Innherred Medisinske forum

Transkript

1 Nye antikoagulantia - bør vi skynde oss langsomt? Innherred Medisinske forum 24. september 2014 Pål-Didrik Hoff Roland

2 Informasjon om nye legemidler 1. Utvikling (stort sett hemmelige/upubliserte in vitro-data) 2. Publikasjon av (stor) randomisert, kontrollert studie (RCT) 3. Myndighetsgodkjenning SPC + Markedsføringstillatelse 3b Indirekte sammenligninger (i mangel på sammenlignende studier) 4. Klinisk bruk (fase 4): Bivirkninger, interaksjoner, indikasjoner... 4b Små, uavhengige lokale studier 5. Behandlingsveiledere 6. Retningslinjer

3 Virkesteder i koagulasjonskaskaden XII XIIa VIIa VII XI XIa T.F. Warfarin IX IXa Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban X VIIIa Xa Dabigatran (Ximelagatran) II Va IIa Fibrinogen Fibrin

4 Blødning Blodpropp

5 Nye orale antikoagulantia (NOAK) RE-LY Dabigatran Pradaxa N= Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): ROCKET AF Rivaroksaban Xarelto N= Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): ARISTOTLE Apiksaban Eliquis N= Granger CB, Alexander JH et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): ENGAGE AF-TIMI 48 Edoksaban Lixiana Savsaya N= Giugliano RP, Ruff CT et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): Resultater: Ikke dårligere [non-inferior] enn warfarin

6 Sammenligninger I RE-LY dabigatran ROCKET rivaroksaban ARISTOTLE apiksaban ENGAGE edoksaban Studiedesign «PROBE», open label Dobbeltblindet, dobbel dummy Dobbeltblindet, dobbel dummy Dobbeltblindet, dobbel dummy Warfarin-naive 50% 38% 43% 41% Dropouts 20,7% / 21,2% warfarin: 16,6% 23,7% warfarin: 22,2% 25,3% warfarin: 27,5% 34,4% / 33,0% warfarin: 34,5% CHADS ,1% 87% 30,2% 53% (22,4% 4) CHADS 2 = ,9% 0% 34% 0% CHADS 2 -snitt 2,1 3,5 2,0 2,8 TTR Warfarinpasienter 64% (61 % warfarin-naive) 55% 62% 64,9% TTR median 67% 58% 66% 68,4%

7 Sammenligninger II Warfarin Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban Tid til effekt 3-5 dager 1-3 timer 1-3 timer 1-2 timer 1-2 timer Halveringstid timer timer 21-35t (>30 ml/min) 5-9 timer (unge) 11-13t (eldre) 8-15 timer SPC: 12 timer 8-11 timer Eliminasjon 100% galle 90% urin 10% feces 70% urin 30% feces 30% urin 70% feces 50% urin 50% feces Dosering 1 x daglig Individuelt 2 x daglig 110/150 mg 1 x daglig (15)/20 mg 2 x daglig (2,5)/5 mg 1 x daglig (15)/30/60 mg Monitorering INR Nei Nei Nei Nei Antidot* Ja Nei Nei Nei Nei Blødning (vs. Warfarin) --- 2,87-3,32%/3,57% 5,6%/5,4% 3,6%/5,0% 1,6%-2,8%/3,4% Interaksjon CYP2C9, 3A4 mm, men kjent PGP PGP/CYP3A4 PGP/CYP3A4 PGP/CYP3A4

8 RE-LY Dabigatran (Pradaxa ) NNT = 172/år (150 mg*2) NNT = 625/år (110 mg*2)

9 Hvordan ser da +46% ut? Pradaxa - blødningsprofil vs. warfarin

10 Warfarinpasienter: 2<INR<3 RE-LY: 64% ROCKET: 55% ARISTOTLE: 62% ENGAGE: 65% Sverige: Allmennpraksis: 80,3%, Nasjonalt: 76,2% (N = ) Målsetning i Danmark: Pasienten skal innenfor referanseområdet ved 80% av målinger

11 RE-LY Wallentin L, Yusuf S et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745):

12 ARISTOTLE Wallentin L, Lopes RD, Alexander J, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of INR control for stroke prevention in atrial fibrillation. European Society of Cardiology, Update in Clinical Trial Session, Paris, 2011.

13 Warfarin: Bivirkninger & dødsfall Antall pasienter Meldte dødsfall Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk

14 RE-LY: Slag og emboli

15 RE-LY: Blødninger

16 MagicApp Norsk selskap for trombose og hemostase

17 Hvordan? Hva?. Konklusjon: Hvilken av de orale antikoagulantene som er mest effektiv, sikrest og mest kostnadseffektiv er høyst usikkert.

