Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12)

71 Klopidogrel resistens 5-30%, in vitro lab.testing Absorbsjon Omdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4) Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12) Dosespørsmål? Mer effektive P2Y12 reseptor-hemmere?

72