Patentkrav. Forbindelse for anvendelse for behandling av kreft, hvor forbindelsen har formelen:

Transkript

1 1 Patentkrav 1. Forbindelse for anvendelse for behandling av kreft, hvor forbindelsen har formelen: hvor Z er fenyl substituert med fra 1 til 5 halogenatomer valgt fra fluor og klor; R4 er C1-C4 lineær alkyl eller C3-C4 forgrenet alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 2. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvor R4 er metyl eller etyl. 3. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvor R4 er tert-butyl. 4. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor Z er 4-klorfenyl. 5. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor Z er valgt fra 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,5diklorfenyl og 2,6-diklorfenyl. 6. orbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er tert-butyl 4-{[1-(4- klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl]metyl}piperazin-1-karboksylat.

2 2 7. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra: Metyl 4-{[1-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat;

3 3 Etyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(4-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat;

4 4 Metyl 4-{[1-(4-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(4-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; og tert-butyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat. 8. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor forbindelsen er et farmasøytisk akseptabelt salt av et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, hydrogensulfonat, p-toluensulfonat, metansulfonat, formiat, acetat, propionat, butyrat, pyruvat, laktat, oksalat, malonat, maleat, suksinat, tartrat, fumarat, glykolat eller citrat. 9. Forbindelse for anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor kreften er valgt fra akutt lymfoblastisk leukemi; autt myeloid leukemi; adrenokortikalt karsinom; adrenokortikalt karsinom, barndom; blindtarmskreft; basalcellekarsinom;

5 5 gallegangskreft, ekstrahepatisk; blærekreft; benkreft; osteosarkom og ondartet fibrøst histiocytom; hjernestammegliom, barndom; hjernetumor, voksen; hjernetumor, hjernestammegliom, barndom; hjernetumor, sentralnervesystem atypisk teratoid/rabdoid tumor, barndom; sentralnervesystem embryonale tumorer; cerebellart astrocytom; cerebralt astrocytom/ondartet gliom; kraniofaryngiom; ependymoblastom; ependymoma; medulloblastom; medulloepiteliom; pineal parenkymale tumorer av intermediær differensiering; supratentoriale primitive neuroektodermale tumorer og pineoblastom; synssystem og hypotalamisk gliom; hjerne- og ryggmargstumorer; brystkreft; bronkiale tumorer; burkitt lymfom; karcinoid tumor; karcinoid tumor, gastrointestinal; sentralnervesystem atypisk teratoid/rabdoid tumor; sentralnervesystem embryonale tumorer; sentralnervesystemlymfom; cerebellar astrocytom; cerebral astrocytom/ondartet gliom, barndom; cervikalkreft; kordom, barndom; kronisk lymfocytisk leukemi; kronisk myelogen leukemi; kroniske myeloproliferative lidelser; kolonkreft; kolorektal kreft; kraniofaryngiom; hud-t-celle lymfom; spiserørskreft; Ewing familie av tumorer; ekstragonadal kimcelletumor; ekstrahepatisk gallegangskreft; øyekreft, intraokulært melanom; øyekreft, retinoblastom; galleblærekreft; gastrisk (mage) kreft; gastrointestinal karcinoid tumor; gastrointestinal stromal tumor (GIST); kimcelletumor, ekstrakranial; kimcelletumor, ekstragonadal; kimcelletumor, eggstokk; gestational trofoblastisk tumor; gliom; gliom, barndom hjernestamme; gliom, barndom cerebral astrocytom; gliom, barndom visuell bane og hypotalamisk; hårcelleleukemi; hode- og hals-kreft; hepatocellulær (lever) kreft; histiocytose, Langerhansk celle; Hodgkins lymfom; hypofaryngealkreft; hypotalamisk og synssystem gliom; intraokulært melanom; øycelltumorer; nyre (nyrecelle) kreft; Langerhansk celle histiocytose; laryngealkreft; leukemi, akutt lymfoblastisk; leukemi, akutt myeloid; leukemi, kronisk lymfocytisk; leukemi, kronisk myelogen; leukemi, hårcelle; leppe- og munnhulekreft; leverkreft; lungekreft, ikkesmåcellet; lungekreft, småcellet; lymfom, AIDS-relatert; lymfom, burkitt; lymfom, hud- T-celle; lymfom, Hodgkins; lymfom, ikke-hodgkins; lymfom, primær sentralnervesystem; makroglobulinemi, Waldenström; ondartet fibrøs histiocytom av ben og osteosarkom; medulloblastom; melanom; melanom, intraokulær (øye); Merkel celle karsinom; mesoteliom; metastasisk skvamøs halskreft med okkult primær; munnkreft; multippel endokrin neoplasi syndrom, (barndom); multippelt myelom/plasmacelle neoplasme; mykose fungoider; myelodysplastisyndromer; myelodysplasti/myeloproliferative sykdommer; myelogen leukemi, kronisk; myeloid