18 Tegn på at du bør bytte

19 Oppsummering Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban virker For lav dose gir slag/emboli for høy dose gir blødninger Antikoagulasjonsmidlene er ikke dårligere enn warfarin NNT/NNH er i størrelsesorden 200+ Primærstudiene kan ikke sammenlignes med hverandre Det må gjøres egne sammenlignende studier og bør neppe sammenlignes direkte med norske forhold Warfarinpasientene i studiene var ikke like godt kontrollerte Vi må forvente at det kommer (enda) flere nye midler Kompleksiteten i vurdering og valg av terapi vil øke ytterligere Hva nå? Alle bivirkninger bør meldes: Alle spørsmål er interessante:

20

21 Kasuistikk Bivirkningsmelding I «En ellers frisk, gammel dame» Atrieflimmer >80 år Kvinne 35 kg Nyrefunksjon (justert for kroppsoverflate) GFR: 55mL/min

22 Kasuistikk Bivirkningsmelding II Atrieflimmer CHADS 2 = 1 (>80 år) CHA 2 DS 2 -VASc = 3 (<80 år (2) + Kvinne (1)) Legen forskriver rivaroksaban (Xarelto). Anbefalt dose er 20 mg én gang daglig (SPC) Hun får 20 mg én gang daglig. Etter 1½ måned: intrakraniell blødning, og pasienten dør.

23 Kasuistikk Bivirkningsmelding III Burde dosen vært justert? Gammel (>80 år) Ingen dosejustering (SPC) Liten kropp (35 kg) Ingen dosejustering (SPC) Dårlig nyrefunksjon (GFR: 55 ml/min) <15 ml/min): Anbefales ikke. Alvorlig (15-29 ml/min) eller moderat (30-49 ml/min): Brukes med forsiktighet, gi 15 mg én gang daglig. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (50 80 ml/min). (SPC)

24 Kasuistikk Bivirkningsmelding IV Djevelen er i detaljene Gammel (>80 år) Eldre pasienter hadde høyere plasmakonsentrasjon enn yngre, med gjennomsnittlige AUC-verdier som var ca. 1,5 ganger høyere. (SPC) Liten kropp (35 kg) Svært høy eller svært lav kroppsvekt (<50 kg eller >120 kg) påvirket bare i liten grad plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban (under 25%).(SPC) Dårlig nyrefunksjon (GFR: 55 ml/min) Hos personer med lett (50 80 ml/minutt), moderat (30 49 ml/minutt) og alvorlig (15 29 ml/minutt) nedsatt nyrefunksjon var plasmakonsentrasjonene av rivaroksaban (AUC) økt henholdsvis 1,4, 1,5 og 1,6 ganger. Tilsvarende økninger i farmakodynamiske effekter var mer uttalte.(spc)

25 Kasuistikk Bivirkningsmelding V Ved overdosering (SPC) Et spesifikt antidot som motvirker rivaroksabans farmakodynamiske effekter er ikke tilgjengelig. Dersom en blødningskomplikasjon oppstår hos en pasient som får rivaroksaban, skal neste administrering av rivaroksaban utsettes eller behandlingen seponeres, etter behov. Rivaroksaban har en halveringstid på ca timer (Eldre: timer). På grunn av den høye graden av plasmaproteinbinding er rivaroksaban antagelig ikke dialyserbart. Hvis blødningen ikke kan kontrolleres bør administrering av en spesifikk reverserende prokoagulant vurderes. Det er imidlertid svært lite klinisk erfaring med bruk av disse produktene hos personer som får rivaroksaban. Anbefalingen er også basert på begrensede prekliniske data. Ved en intrakraniell blødning er det altså lite man kan gjøre.

26 Kasuistikk Bivirkningsmelding VI RELIS vurdering: Årsakssammenheng mellom rivaroksaban og pasientens intrakranielle blødning vurderes i henhold til internasjonale retningslinjer som sannsynlig. Det foreligger flere forhold som kunne predikere at standard dose ville gi relativt kraftig effekt og høy risiko for bivirkninger hos den aktuelle pasienten, og pasienten burde fått en lavere dose rivaroksaban.

27

28 Risikostratifisering for hjerneslag ved atrieflimmer: CHA (2) DS 2 -VASc Congestive heart failure Hypertension A 2 ge 75 Diabetes mellitus S 2 troke / TIA («drypp») Vascular disease Age Sex category female Maximum score 1 p 1 p 2 p* 1 p 2 p 1 p 1 p* 1 p 9 p* CHADS 2 2 => Antikoagulasjon CHADS 2 < 2 => CHA 2 DS 2 -VASc 1 => Antikoagulasjon

29 Nye orale antikoagulantia (NOAK) RE-LY Dabigatran Pradaxa N=18113 Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): ROCKET AF Rivaroksaban Xarelto N=14264 Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): ARISTOTLE Apiksaban Eliquis N=18201 Granger CB, Alexander JH et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): Lixiana ENGAGE AF-TIMI 48 Edoksaban Savsaya N=21105 Giugliano RP, Ruff CT et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): Resultater: Ikke dårligere [non-inferior] enn warfarin