Hemostasesystemet klinikk og medikamenter

Transkript

1 1 Hemostasesystemet klinikk og medikamenter Per Morten Sandset OUS/UiO Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon Avdeling for blodsykdommer

2 2 Klinikk og hemostase Hemostasedefekter Disseminert intravaskulær koagulasjon Nye platehemmere Nye antikoagulantia

3 3 Klinikk og hemostase Hemostasedefekter Disseminert intravaskulær koagulasjon Nye platehemmere Nye antikoagulantia

4 4 von Willebrand faktor (VWF) Makromolekyl (MW kda) Subenheter MW 250 kda Bæremolekyl/stabilisator for faktor VIII Viktig for plateadhesjon vwf limer plate til subendotel binding til kollagen og platereseptor (GPIb) Viktig for plateaggregasjon vwf limer plate til plate binding til platereseptor (GP IIb/IIIa)

5 5 von Willebrands sykdom (VWD) Autosomal dominant arv Ca 1% påvisbar defekt Ca 1-2 relevant defekt Hud-slimhinneblødninger Menoragi Laboratorieutredning: VWF antigen VWF aktivitet vwf multimer Faktor VIII aktivitet Global platefunksjonstest Klassifikasjon: Type I - ag Type II = defekt molekyl Type III - total VWF mangel ressesiv arv Alvorlighetsgrad Mild Moderat Alvorlig

6 6 VWD behandling Traneksamsyre (Cyclokapron) g x 2-6 Desmopressin (Octostim) µg/kg i.v. 150 µg x 2 nesespray VWF konsentrat VWF konsentrat renset fra humant plasma (inneholder også faktor VIII) - Wilate Faktor VIII konsentrat renset fra humant plasma

7 7 Faktor VIII og IX mangel XI XIa TF-VIIa IX VIII IXa VIIIa X Xa Va II IIa

8 Hemofili 8

9 9 Hemofili Hemofili A faktor VIII defekt (85%) Hemofili B faktor IX defekt (15%) Andre (sjeldne) faktor V defekt faktor VII defekt faktor X defekt faktor XI og XII defekter Alvorlig hemofili: ca 1% faktor aktivitet Moderat hemofili: 2-5% faktor aktivitet Mild hemofili: 5-20% faktor aktivitet I Norge: Klinikk: Spontane ledd- eller hudblødninger

10 10 Hemofili profylakse/behandling Tranexamsyre (Cyklokapron) Desmopressin (Octostim) Plasmaderiverte produkter Plasma (Octaplas); faktor VIII og IX konsentrat Rekombinante (genteknologi) Faktor VIII og IX Faktor VIIa - spesiell indikasjon ved inhibitor Institutt for sjeldne diagnoser (tidl blødere) Rådgivning hjemmetransfusjonsprogram Alvorlige hemofilier opereres ved OUS RH

11 11 Protrombinkomplekskonsentrat (PCC) og aktivert PCC (apcc) Plasmaprodukt Inneholder faktorene PCC: Ikke aktivert II, VII, IX og X Hovedindikasjon reversering av anti-vitamin K Confidex, Octaplex, Prothromplex apcc: II(a), VIIa, IX(a) og X(a) (apcc) Hovedindikasjon behandling av blødere med inhibitor ( FVIII by-passing agent ) Feiba Enhet baseres på måling av faktor IX

12 Reversering av anti-vitamin K effekt - faktornivå etter plasma eller PCC* 12 Gj.sn. stigning i faktornivå (U/dL) FII FVII FIX FX *PCC = Protrombin Complex Concentrate PCC IU/kg Plasma 800 ml Makris et al; Thromb Haemost 1997; 77:

13 13 PCC / apcc - problemer Infusjonrelaterte reaksjoner Vanskelig kontrollerbar aktivering For kraftig aktivering av koagulasjonen Tromboemboliske komplikasjoner For dårlig aktivering av koagulasjonen Ikke kontroll med blødning

14 Rekombinant faktor VIIa NovoSeven virkningsmekanisme 14 X II TF VIIa Xa Va IIa TF-Bearing Cell TF V Va X II Platelet VIIa Xa Va Activated Platelet IIa Hoffman M et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998

15 15 rfviia Thrombin Tissue factor The use of rfviia enables sufficient thrombin generation to correct coagulopathic bleeding the Hemostatic Window enables better surgical hemostasis Courtesy of Gili Kenet, Israel

16 16 Rekombinant VIIa per 2013 Hovedindikasjon blødere med inhibitor Enkelte andre definerte hemostasedefekter

17 17 Klinikk og hemostase Hemostasedefekter Disseminert intravaskulær koagulasjon Nye platehemmere Nye antikoagulantia

