Nyere antitrombotiske prinsipper Jan Eritsland Kardiologisk avdeling OUS Ullevål

Transkript

1 Nyere antitrombotiske prinsipper Jan Eritsland Kardiologisk avdeling OUS Ullevål 1

2 Arterielle tromber (høye skjærekrefter): Platerike Venøse (og atriale) tromber: Fibrinrike Arterielle tromber (høye skjærekrefter): Platerike Platehemming viktig Venøse (og atriale) tromber: Fibrinrike Antikoagulasjon viktig 2

3 EFFEKT SIKKERHET Trombose Blødning Risikofaktorer ofte felles for både blødning og trombose Risiko for alvorlig blødning Pasientrelaterte faktorer Antitrombotisk behandling Antall antitrombotiske prinsipper Varighet av behandlingen 3

4 High risk: Score 3 Blødning ved ACS Observasjonelle data fra randomiserte studier og store registre: Betydelig økt mortalitet (x 3 7) og morbiditet Økt hospitaliseringsbehov Økte kostnader 4

5 Blødning ved ACS Observasjonelle data fra randomiserte studier og store registre: Betydelig økt mortalitet (x 3 7) og morbiditet Økt hospitaliseringsbehov Økte kostnader Data tyder på at kardiologer tar mer hensyn til blødningsrisiko enn til trombo-embolisk risiko Wang TY et al. Am Heart J 2008;155:361 Dobbel platehemmende behandling + korttids antikoagulasjonsbehandling gir best beskyttelse ved akutt koronarsyndrom Dobbel platehemmende behandling gir best beskyttelse etter PCI/stenting Antikoagulasjonsbehandling gir best beskyttelse mot trombo-emboliske komplikasjoner ved atrieflimmer mekaniske klaffeproteser DVT / LE V.ventrikkeltrombe 5

6 Trippel antitrombotisk behandling - så kort som forsvarlig - basert på individuell risikovurdering av trombose og blødning - foreløpig anbefales kombinasjoner av velprøvde prinsipper Antitrombotisk behandling: Blødningsrisiko n= with first-time MI ~ 15 mo follow-up Sørensen R et al. Lancet 2009;374:

7 Nye antitrombotiske prinsipper Blodplatehemmere Koagulasjonshemmere Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Klopidogrel: Veldokumentert platehemmerbehandling CAPRIE (1996) CURE (2001) CREDO (2002) CLARITY-TIMI 28 (2005) COMMIT (2005) CHARISMA (2006) CURRENT-OASIS 7 (2010) Størst risiko størst gevinst 7

8 Klopidogrel metabolisme Bonello L et al. JACC 2010;56:919 Efient P2Y12 - inhibitorer ( ADP - reseptorhemmere ) Brilique 8

9 Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel Mer potente, gir kraftigere platehemming Mindre variabilitet mellom individer Raskere innsettende effekt Sammenlignet med klopidogrel ved ACS i 2 store kliniske studier (alle får ASA) Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk mot hverandre ( head-to-head ) PCI/stent ved stabil koronarsykdom: Fortsatt klopidogrel 9

10 Endpoint (%) Balance of Efficacy and Safety CV Death / MI / Stroke Clopidogrel 12.1 Prasugrel events HR 0.81 ( ) P= NNT = TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel Clopidogrel Days events HR 1.32 ( ) P=0.03 NNH =

11 K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= No. at risk Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval Time to major bleeding primary safety event K-M estimated rate (% per year) Ticagrelor Clopidogrel HR 1.04 (95% CI ), p= No. at risk Days from first IP dose Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 11

12 Studiekarakteristika Begge prinsipper hver for seg gunstigere enn klopidogrel ved ACS TRITON-TIMI 38: Kjent anatomi, planlagt PCI Klopidogrel naïve Metningsdose klopidogrel: 300 mg PLATO: Upstream ved ACS Kunne vært gitt klopidogrel før randomisering Vel 50% klopidogrel naïve Snaut 60% klopidogrel 300 mg metningsdose Sammenfatning Prasugrel eller ticagrelor mer effektivt enn klopidogrel ved akutt koronarsyndrom Noe større risiko for alvorlige blødninger Anbefales nå i ESC Guidelines som førstevalg ved ACS (både NSTE-ACS og STEMI), hvis det ikke er kontraindikasjoner 12