6 6 leukemi, voksen akutt; myeloid leukemi, barndom akutt; myelom, multippel; myeloproliferative lidelser, kronisk; nesehule og paranasal sinus kreft; nasofaryngeal kreft; nevroblastom; ikke-småcellet lungekreft; oral kreft; munnhulekreft; orofaryngeal kreft; osteosarkom og ondartet fibrøst benhistiocytom; eggstokkkreft; eggstokkepitel kreft; eggstokk kimcelletumor; eggstokk-tumor med lite ondartet potensial; pankreatisk kreft; pankreatisk kreft, øycelletumorer; papillomatose; paratyreoidea kreft; peniskreft; faryngeal kreft; feokromocytom; pineal parenkymal tumor av intermediær differensiering; pineoblastom og supratentorial primitiv neuroektodermal tumor; hypofysetumor; plasmacelle neoplasme/multippelt myelom; pleuropulmonalt blastom; primært sentralnervesystem lymfom; prostatakreft; rektal kreft; nyrecelle (nyre) kreft; nyrebekken og ureter, transitional celle kreft; luftveiskarsinom som involverer NUT genet på kromosom 15; retinoblastom; rabdomyosarkom; spyttkjertelkreft; sarkom, Ewing familie av tumorer; sarkom, kaposi; sarkom, mykvev; sarkom, uterus; Sézary syndrom; hudkreft (ikke-melanom); hudkreft (melanom); hudkarsinom, Merkel celle; småcellet lungekreft; tynntarmskreft; mykvev sarkom; skvamøs celle karsinom, skvamøs halskreft med okkult primær, metastasisk; mage (gastrisk) kreft; supratentorial primitiv neuroektodermal tumor; T-celle lymfom, kutan; testikkelkreft; halskreft; tymom og tymisk karsinom; tyreoideakreft; transitional celle kreft i nyrebekken og ureter; trofoblastisk tumor, gestational; uretral kreft; uterin kreft, endometrie; uterint sarkom; vaginal kreft; vulva kreft; Waldenströms makroglobulinemi og Wilms tumor. 10. Farmasøytisk preparat for behandling av kreft, omfattende: A) en effektiv mengde av en forbindelse som har formelen: hvor Z er fenyl substituert med fra 1 til 5 halogenatomer valgt fra fluor og klor; R4 er C1-C4 lineær alkyl eller C3-C4 forgrenet alkyl;

7 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og B) én eller flere kjemoterapeutiske midler. 11. Preparatet ifølge krav 10, hvor det ene eller flere kjemoterapeutiske midler er valgt fra vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin-5'-noranhydroblastin, irinotekan, topotekan, cisplatin, cyklofosfamid, nitrogensennep, trimetylentiofosforamid, karmustin, busulfan, klorambucil, belustin, klomafazin, dakarbazin, cytosin arabinosid, fluoruracil, metotreksat, merkaptopurin, azatioprim, prokarbazin, doksorubicin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, mitramycin, mitomycin, mytomycin C, daunomycin, azacytidin, amsakrin, melfalan, ifosfamid, mitoksantron, etoposid, taksol, acivicin; aklarubicin; acodazolhydroklorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomycin; ametantronacetat; aminoglutetimid; anastrozol; antramycin; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomycin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantrenhydroklorid; bisnafiddimesylat; bizelesin; brekinar-natrium; bropirimin; kaktinomycin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karubicinhydroklorid; karzelesin; cedefingol; cirolemycin; kladribin; krisnatolmesylat; cytarabin; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; diaziquon; docetaksel; droloksifen; duazomycin; edatreksat; eflornitinhydroklorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicinhydroklorid; erbulozol; esorubicinhydroklorid; estramustin; etanidazol; etoprin; fadrozolhydroklorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabinfosfat; flurocitabin; foskidon; fostriecin-natrium; gemcitabin; hydroksyurea; idarubicinhydroklorid; ilmofosin; interleukin II interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-i a; interferon gamma-i b; iproplatin; lanreotidacetat; letrozol; leuprolidacetat; liarozolhydroklorid; lometreksol-natrium; lomustin; losoksantron-hydroklorid; masoprokol; maytansin; mekloretaminhydroklorid; megestrolacetat; melengestrolacetat; menogaril; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogillin; mitomalcin; mitosper; mitotan; mykofenolsyre; nocodazol; nogalamycin; ormaplatin; oksisuran; paclitaksel; pegaspargase; peliomycin; pentamustin; peplomycinsulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantronhydroklorid; plikamycin; plomestan; porfimer-natrium; porfiromycin; prednimustin; puromycin; pyrazofurin; riboprin; rogletimid; safingol; semustin; simtrazen; sparfosat-natrium; sparsomycin; spirogermaniumhydroklorid;

8 8 spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomycin; tekogalannatrium; tegafur; teloksantron-hydroklorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifencitrat; trestolonacetat; triciribinfosfat; trimetreksat; triptorelin; tubulozolhydroklorid; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinepidinsulfat; vinglycinatsulfat; vinleurosinsulfat; vinrosidinsulfat; vinzolidinsulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin og zorubicinhydroklorid. 12. Preparatet i henhold til ethvert av kravene 10 eller 11, hvor R4 er metyl, etyl eller tert-butyl eller hvor Z er 4-klorfenyl. 13. Preparatet i henhold til ethvert av kravene 10 eller 11, hvor forbindelsen er tert-butyl 4-{[1-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl]metyl }piperazin-1-karboksylat. 14. Preparatet i henhold til ethvert av kravene 10 eller 11, hvor forbindelsen er valgt fra: Metyl 4-{[1-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat;

9 9 tert-butyl 4-{[1-(3-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-klorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl]metyl }piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl]metyl }piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(4-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-fluorbenzyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(4-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat;

10 10 Metyl 4- {[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl }piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl]metyl }piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(3-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(2-klorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(4-fluorfenylsufonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Metyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(4-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dyhydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; Etyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; tert-butyl 4-{[1-(4-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat;

11 11 tert-butyl 4-{[1-(3-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat; og tert-butyl 4-{[1-(2-fluorfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropyridin-4yl]metyl}piperazin-1-karboksylat.