18 18 DIC - mekanisme Systemisk koagulasjonsaktivering Intravaskulær fibrindeponering Forbruk av blodplater og koagulasjonsfaktorer Trombose i små og middelsstore kar - organsvikt Blødning

19 19 Clinical conditions that may be associated with DIC Sepsis/severe infection Any microorganism Trauma Poly-or neurotrama Fat embolism Organ destruction E.g., pancreatitis Cancer Solide tumors Myelo-or lympho-proliferative malignancies Obstetrical calamities Amniotic fluid embolism Abruptio placentae Vascular abnormalities Large vascular aneurysms Kasabach-Merrit Syndrome Severe hepatic failure Severe toxic or immunologic reactions Snake bites Recreational drugs Transfusion reactions Transplant rejection Taylor et al : Thromb Haemost 2001

20 20 DIC - Diagnostikk Variabel klinikk Ingen enkelt laboratorietest eller kombinasjon av laboratorietester som er spesifikke for DIC

21 21 DIC Stadier Kompensert aktivering Ingen symptomer/kliniske funn Dekompensert aktivering Blødning fra sår/stikksted redusert organfunksjon Fulminant DIC Hudblødning - multiorgansvikt

22 22 ISTH DIC Score Risk assessment underlying disorder known to be associated with overt DIC? Yes Order global coagulation tests No Don t use algorithm Platelet count: >100 = 0 - <100 = 1 - <50 = 2 Elevated fibrin marker: no increase ( ) = 0 moderate = 1 strong = 2 Prolonged prothrombin time: <3 seconds=0; 3-6 seconds=1 - >6 seconds=2 Fibrinogen level: >1.0 g/l = 0 - <1.0 g/l = 1 Score 5 = overt DIC repeat scoring daily if < 5 Taylor et al : Thromb Haemost 2001

23 Relasjon mellom INR og protrombintid (PT) 23 PT-Quick (s) PT økning (s) INR ISTH score , ,25 > ,5 > ,0

24 D-Dimer 24 n Fibrinogen Trombin fpa fpb n Fibrin (Løselig) Factor XIII Fibrin n (gel) Factor XIIIa D-Dimer Kryssbundet fibrin n (gel) Plasmin

25 25 DIC - laboratoriefunn Aktivert koagulasjon Påvisning av løslig fibrin = fibrin monomer Finnes foreløpig ikke gode laboratorietester Aktivert (koagulasjon og) fibrinolyse D-Dimer (eg. aktivert koagulasjon + XIIIa + fibrinolyse) Konsumpsjon Trombocytter (< /l) Fibrinogen (alvorlig DIC) eller / (lavgradig DIC) Protrombintid (= INR) Aktivert partiell tromboplastintid (= APTT) Antitrombin

26 26 DIC - behandling Fjerne årsak Korrigere tap av hemostasekomponenter Trombocytter plasma faktorkonsentrat Hemme proteolyse Heparin/LMW heparin?? Konsentrat av koagulasjonshemmer??? (Aktivert) protein C antitrombin TFPI

27 27 Klinikk og hemostase Hemostasedefekter Disseminert intravaskulær koagulasjon Nye platehemmere Nye antikoagulantia

28 Collagen Tissue Factor Trombin Platelet activation Protrombin ADP TXA 2 Extrinsic coagulation Thrombus Fibrinogen Fibrin Platelet aggregation GPIIbIIIa FXa Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Abciximab Eptifibatide Tirofiban Acetylsalicylic Acid (ASA) Fondaparinux Heparin LMW heparin Streptokinase Alteplase Tenecteplase Argatroban Bivalirudin Dabigatran AT AT AT Anti-vitamin K Vit-K FII,VII,IX,X Apixaban Edoxaban Rivaroxaban 28

29 «Novel» targets for platelet inhibition 29 Vorapaxar Atopaxar Leonardi et al: Curr Cardiol Rep 2012

30 30 ADP receptor blockade ATP ADP ADP receptor blocker P2X 1 P2Y 1 P2Y 12 intrinsic ion channel [Na + /Ca 2+ ] i GPCR G q PLC/IP 3 [Ca 2+ ] i GPCR G i AC [camp]? active - collagen induced aggregation - Shape change -Transient aggregation - Sustained aggregation -Secretion

31 Protease activated receptors (PAR) 31

32 32 Comparison of different P2Y 12 inhibitors Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Class Thienopyridine Thienophyridine Triazolopyrimidine Reversibility Irreversible Irreversible Reversible Activation Prodrug, limited by metabolization Prodrug, not limited by metabolization Active drug Onset of action 2-4 hours 30 min 30 min Duration of effect 3-10 days 5-10 days 3-4 days Withdrawal major surgery 5 days 7 days 5 days