13 Prasugrel vs. ticagrelor Indikasjoner Prasugrel: I tillegg til ASA ved ACS (NSTE-ASC & STEMI) hos pasienter som gjennomgår primær eller forsinket PCI OBS: Tidligere cerebralt insult Alder > 75 år Vekt < 60 kg Ticagrelor: I tillegg til ASA ved ACS (NSTE-ACS & STEMI) til pasienter som behandles medikamentelt, med PCI eller med koronar bypass-kirurgi Etter trombolyse eller ved behov for antikoagulasjon eller andre tilstander med høy blødningsrisiko: Klopidogrel førstevalg Nye antitrombotiske prinsipper Blodplatehemmere Koagulasjonshemmere Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique ) Dabigatran (Pradaxa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) 13

14 Warfarin (Marevan ) Smalt terapeutisk vindu Risiko for alvorlige blødning (ca. 3% / år) Individuelt variabel respons Lang innfasing Relativt hyppige kontroller Svingende nivå Kosthold Medikamentelle interaksjoner Warfarin Mål på antikoagulant effekt (INR) Rask reversering av effekt mulig 14

15 New Oral AntiCoagulants (NOACs) Enkel dosering, fast dose Bredt terapeutisk vindu Forutsigbar effekt Raskt inntredende effekt Sjeldnere kontroll NOACs Noen interaksjoner eks.: Verapamil, dronedaron, amiodaron, kinidin Nøye kontroll ved redusert nyrefunksjon Generelt ikke anbefalt ved egfr <30 ml/min Ikke mål på etterlevelse Foreløpig ingen antidoter Blødninger, traumer Ø.hj. operasjoner 15

16 NOACs: Komparatorer LMWH: Kirurgisk / medisinsk profylakse mot TE Initial behandling av TE (DVT / PE) Bro ved start / avbrudd av AK-behandling Initialbehandling ved akutt koronarsyndrom Warfarin Atrieflimmer: Profylakse mot arteriell TE Langtidsbehandling etter TE Kunstige hjerteklaffer V. ventrikkeltrombe etter infarkt NOACs: Komparatorer LMWH: Kirurgisk / medisinsk profylakse mot TE Initial behandling av TE (DVT / PE) Bro ved start / avbrudd av AK-behandling Initialbehandling ved akutt koronarsyndrom Warfarin Atrieflimmer: Profylakse mot arteriell TE Langtidsbehandling etter TE Kunstige hjerteklaffer V. ventrikkeltrombe etter infarkt 16

17 NOACs: Sammenlignende studier Metode: Ikke dårligere enn ( non-inferiority ) hva angår antitrombotisk effekt Sikkerhet ved bruk (risiko for alvorlig blødning) 17

18 NOACs: Egenskaper Medikament Dabigatran (Pradaxa ) Apiksaban (Eliquis ) Rivaroksaban (Xarelto ) Hemmer Trombin (FIIa) Faktor Xa Faktor Xa Biotilgjengelig 6-7% 50% % Maks.konsentr. 1-2 t 3-4 t 2-4 t Urinutskilling 80% 27% 67% T/ t t 8-10 t AK effekt 1-3 d 1-2 d 1-2 d Ghanima W et al. Tidsskr Nor Legeforen 2013;133:1940 (mod.) 18

19 NOACs vs. LMWH Som tromboseprofylakse etter hofte- eller knekirurgi: Bedre eller ikke dårligere enn enoxaparin 40 mg/d Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger NOACs vs. LMWH / warfarin Behandling av venøs trombo-embolisme: Bedre eller ikke dårligere enn et regime med enoxaparin fulgt av warfarin Mindre residiver under langtidsprofylakse Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger 19

