Erfaring med måling av de nye antikoagulantia

Transkript

1 Erfaring med måling av de nye antikoagulantia Carola Elisabeth Henriksson, Seksjonsleder, Overlege Avdeling for medisinsk biokjemi, Seksjon for hemostase og trombose (SHOT), Rikshospitalet Oslo Universitetssykehus, Oslo

2 Seksjon for hemostase og trombose (SHOT) Tre hovedoppgaver: 1. Utredning av økt blødningstendens, monitorering av faktorkonsentrat 2. Utredning av økt trombosetendens 3. Vurdering av antikoagulasjonsgrad (Direkte virkende per orale antikoagulantia (DOAK) («de nye antikoagulantia»), Marevan, Hepariner) 2

3 Erfaring med måling av de nye antikoagulantia Foreløpig beskjeden rekvirering Men en del erfaring

4 Erfaring med måling av de nye antikoagulantia «Erfaring er det du får når du ikke får det du håper på»

5 «Indremedisinere» DOAK = NOAK «Kardiologer»

6 NOAK Nye orale antikoagulantia «Indremedisinere» DOAK = NOAK «Kardiologer» Direkte (virkende) orale antikoagulantia Non vitamin K avhengige orale antikoagulantia

7 DOAK hvilke finnes?

8 DOAK Direkte trombinhemmere Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Direkte Faktor Xa hemmere Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) 8

9 DOAK noen karakteristika Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Etexilate Target Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Trombin Molekylvekt Prodrug No No No Yes Biotilgjengelighet (%) Tid til peak (timer) ~80 ~50 ~ Halveringstid (timer) Renal eliminasjon (%) ~33 ~25 ~35 >80 Antidot Ingen Ingen Ingen Praxbind 9

10 DOAK tid etter tablettinntak Peak Through Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol

11 Konsentrasjon varierer med tid etter tablett inntak

12 Tidsintervall mellom siste inntak av legemidlet og blodprøvetaking er av stor betydning for tolkning av resultatet 12

13 Tidsintervall mellom siste inntak av legemidlet og blodprøvetaking er av stor betydning for tolkning av resultatet Ved behandling med Marevan (og måling av INR) er ofte ikke denne informasjonen nødvendig 13

14 Tidsintervall mellom siste inntak av legemidlet og blodprøvetaking er av stor betydning for tolkning av resultatet Rekvirentene oppgir ikke alltid denne informasjonen 14

15 DOAK Direkte trombinhemmere Dabigatran etexilate (Pradaxa ) Legge ned analysen? Direkte Faktor Xa hemmere Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) 15

16 Konsentrasjonsbestemmelse av rivaroksaban og apixaban utføres på automatiserte koagulasjonsinstrumenter (Sta r 2 stykk); 24/7 ( )

17 Konsentrasjonsbestemmelse av rivaroksaban og apixaban utføres på automatiserte koagulasjonsinstrumenter (Sta r 2 stykk); 24/7 ( ) Naboseksjonen «Driftseksjon Rikshospitalet (RH)» bemanner disse vaktinstrumentene en stor del av tiden, ~30 st vaktansatte i Driftseksjon RH er opplært til å utføre analysene

18 Konsentrasjonsbestemmelse av rivaroksaban og apixaban utføres på automatiserte koagulasjonsinstrumenter (Sta r 2 stykk); 24/7 ( ) Naboseksjonen «Driftseksjon Rikshospitalet» bemanner disse vaktinstrumentene en stor del av tiden, ~30 st vaktansatte i Driftseksjon RH er opplært til å utføre analysene «Enkle» analyser å etablere/utføre (anti FXa aktivitet med egen kalibrator til hvert legemiddel) NB Bruke samme reagens som ved lavmolekylært heparin (anti FXa aktivitet)

19 Laboratorietesting deles tradisjonelt inn flere faser

20 Riktig rekvirering

21 Å tolke og bruke analyseresultatet riktig

22 Riktig rekvirering

23 Når skal man vurdere antikoagulasjonseffekten av DOAK? 23

24 Antikoagulasjonseffekten av DOAK Not monitoring Cuker et al., J Am Coll Cardiol

25 Antikoagulasjonseffekten av DOAK Not monitoring But measuring Spesifikke situasjoner og populasjoner 25

26 Situasjoner der det kan være nyttig å måle antikoagulasjonsgraden Blødning under behandlingen Akutt kirurgi Alvorlig traume Mistanke om overdosering/intoksikasjon* Mistanke om legemiddelinteraksjon (som kan gi økt blødningsrisiko) *Overdosering (akkumulering) kan forekomme ved nedsatt nyrefunksjon, hos eldre og spesielt dersom pasienten samtidig har lav vekt. Helsedirektoratet.no 26

27 Nyttig å måle antikoagulasjonseffekten i flere situasjoner? Før (og etter antidot) (Dabigatran Etexilate antidot Praxbind) Før trombolyse ved cerebral infarkt Lav og høy Body Mass Index Eldre > 75 år Tarmsykdom/gastric bypass operasjon (Dårlig opptak av tablett?) 27

28 Rekvirentene rekvirerer ikke analysene

29 Rekvirentene rekvirerer ikke analysene Samme erfaring på senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet, Oslo (og ved koagulasjonslaboratorier i Sverige)

30 Rekvirentene vet ikke at analysene er tilgjengelige 30

31 Informasjon til potensielle rekvirenter Traumaenheten Ullevål Slagenheten, Rikshospitalet Neurokirurgisk avdeling, Rikshospitalet Avdeling for blodsykdommer (OUS, AHUS) 31

32 Informasjon til potensielle rekvirenter Traumamottaket Ullevål Slagenheten, Rikshospitalet Neurokirurgisk avdeling, Rikshospitalet Avdeling for blodsykdommer (OUS, AHUS) Transportsløyfe av prøver (der svar haster) er etablert fra traumamottaket på Ullevål til RH (Usentrifugert prøve i taxi) 32

33 Informasjon til potensielle rekvirenter Traumamottaket Ullevål Slagenheten, Rikshospitalet Neurokirurgisk avdeling, Rikshospitalet Avdeling for blodsykdommer (OUS, AHUS) Nyremedisin Hjertemedisin Informasjonsskriv OUS x flere 33

34 Rekvirentene rekvirerer fortsatt ikke analysene

35 Rekvirentene kan ikke rekvirere analysene 35

36 Rekvirentene kan ikke rekvirere analysene Vi ville ikke at disse analysene skulle være «lett tilgjengelige» for rekvirentene så vi valgte initialt at rekvirentene ikke kunne bestille konsentrasjonsbestemmelse av DOAK elektronisk i DIPS (RH, Aker, Radiumhospitalet) Ullevål kan ikke rekvirere elektronisk i DIPS Må bruke papirrekvisisjon til SHOT, OUS 36

37 Rekvirentene kan ikke rekvirere analysene De finner ikke papirrekvisisjonen til SHOT, OUS 37

38 Rekvirentene kan ikke rekvirere analysene De finner ikke analysene på papirrekvisisjonen 38

39 Rekvisisjon, SHOT, OUS Dyre analyser! Analysene er plassert lengst ned på rekvisisjonen «må lete litt»

40 Rekvisisjon (SHOT) Tilsendte prøver Krysser for hvilken analyse de ønsker i denne boksen Medikamentbruk (tidligere: Medikament) «Det er ikke en bestilling av en analyse» Fill in the information in the test requisition form and send together with the samples

41 Rekvirentene vet hva Xarelto og Eliquis er, men har aldri hørt om apixaban og rivaroksaban. Apixaban = Eliquis Rivaroksaban = Xarelto 41

42 Eldre papirrekvisisjon SHOT, OUS

43 Ny papirrekvisisjon SHOT, OUS Oppgi både Apixaban og Eliquis Oppgi både Rivaroksaban og Xarelto

44 Elektronisk rekvirering OUS Konsentrasjonsbestemmelse av DOAK blir tilgjengelige for å rekvirere elektronisk mars 2018

45 Erfaring av elektronisk rekvirering i OUS til nå 45

46 Elektronisk rekvirering i OUS til nå Når rekvirering av konsentrasjonsbestemmelse av DOAK analyser ikke er elektronisk tilgjengelige så rekvirerer rekvirentene andre analyser 46

47 Elektronisk rekvirering i OUS til nå Når rekvirering av konsentrasjonsbestemmelse av DOAK analyser ikke er elektronisk tilgjengelige så rekvirerer rekvirentene andre analyser.. og skriver i klinisk problemstilling at de ønsker konsentrasjonsbestemmelse av DOAK 47

48 Elektronisk rekvirering i OUS Flere koagulasjonsanalyser har navn som ligner på hverandre..

49 Ønske: Xarelto, Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) eller Eliquis, Apixaban (anti FXa aktivitet) Rekvirering av analyse elektronisk: Koagulasjonsfaktor X aktivitet (mangel av koagulasjonsfaktor X er meget sjeldent!) eller Heparin/LMWH (anti FXa aktivitet)

50 Ønske: Xarelto, Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) eller Eliquis, Apixaban (anti FXa aktivitet) Rekvirering av analyse elektronisk: Koagulasjonsfaktor X aktivitet (mangel av koagulasjonsfaktor X er meget sjeldent!) eller Heparin/LMWH (anti FXa aktivitet)

51 En anti FXa aktivitetsmetode ser ikke hvilken type FXa hemmere som er i prøven PLASMA Lavmolekylært heparin Rest FXa 51

52 10 pasienter som bruker rivaroksaban (Xarelto) Mål anti FXa aktivitet kalibrert mot lavmolekylært heparin

53 10 pasienter som bruker rivaroksaban Rivaroksabankonsentrasjon (ug/l) Bunn median konsentrasjon Topp median konsentrasjon

54 10 pasienter som bruker rivaroksaban Anti FXa aktivitet (lavmolekylært heparin) = «terapeutisk område» IU/mL

55 10 pasienter som bruker rivaroksaban > 1,0 IU/mL Det er sannsynligvis rivaroksaban (eller apixaban) i prøven

56 Rekvirenten ønsker «anti FXa aktivitet» Lavmolekylært heparin, Apixaban eller Rivaroksaban?

57 Apixabankonsentrasjon (µg/l) Rivaroksabankonsentrasjon (µg/l) Hvis man måler en prøver med rivaroksaban med en apixabankalibrator får man litt høyere verdi enn om man hadde brukt en rivaroksabankalibrator. Verdien ser ut til å bli høyere med høyere konsentrasjon.

58 Ønske: Xarelto, Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) (elektronisk tilgjengelig) eller Eliquis, Apixaban (anti FXa aktivitet) (elektronisk tilgjengelig) Rekvirering av analyse elektronisk: Koagulasjonsfaktor X aktivitet (BAMP, BAMS, BLOP, BLOS) eller Heparin/LMWH (anti FXa aktivitet)

59 DIPS mars 2018; analysen blir elektronisk tilgjengelig på OUS (unntatt Ullevål) under Koagulasjon/hemostase Hovedmeny: ANTIKOAGULASJON Legemiddelnavn først (Xarelto), Rivaroksaban, metode (anti FXa aktivitet) Mange bruker søkefunksjonen ved bestilling av analyser og analysene er søkbare på Rivaroksaban, Xarelto, anti FXa aktivitet.

60 Pop up Xarelto (P Rivaroxaban) P Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) Kostbar analyse For indikasjon se helsedirektoratet.no søk «antikoagulasjon»

61 The ordering process Xarelto (P Rivaroxaban) P Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) Medikamentbruk: Xarelto Andre. obligatorisk

62 The ordering process Xarelto (P Rivaroxaban) P Rivaroksaban (anti FXa aktivitet) Medikamentbruk: Xarelto Andre. Tidspunkt for siste tablettinntak: YY.MM.DD 00:00 Jeg vet ikke obligatorisk

63

64 Vi har valgt at APTT skal medrekvireres automatisk sammen med Apixaban og Rivaroksaban

65 Vi har valgt at APTT skal medrekvireres automatisk sammen med Apixaban og Rivaroksaban Hvorfor?

66 Rivaroxaban/Apixaban sin effekt på APTT/INR Betydningen av å måle INR og APTT ved behandling med rivaroksaban er foreløpig usikker, men det er ikke anbefalt å analysere INR og APTT ved apiksabanbehandling Nasjonal rådgivende gruppe, Norge 66

67 10 pasienter som bruker Apixaban (Eliquis) Mål APTT (to ulike reagenser)

68 APTT (sek)

69 APTT (sek) Apixaban pasienter har ofte normal APTT

70 Rivaroksaban < 30 ug/l (lav) APTT >120 sek (referanseområde < 42 sek)

71 Rivaroksaban < 30 ug/l (lav) APTT >120 sek (referanseområde < 42 sek) Rivaroksabankonsentrasjonen og APTT verdiet passer ikke sammen.

72 Hvorfor?

73 Hvorfor? Vi har mottatt serum istedenfor citratplasma!

74 Tube Type 3.2% Citrate EDTA Sodium Heparin Serum Assay Mean/Range APTT (s) 29/ /45 92 NCD NCD PT (s) 12.4/ /19 27 NCD NCD Mean/Range 10 friske donorer drvvt (s) 34.6/ /45 64 NCD NCD FV activity (%) 113/ / / /13 33 FVII activity (%) 115/ / / / FVIII activity (%) 141/ /2 19 <1 4.5/ FIX activity (%) 122/ / <1 350/ VWF:Ag (%) 122/ / / / VWF:RCo (%) 114/ / / / PC activity (%) 111/ / <1 21.6/0 70 PS activity (%) 96/ /17 42 <1 15.3/ Free PS Ag (%) 108/ / / / AT activity (%) 102/ / / /30 65 Favaloro, seminars in thrombosis and hemostasis 2009

75 Tube Type 3.2% Citrate EDTA Sodium Heparin Serum Assay Mean/Range APTT (s) 29/ /45 92 NCD NCD PT (s) 12.4/ /19 27 NCD NCD NCD= No clot detectable drvvt (s) 34.6/ /45 64 NCD NCD FV activity (%) 113/ / / /13 33 FVII activity (%) 115/ / / / FVIII activity (%) 141/ /2 19 <1 4.5/ FIX activity (%) 122/ / <1 350/ VWF:Ag (%) 122/ / / / VWF:RCo (%) 114/ / / / PC activity (%) 111/ / <1 21.6/0 70 PS activity (%) 96/ /17 42 <1 15.3/ Free PS Ag (%) 108/ / / / AT activity (%) 102/ / / /30 65 Favaloro, seminars in thrombosis and hemostasis 2009

76 Rivaroksaban 400 ug/l APTT > 120 sek (referanseområde < 42 sek) Rivaroksabankonsentrasjonen og APTT verdiet passer ikke sammen.

77 Hvorfor? Heparinkontaminasjon i prøven

78 En anti FXa aktivitetsmetode måler den samlete aktiviteten av FXa hemmere i prøven Heparinkontaminasjon PLASMA Rest FXa 78

79 En anti FXa aktivitetsmetode måler den samlete aktiviteten av FXa hemmere i prøven Heparinkontaminasjon PLASMA Rest FXa Falsk for høy konsentrasjon av DOAK 79

80 En anti FXa aktivitetsmetode måler den samlete aktiviteten av FXa hemmere i prøven Fordel: heparinneutralisator i reagenset Heparinkontaminasjon PLASMA Rest FXa Falsk for høy konsentrasjon av DOAK 80

81 Å tolke å bruke analyseresultatet riktig

82 Rekvirentene vet ikke hvordan de skal bruke analyseresultatet 82

83 Terapeutisk område er fortsatt ukjent

84 Odds ratio for slag (ischemisk slag og blødning) i relasjon til intensitet av antikoagulasjon ved atrieflimmer Odds ratio Ischemisk slag Intrakraniell blødning International Normalized Ratio (INR) Hylek EM. N Engl J Med 1996;129:540 6

85 Odds ratio for slag (ischemisk slag og blødning) i relasjon til intensitet av antikoagulasjon ved atrieflimmer Odds ratio Ischemisk slag Intrakraniell blødning Konsentrasjon av nye antikoagulantia? Cpeak, C trough?

86 Dabigatran RE LY studien 40 ng/ml 215 ng/ml 28 ng/ml 155 ng/ml Relatert konsentrasjoner til hendelser Blødning Trombose Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol Jan 2014

87

88

89 Avdeling for medisinsk biokjemi, SHOT, OUS Senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet, Oslo Enhet: µg/l (anbefalt av ISTH/SSC) (µg/l er ofte brukt i litteratur) nedre og øvre grense: 5 og 95 persentilen Enhet: nmol/l nedre og øvre grense: 10 og 90 persentilen?