33 Percutaneous coronary interventions (PCI) effect of thienopyridines Clopidogrel/ASA vs ticlopidine/asa equally efficacious in stenting (4 weeks), but clopidogrel less side effects - CLASSICS (Circulation 2000; 102: ) 33 % 15 PCI-CURE ASA/placebo n= % % at 1 year CREDO 26.9% RR; 95% CI % 10 PCI 31% RR; p < % 5 ASA/clopidogrel n=1313 N=1063 N= Days Mehtra SR et al: Lancet 2001; 358: Steinhubl et al: JAMA 2002;288:

34 Clopidogral and Prasugrel - Generation of Active Metabolites 34 Clopidogrel 1,2 Prasugrel 3 Primarily Liver Esterases Pro-drug S ~ 85% Inactive metabolites Intermediate 2-oxo clopidogrel O Active metabolite HOOC S HS O OCH 3 N Cl Primarily Liver P450s O Cl Primarily Liver P450s O OCH 3 N N Cl OCH 3 CYP1A2 CYP2C19 CYP2B6 CYP3A4/5 CYP2C19 CYP2C9 CYP2B6 1. Savi P et al. Throm Haemost 2000;84: ; 2. Clarke TA and Waskell LA. Drug Metab Dispos 2003;31:53-59; 3. Rehmel JL et al. Drug Metab Dispos 2006;34: H 3 C O CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 Active metabolite R Pro-drug O Intermediate R O HOOC S Primarily Intestinal Esterases Intestinal and Liver P450s HS S O O N O N N F F F

35 35 Reduced variability in inhibition of platelet aggregation after loading dose with prasugrel compared with clopidogrel Inhibition of Platelet Aggregation (%) 20 µmol/l ADP N=64 Intersubject Variability Response to Clopidogrel 300 mg Clopidogrel Responder Clopidogrel Non-responder* Response to Prasugrel 60 mg Intersubject Variability Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:66.e9-e16.

36 Balance of 36 Efficacy and Safety Endpoint (%) CV Death / MI / Stroke Clopidogrel Prasugrel events HR 0.81 ( ) P= NNT = TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel Clopidogrel Days events HR 1.32 ( ) P=0.03 NNH = Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007

37 37 Ticagrelor Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP) Direct acting Not a prodrug does not require metabolic activation Rapid onset of inhibition of the P2Y12 receptor Stronger inhibiton of platelet aggregation than clopidogrel Reversible action Degree of inhibition related to plasma concentration Faster off-set of effect than clopidogrel Functional recovery of all circulating platelets

38 38 Ticagrelor in acute coronary syndromes Time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) Clopidogrel 9.8 Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= ARR 1.9% No. at risk Days after Randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 PLATO study - New Eng J Med 2009; 361:

39 Practical approach (Norway) 39 Indication Unstable angina/nstemi STEMI and acute PCI STEMI and thrombolysis Treatment ASA 300 mg; then 75 mg od indefinite + Ticagrelor 180 mg; then 90 mg bid (3)-12 m, or clopidogrel mg; then 75 mg od (3)-12 m pts with increased bleeding risk and conservative treatment without PCI especially elderly Before angio/pci: ASA 300 mg; then 75 mg od indefinite + clopidogrel 600 mg + unfractionated heparin 5000 U After PCI: Prasugrel 60 mg (unless GPIIb/IIIa inhibitor); then (5)-10 mg od for (3)-12 m (reduced dose for <60 kg and >75 years not in pts with cerebral infarcts), or Ticagrelor 180 mg (unless GPIIb/IIIa inhibitor); then 90 mg bid for (3)-12 m, or Clopidogrel 75 mg od for (3)-12 m bleeding risk ASA 300 mg, then 75 mg od indefinite + Clopidogrel 300 mg (>75 years 75 mg); then 75 mg od After angio/pci: clopidogrel, prasugrel or ticagrelor (individual evaluation)

40 Nye perorale antikoagulantia (NOAK) virkning absorpsjon eliminasjon Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin Molekylvekt Prodrug Nei Nei Ja Biotilgjengelighet (%) ~50 ~ Tid til peak (timer) Metabolisme (%) Renal eliminasjon (%) ~25 66* >80 40 *50% er metabolisert i lever

41 Nye perorale antikoagulantia (NOAK) halveringstid «rebound» effekt Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin T1/2 (timer) GFR>80 ml/min T1/2 (timer) GFR T1/2 (timer) GFR T1/2 (timer) GFR<30 ml/min Beregnet varighet av antikoagulasjonseffekt (døgn) (GRF-avhengig) Rebound ved seponering Nei Nei Nei 41