20 NOACs vs. warfarin (INR 2-3) ved non-valvulær atrieflimmer 3 store studier: RE-LY (dabigatran 150 eller 110 mg x 2) (n = ) ROCKET-AF (rivaroksaban 20 mg x 1) (n = ) ARISTOTLE (apiksaban 5 mg x 2) (n = ) NOACs vs. warfarin ved non-valvulær atrieflimmer Meta-analyse (Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110:453): Redusert risiko for slag og systemisk embolisme RR = 0.78 (95% CI ) Redusert mortalitet RR = 0.88 (95% CI ) Ingen forskjell i forekomst av alvorlige blødninger RR = 0.88 (95% CI ) Redusert forekomst av intrakranielle blødninger RR = 0.49 (95% CI ) 20

21 NOACs vs. warfarin ved non-valvulær atrieflimmer Ikke gitt ved Alvorlig nyresvikt (egfr < ml/min) Lett / moderat forhøyede leverprøver Forventet dårlig etterlevelse av medikasjon Kreftsykdom Begrenset erfaring ved høy alder NOACs vs. warfarin ved non-valvulær atrieflimmer Hva med elektrokonvertering? Forenkler logistikk Må være sikker på etterlevelse Tilstrekkelig data foreløpig på dabigatran 21

22 Eur Heart J 2013;34:2094 NOACS: Kombinasjon med platehemmer(e) Erfaringer fra OAC Atrieflimmer registerdata: Ca. 35% av pasienter på OAC får også ASA Risiko for alvorlig blødning økt ca. 50% på kombinasjon sammenlignet med OAC alene 22

23 NOACS: Kombinasjon med platehemmer(e) RE-LY: Kombinert med platehemmer (vesentlig ASA) hos 38% noen gang under studien DAPT: 4.5% Økt risiko for alvorlige blødninger, men færre under dabigatran enn warfarin i disse subgrupper ARISTOTLE: Behov for ASA> 165 mg/d eller DAPT var eksklusjonsgrunn. Ca. 30% ASA baseline ROCKET AF: Ca. 35% ASA noen gang under studien Langtids kombinasjon med ASA er trolig trygt (Obs. indikasjon!) Begrenset erfaring med DAPT (ASA + klopidogrel) Svært lite erfaring med nye platehemmere (prasugrel eller ticagrelor) High risk: Score 3 23

24 NOACS: Måling av antikoagulant effekt Ingen rutinekontroller Sjekk siste tablettinntak og nyrefunksjon INR og / eller APTT kan påvirkes, men viser ikke lineær sammenheng med serumkonsentrasjoner Spesifikke målinger av antikoagulant effekt foreløpig ikke tilgjengelig i rutine Dabigatran: Måling av antikoagulant effekt INR APTT Plasmakonsentrasjon Forhøyet Forlenget Høy konsentrasjon Normal Forlenget Sannsynlig terapeutisk Normal Normal Ingen eller lav konsentrasjon OBS: Tid etter siste tablettinntak! 24

25 NOACs: Planlagte kirurgiske inngrep Vurder blødningsrisiko ved inngrepet (lav / høy) opp mot nyrefunksjon Normal nyrefunksjon / lav blødningsrisiko: Siste inntak NOAC 24 timer før inngrep Høy blødningsrisiko: 48 timer Redusert nyrefunksjon: 3 4 døgn seponering Re-start: 8 72 timer etter, avh. av type inngrep NOACs: Reversering av effekt Pågående alvorlig blødning, ø.hj. operasjon Foreløpig ikke antidoter Seponer medikament, lokal hemostase, vurder transfusjonsbehov Dabigatran overdose: Kull, evt. dialyse kan vurderes innen 2 t Lite dokumentert, men anbefalt vurdert: Protrombinkomplekskonsentrat (PCC): E/kg (Confidex, Octaplex, Prothromplex ) Aktivert PCC: E/kg (Feiba ) Rekombinant faktor VIIa: 90µg/kg (NovoSeven ) 25

26 NOACs: Oppsummering Godt dokumenterte alternativer: - Postoperativt etter hofte- knekirurgi - Behandling og langtidsprofylakse ved DVT / LE - Profylaktisk mot systemisk embolisme ved ikke-valvulær atrieflimmer Vurder nøye indikasjon og kontraindikasjoner for bruk av det enkelte preparat Vurder etterlevelse ( compliance ) Fast kontrollopplegg Obs: Interkurrente sykdommer / nye medikamenter Rapporter uønskede hendelser! 26