42 Nye perorale antikoagulantia (NOAK) 42 Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin CYP metabolisme CYP3A4/5 CYP3A4 og CYP2J2 Ingen P-glykoprotein (Pgp) Er substrat Er substrat Er substrat Proteinbinding (%) Antidot Ingen Ingen Ingen

43 Nye perorale antikoagulantia (NOAK) godkjente indikasjoner per februar 2013 Eliquis Xarelto Pradaxa Virkningsmekanisme Faktor Xa Faktor Xa Trombin Atrieflimmer Ja Ja Ja 43 Postoperativ tromboseprofylakse ved kne- og hoftekirurgi Ja Ja Ja Dyp venetrombose - akutt Nei Ja Nei Lungeembolisme - akutt Nei Ja Nei Venøs trombose - sekundærprofylakse Nei Ja Nei Mekanisk hjerteventil Nei Nei Nei Tromboseprofylakse - indremed. pas. Nei Nei Nei Tromboseprofylakse hos kreftpasienter Nei Nei Nei

44 44 Behov for monitorering av nye perorale antikoagulantia Behandling skal normalt ikke monitoreres Ikke indikasjon for monitorering utenfor sykehus Mulighet for monitorering Globale koagulasjonstester (APTT og INR) kan si noe om medikamentene finnes i blodet Finnes spesifikke tester for å måle plasmakonsentrasjonen (etableres ved OUS) Monitorering kan være aktuelt ved Intoksikasjoner - blødning trombose kirurgi

45 Elektiv kirurgi Akutt kirurgi/traume Trombolyse ved slag Akutt koronarsykdom Kateterablasjon i hjerte Svangerskap/amming Behandling av barn Nyresvikt Leversvikt Interaksjoner/bivirkninger Overdosering/intoksikasjon Bytte mellom antikoagulantia Etterlevelse («compliance») 45 Blødninger

46 46 Reversibilitet av nye antikoagulantia Antidoter er under utvikling Kort halveringstid T1/2 (7-17 timer) Farmakologisk regel seponere fem T1/2, dvs må evt seponere timer

47 Tiltak ved alvorlig blødning på peroral trombinhemmer eller faktor Xa hemmer Akutt gastrointestinal blødning Trombinhemmer (dabigatran) Faktor Xa hemmere (rivaroksaban og apiksaban) Generelle tiltak ved blødning Generelle tiltak ved blødning Stopp inntil blødningskilde er identifisert og Stopp inntil blødningskilde er identifisert og behandlet behandlet 47 Vurdér aktivert PCC (apcc) E/kg, ev PCC E/kg dersom apcc ikke er tilgjengelig Vurdér indikasjonen, ev annen antikoagulasjon eller redusert dose videre Hjerneblødning Generelle tiltak ved blødning Gi aktivert PCC (apcc) E/kg, ev PCC E/kg dersom aktivert PCC ikke er tilgjengelig Alternativt kan rekombinant aktivert faktor VII (NovoSeven) 90 µg/kg iv forsøkes, men dokumentasjon for effekt mangler Vurdér PCC E/kg Vurdér indikasjonen, ev annen antikoagulasjon eller redusert dose videre Generelle tiltak ved blødning Gi PCC (30-50 E/kg) Alternativt kan rekombinant aktivert faktor VII (NovoSeven) 90 µg/kg iv forsøkes, men dokumentasjon for effekt mangler Helsedirektoratet, Oslo, Norge, versjon

48 48 Antidoter mot perorale antikoagulantia Faktor IIa (=trombin) hemmere Monoklonalt, humanisert Fab mot dabigatran Kan fullstendig nøytralisere effekten av dabigatran Fase 2 utprøving i gang Schiele et al, Blood 2013;121: Faktor Xa hemmere Modifisert faktor Xa Kan trolig fullstendig oppheve effekten av faktor Xa hemmere mangler katalytisk aktivitet og mulighet for å bindes til negativt ladet fosfolipid, men binder antitrombin/heparin og syntetiske faktor Xa hemmere Lu et al: Nature Medicine 2013; 19:

49 Ny antidot mot faktor Xa hemmere 49 Syntetisk faktor Xa som mangler katalytisk aktivitet og mulighet for å bindes til negativt ladet fosfolipid, men som binder AT/heparin og syntetiske faktor Xa hemmere Substansen reverserer effektivt effekten av nye perorale faktor Xa hemmere reverserer blødning i en kaninmodell Lu et al: Nature Medicine 2013; 19: