(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/14 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver GlaxoSmithKline LLC, One Franklin Plaza 200 North 16th Street, Philadelphia, PA 19102, USA (72) Oppfinner ADAMS, Nicholas, D., 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA BURGESS, Joelle, Lorraine, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA DARCY, Michael, Gerard, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA DONATELLI, Carla, A., 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA KNIGHT, Steven, David, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA NEWLANDER, Kenneth, Allen, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA RIDGERS, Lance, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA SARPONG, Martha, 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA SCHMIDT, Stanley, J., 1250 South Collegeville Road, Collegeville, PA 19426, USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Kinolinderivater som PI3-kinaseinhibitorer (56) Anførte publikasjoner US-A US-A US-B WO-A1-2005/ WO-A2-2007/022241

2 1 Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et kinolinderivat for modulering, særlig hemning av aktiviteten eller funksjonen til fosfoinositid 3' OH kinasefamilien (heretter PI3 kinaser), hensiktsmessig, PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kδ og/eller PI3Kγ, spesielt PI3Kα. Hensiktsmessig angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av et kinolinderivat ved behandling av én eller flere sykdomstilstander valgt fra: autoimmunlidelser, inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenerative sykdommer, allergi, astma, pankreatitt, multiorgansvikt, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, sæd motilitet, transplantasjonsavvisning, transplantasjonsavvisning og lungeskader, spesielt kreft. Bakgrunn for oppfinnelsen [0002] Cellulærmembraner representerer et stort lager av sekundære budbringere som kan være med i en rekke signaltransduksjonsmekanismer. Når det gjelder funksjon og regulering av effektorenzymer i fosfolipiders signalmekanismer generere disse enzymer sekundære budbringere fra membranfosfolipid grupper (klasse I PI3 kinaser (f.eks. PI3Kalfa) og er dobbelt-spesifisitets kinaseenzymer hvilket betyr at de oppviser både: lipid kinaseaktivitet (fosforylering av fosfoinositider) så vel som proteinkinaseaktivitet og vist seg å være i stand til fosforylering av protein som substrat, omfattende autofosforylering som intramolekylær regulatorisk mekanisme. Disse enzymer av fosfolipidsignalisering er aktivert som respons til en rekke ekstra-cellulære signaler så som vekstfaktorer, mitogener, integriner (celle-celle interaksjoner) hormoner, cytokiner, virus og nevrotransmittere så som beskrevet i Skjema I nedenfor og også ved intracellulær regulering av andre signalmolekyler (kryss-kommunikasjon, hvor det opprinnelige signal kan aktivere noen parallelle mekanismer som i et neste trinn overfører signaler til PI3Ker ved intra-cellulære signalhendelser), så som for eksempel små GTPaser, kinaser eller fosfataser. Intracellulær regulering kan også forekomme som et resultat av avvikende ekspresjon eller mangel på ekspresjon av cellulære onkogener eller tumorsuppressorer. Den inositol fosfolipid (fosfoinositider) intracellulære signalmekanismer starter med aktivering av signalmolekyler (ekstracellulære ligander, stimuli, reseptor dimerisering, transaktivering av heterolog reseptor (f.eks. reseptortyrosinkinase) og rekrutteringen og aktivering av PI3K omfattende involvering av G- proteinbundet transmembranreseptoren integrert i plasmamembranet. [0003] PI3K omdanner membranenfosfolipid PI(4,5)P 2 til PI(3,4,5)P 3 som fungerer som

3 2 en andre budbringer. PI og PI(4)P er også substrater for PI3K og kan være fosforylert og omdannet til henholdsvis PI3P og PI(3,4)P 2. I tillegg kan disse fosfoinositider omdannes til andre fosfoinositider av 5'-spesifikke og 3'-spesifikke fofataser, og dermed resulterer PI3K enzymatisk aktivitet enten direkte eller indirekte i dannelsen av to 3' -fosfoinositid undertyper som fungerer som 2 nd budbringere i intra-cellulære signaltransduksjonsmekanismer (Trends Biochem. Sci. 22(7) p, (1997) av Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101(8) p, (2001) av Leslie et al (2001); Annu. Rev. Celle.Dev. Biol. 17p, (2001) av Katso et al. og Cell. Mol. Liv Sci. 59(5) p, (2002) av Toker et al.). Multiple PI3K isoformer kategorisert etter deres katalytiske subenheter, deres regulering av tilsvarende regulatoriske subenheter, ekspresjonsmønstere og signal-spesifikke funksjoner (p110α, β, δ og γ) utfører denne enzymatiske reaksjon (Exp. Celle. Res. 25 (1) s (1999) av Vanhaesebroeck og Katso et al., 2001, ovenfor). [0004] De nært beslektede isoformer p110α og β er ubikvitært uttrykt, mens δ og γ er mer spesifikt uttrykt i det hematopoetiske cellesystemet, glattmuskelceller, myocytter og endotel-celler (Trends Biochem. Sci. 22(7) p, (1997) av Vanhaesebroeck et al.). Deres ekspresjon kan også reguleres på en induserbar måte avhengig av de cellulær typer, vevstype og stimuli samt sykdomssammenhengen. Inducibilitet av proteinekspresjon omfatter syntese av protein så vel som proteinstabilisering som er delvis regulert av tilknyttede regulatoriske subenheter. [0005] Hittil er åtte pattedyr-pi3ker identifisert, delt opp i tre hovedklasser (I, II og III) på basis av sekvenshomologi, struktur, bindingspartnere, modus for aktivering og substratpreferanse. In vitro kan klasse I PI3Ker fosforylere fosfatidylinositol (PI), fosfatidylinositol-4-fosfat (PI4P) og fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PI(4,5)P 2 ) for å produsere henholdsvis fosfatidylinositol-3-fosfat (PI3P), fosfatidylinositol-3,4-bisfosfat (PI(3,4)P 2 og fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfat (PI(3,4,5)P 3. Klasse II PI3Ker kan kun fosforylere PI og fosfatidylinositol-4-fosfat. Klasse III PI3Ker kan kun fosforylere PI (Vanhaesebrokeck et al., 1997, ovenfor; Vanhaesebroeck et al., 1999, ovenfor og Leslie et al, 2001, ovenfor)

4 3 [0006] Som illustrert i Skjema A ovenfor fosforylerer fosfoinositid 3-kinaser (PI3Ker) hydroksyl på det tredje karbonet i inositolringen. Fosforyleringen av fosfoinositider som fremstiller PtdIner til 3,4,5-trisfosfat (PtdIner(3,4,5)P 3 ), PtdIner(3,4)P 2 og PtdIner(3)P produserer sekundære budbringere for en rekke signaltransduksjonsmekanismer, omfattende de som er essensielle for celleproliferasjon, celledifferensiering, cellevekst, cellestørrelse, celleoverlevelse, apoptose, adhesjon, cellemotilitet, cellemigrering, kjemotaksi, invasjon, cytoskeletal omleiring, celleformendringer, blære traffikkering og metabolismemekanisme (Katso et al., 2001, ovenfor og Mol. Med. Today 6(9) s (2000) av Stein). G-proteinkoblede reseptorer medierer fosfoinositid 3'OH-kinase aktivering via små GTPaser så som Gβγ og Ras og følgelig spiller PI3K signalisering en sentral rolle i etablering og koordinering av cellepolaritet og dynamisk organisering av cytoskjelettet - hvilket sammen tilveiebringer drivkraften som får celler til å bevege seg. [0007] Kjemotaksi den rettede bevegelse av celler mot en konsentrasjonsgradient av kjemiske tiltrekningsmidler, også betegnet kjemokiner er involvert i mange viktig

5 4 sykdommer så som inflammasjon/auto-immunitet, nevrodegenerasjon, antiogenese, invasjon/metastase og sårheling (Immunol. Today 21(6) s (2000) av Wyman et al.; Science 287(5455) s (2000) av Hirsch et al.; FASEB J. 15(11) s (2001) av Hirsch et al. og Nat. Immunol. 2(2) s (2001) av Gerard et al.). [0008] Fremskritt ved anvendelse av genetiske metoder og farmakologiske verktøy har gitt innsikt i signalmekanismer og molekylære mekaniser som medierer kjemotaksi som respons på kjemotiltrekkende aktiverte G-protein koblede reseptorer. PI3-Kinase, ansvarlig for generering av disse fosforylerte signalprodukter, ble opprinnelig identifisert som en aktivitet forbundet med virale onkproteiner og vekstfaktor reseptortyrosinkinaser som fosforylerer fosfatidylinositol (PI) og dens fosforylerte derivater på 3'- hydroksyl av inositolringen (Panayotou et al., Trends Celle Biol. 2 s (1992)). Imidlertid viste nyere biokjemiske undersøkelser at klasse I PI3 kinaser (f.eks. klasse IB isoform PI3Kγ) er dobbelt-spesifikke kinaseenzymer, hvilket betyr at de oppviser både lipidkinase- og proteinkinaseaktivitet, og vist å være i stand til fosforylering av andre proteiner som substrater, så vel som auto-fosforylering som en intra-molekylær reguleringsmekanisme. [0009] PI3-kinase aktivering, er derfor antatt å vær involvert i en rekke cellulære responser omfattende cellevekst, differensiering og apoptose (Parker et al., Current Biologi, 5 s (1995); Yao et al., Science, 267 s (1995)). PI3-kinase synes å være involvert i en rekke aspekter av leukocyttaktivering. En p85-assosiert PI3- kinase aktivitet er vist å fysisk være forbundet med det cytoplasmatiske domenet til CD28, som er et viktig ko-stimulerende molekyl for aktivering av T-celler i respons på antigen (Sider et al., Nature, 369 s (1994); Rudd, Immunitet 4 s (1996)). Aktivering av T-celler gjennom CD28 senker terskelen for aktivering av antigen og øker størrelsen og varighet av den proliferative respons. Disse effekter er knyttet til en økning i transkripsjonen av flere gener omfattende interleukin-2 (IL2), en viktig T- cellevekstfaktor (Fraser et al., Science 251 s (1991)). Mutasjon av CD28 slik at den ikke lenger kan interagerer med PI3-kinase fører til en manglende evne til å initiere IL2 produksjon, hvilket indikerer en kritisk rolle for PI3-kinase i T-celleaktivering. PI3Kγ har blitt identifisert som en formidler av G beta-gamma-avhengig regulering av JNK aktivitet og G beta-gamma er subenheter med heterotrimeriske G proteiner (Lopez- Ilasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5) s (1998)). Cellulære prosesser hvor PI3Ks spiller en essensiell rolle omfatter undertrykking av apoptose, omorganisering av aktinskjelettet, hjerte- myocyttvekst, glykogensyntasestimulering av insulin, TNFαmediert nøytrofil priming og superoksiddannelse samt leukocytt migrering og adhesjon til endotel-celler.

6 5 [0010] Nylig beskrev (Laffargue et al., Immunity 16(3) s (2002)) at PI3Kγ overbringer inflammatoriske signaler gjennom forskjellige G(i)-koblede reseptorer og dens sentral til mastcellefunksjon, stimuli i kontekst av leukocytter, immunologi omfatter cytokiner, kjemokiner, adenosiner, antistoffer, integriner, aggregeringsfaktorer, vekstfaktorer, virus eller hormoner for eksempel (J. Celle. Sci. 114(Pt 16) s (2001) av Lawlor et al.; Laffargue et al., 2002, over og Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) s (2002) av Stefens et al.). [0011] Spesifikke inhibitorer mot individuelle medlemmer av en familie av enzymer gir et uvurderlig verktøy for å tyde funksjonene til hvert enzym. To forbindelser, LY og wortmannin (se nedenfor), er utstrakt anvendt som PI3-kinase inhibitorer. Disse forbindelser er uspesifikke PI3K inhibitorer da de ikke skiller mellom de fire medlemmene av Klasse I PI3-kinaser. For eksempel er IC 50 verdiene av wortmannin mot hver av de forskjellige Klasse IPI3-kinaser i området 1-10 nm. Tilsvarende er IC 50 verdiene for LY mot hver av disse PI3-kinaser ca μm (Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, s (1998)), samt 5-10 mikrom på CK2 proteinkinase og noe hemmende aktivitet på fosfolipaser. Wortmannin er en fungal metabolitt som irreversibelt hemmer PI3K aktivitet ved kovalent binding til det katalytiske domenet til dette enzymet. Hemning av PI3K aktivitet av wortmannin eliminerer påfølgende cellulær respons på den ekstracellulære faktor. For eksempel responderer nøytrofiler til kjemokinet fmet-leu-phe (fmlp) ved å stimulere PI3K og syntetese av PtdIns (3, 4, 5)P 3. Denne syntese korrelerer med aktivering av de respiratoriske utbrudd involvert i nøytrofil destruksjon av invaderende mikroorganismer. Behandling av nøytrofiler med wortmannin forhindrer den fmlp-fremkalte respiratoriske utbruddrespons (Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, s (1994)). Faktisk viser disse forsøk med wortmannin, så vel som andre eksperimentelle bevis, at PI3K aktivitet i celler av hematopoetisk avstamning, spesielt nøytrofiler, monocytter og andre typer av leukocytter, er involvert i mange av de ikke-hukommelse immunresponser forbundet med akutt og kronisk inflammasjon.

7 6 [0012] Basert på undersøkelser ved anvendelse av wortmannin er det bevist at PI3- kinasefunksjon også er nødvendig for noen aspekter av leukocyttsignalisering gjennom G-protein koblede reseptorer (Thelen et al., 1994, ovenfor). Videre er det vist at wortmannin og LY blokkerer nøytrofil migrering og superoksidfrigjøring. Cyklooksygenasehemmende benzofuranderivater er beskrevet av John M. Janusz et al., i J. Med. Chem. 1998; Vol. 41, nr. 18. [0013] Det er nå godt forstått at deregulering av onokogener og tumor-suppressorgener bidrar til dannelsen av ondartede tumorer, for eksempel ved økt cellevekst og proliferasjon eller økt celleoverlevelse. Det er også nå kjent at signalmekanismer mediert av PI3K familien har en sentral rolle i flere celleprosesser omfattende proliferasjon og overlevelse og deregulering av disse mekanismer er en utløsende faktor for et bredt spekter av humane kreftformer og andre sykdommer (Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: og Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: ). [0014] Klasse I PI3K er en heterodimer bestående av en p110 katalytisk subenhet og en regulatorisk subenhet og familien er videre delt opp i klasse Ia og Klasse Ib enzymer på basis av regulatoriske partnere og mekanisme for regulering. Klasse Ia enzymer består av tre distinkte katalytiske subenheter (p110α, p11β og p110δ) som dimeriser med fem distinkte regulatoriske subenheter (p85α, p55α, p50α, p85β og p55γ), hvor alle katalytiske subenheter er i stand til å interagere med alle regulatoriske subenheter for å danne en rekke heterodimerer. Klasse Ia PI3K aktiveres generelt som respons på vekstfaktor-stimulering av reseptor-tyrosinkinaser, via interaksjon av de regulatoriske subenhet SH2 domener med spesifikke fosfo-tyrosinrester av aktivert reseptor eller adapterproteiner så som IRS-1. Små GTPaser (for eksempel ras) er også involvert i aktivering av PI3K sammen med reseptor-tyrosinkinaseaktivering. Både p110α og p110β er konstitutivt uttrykt i alle celletyper, mens p110δ ekspresjon er mer begrenset til leukocyttpopulasjoner og noen epitelceller. I motsetning består enkelt Klasse Ib enzym av en p110γ katalytisk subenhet som interagerer med en p101 regulatorisk subenhet.

8 7 Videre aktiveres klassen Ib enzym som respons på G-protein koblede reseptor (GPCR) systemer og dens ekspresjon synes å være begrenset til leukocytter. [0015] Det er nå tydelige bevis som indikerer at Klasse Ia PI3K enzymer bidrar til tumorigenese innen et bredt spekter av humane kreftformer, enten direkte eller indirekte (Vivanco og Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, ). For eksempel amplifiseres p110α subenheten i noen tumorer så som de i eggenetokk (Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: ) og livmorhals (Ma et al., Oncogene, 2000, 19: ). Mer nylig har aktiverende mutasjoner innenfor p110α (PIK3CA gen) vært forbundet med forskjellige andre tumorer så som de i tykktarmen og brystet og lunge (Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554). Tumor-relaterte mutasjoner i p85α har også vært identifisert i kreft så som i eggstokk og kolon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, ). I tillegg til direkte effekter, er det antatt at aktivering av Klasse Ia PI3K bidrar til tumorigene hendelser som skjer oppstrøms i signalmekanismene, for eksempel ved ligand-avhengig eller ligand-uavhengig aktivering av reseptor-tyrosinkinaser, GPCR systemer eller integriner (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, ). Eksempler på slik oppstrøms signalmekanismet omfatter over-ekspresjon av reseptoren tyrosinkinase Erb2 i en rekke tumorer hvilket fører til aktivering av PI3K-medierte mekanismer (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, ) og over-ekspresjon av onkogenet Ras (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, ). I tillegg kan Klasse Ia PI3Ker bidra indirekte til tumorigenese forårsaket av forskjellige nedstrøms signalhendelser. For eksempel er tap av funksjon til PTEN tumor-suppressorfosfatase som katalyserer omdannelse av PI(3,4,5)P3 tilbake til PI(4,5)P2 forbundet med et meget bredt spekter av tumorer via deregulering av PI3K-mediert produksjon av PI(3,4,5)P3 (Simpson og Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Videre er økning av virkningene av andre PI3K-mediert signalhendelser antatt å bidra til en rekke kreftformer, for eksempel ved aktivering av AKT (Nicholson og Andeson, Cellular Signaling, 2002, 14, ). [0016] I tillegg til en rolle i formidling av proliferative og overlevelses signalisering i tumorceller er det også gode bevis for at klasse Ia PI3K enzymer også bidrar til tumorigenese via dens funksjon i tumor-assosierte stromale celler. For eksempler er PI3K signalisering kjent å spille en viktig rolle i formidling av angiogene hendelser i endotelceller som respons på pro-angiogene faktorer så som VEGF (abid et al., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, ). Som Klasse I PI3K enzymer også involvert i motilitet og migrasjon (Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1-19), er PI3K inhibitorer forventet å gi terapeutiske fordeler via hemning av tumorcelleinvasjon og metastase.

9 8 [0017] WO2005/ beskriver nye pyridinforbindelser og anvendelse av slike forbindelser som inhibitorer av PKB/AKT kinaseaktivitet og ved behandling av kreft og artritt. Oppsummering av oppfinnelsen [0018] Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er 2,4-difluor-N-{2- (metyloksy)-5-[4-(4-pyridazinyl)-6-kinolinyl]-3-pyridinyl}benzensulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0019] Hensiktsmessig angår foreliggende oppfinnelse 2,4-difluor-N-,{2-(metyloksy)-5- [4-(4-pyridazinyl)-6-kinolinyl]-3-pyridinyl}benzensulfonamid for anvendelse i behandling av kreft. [0020] Hensiktsmessig angår foreliggende oppfinnelse 2,4-difluor-N-{2-(metyloksy)-5- [4-(4-pyridazinyl)-6-kinolinyl]-3-pyridinyl}benzensulfonamid for anvendelse i behandling av én eller flere sykdomstilstander valgt fra: autoimmunlidelser, inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenerative sykdommer, allergi, astma, pankreatitt, multiorgansvikt, nyresykdommer, blodplateaggregering, sædmotilitet, transplantasjonsavvisning, transplantatavstøtning og lungeskader. [0021] Omfattet i foreliggende oppfinnelse er samadministrering av foreliggende PI3 kinasehemmende forbindelse med ytterligere aktive bestanddeler. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen [0022] Foreliggende forbindelse hemmer én eller flere PI3 kinaser. Hensiktsmessig hemmer forbindelsen PI3Kα. Forbindelsen innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse hemmer også én eller flere PI3 kinaser valgt fra: PI3Kδ, PI3Kβ og PI3Kγ. [0023] Hensiktsmessig, blant foreliggende oppfinnelse er en forbindelse som er 2,4- difluor-n-{2-(metyloksy)-5-[4-(4-pyridazinyl)-6-kinolinyl]-3-pyridinyl}benzensulfonamid og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0024] Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller et

10 9 farmasøytisk akseptabelt salt derav; og minst ett anti-neoplastisk middel som valgt fra gruppen bestående av: anti-mikrotubule midler, platina koordinasjonskomplekser, alkyleringsmidler, antibiotiske midler, topoisomerase II inhibitorer, antimetabolitter, topoisomerase I hinibitorer, hormoner og hormonelle analoger, signaltransduksjonsmekanisme inhibitorer, ikke-reseptor-tyrosinkinase angiogenese inhibitorer, immunoterapeutiske midler, proapoptotiske midler og cellecyklussignalinhibitorer, for anvendelse i samadministrering for å behandle kreft. [0025] Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og minst én signaltransduksjonsmekanisme inhibitor som valgt fra gruppen bestående av: reseptor-tyrosinkinase inhibitor, ikke-reseptortyrosinkinase inhibitor, SH2/SH3 domene blokkerer, serin/treonin kinase inhibitor, fosfotidyl inositol-3 kinaseinhibitor, myo-inositol singalinhibitor og Ras onkogeninhibitor, for anvendelse i samadministrering for å behandle kreft. [0026] Som anvendt her betyr betegnelsen "effektiv mengde" mengden av et medikament eller farmasøytiske middel som fremkaller den ønskede biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske, for eksempel, av en forsker eller kliniker. Videre betyr betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" hvilken som helst mengde som, sammenlignet med et tilsvarende individ som ikke har mottatt en slik mengde resulterer i forbedret behandling, helbredelse, forebygging eller forbedring av en sykdom, lidelse eller bivirkning eller en reduksjon i utvikling av forløpet av en sykdom eller lidelse. Betegnelsen omfatter også innenfor sitt omfang mengder som er effektive til å forbedre normal fysiologisk funksjon. [0027] Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er omfattet i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Definisjoner [0028] Med betegnelsen "behandling av" og derivater derav som anvendt her, menes forebyggende og terapeutisk terapi. Forebyggende terapi betyr å beskytte en person mot en sykdom som han eller hun er eller kan være eksponert for. Også betegnet forebyggende behandling. [0029] Med betegnelsen "samadministrering av" og derivater derav som anvendt her betyr enten samtidig administrering eller hvilken som helst form for separat sekvensiell administrering av den PI3 kinasehemmende forbindelse som beskrevet her og en ytterligere aktiv bestanddel eller bestanddeler. Betegnelsen ytterligere aktiv bestanddel

11 10 eller bestanddeler som anvendt her, omfatter hvilken som helst forbindelse eller terapeutisk kjent middel som oppviser fordelaktige egenskaper når administrert til en pasient med behov for behandling. Hensiktsmessig, hvis administreringen ikke er samtidig, blir forbindelsene administrert over et kort tidsrom. Videre spiller det ingen rolle om forbindelsene administreres i samme doseform, f.eks. kan én forbindelse administreres topisk og en annen forbindelse kan administreres oralt. [0030] Betegnelsen "forbindelse" som anvendt her omfatter alle isomerer av forbindelsen. Eksempler på slike isomerer omfatter: enantiomerer, tautomerer, rotamerer. [0031] Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er omfattet i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen [0032] Det er nå funnet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en inhibitor av Fosfatoinositid 3-kinaser (PI3Ks), spesielt PI3Kα. Når fosfatoinositid 3-kinase (PI3K) enzym er hemmet av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er PI3K ute av stand til å utøve dens enzymatiske, biologiske og/eller farmakologiske effekter. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor anvendelige ved behandling av autoimmunlidelser, inflammatoriske sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, nevrodegenerative sykdommer, allergi, astma, pankreatitt, multiorgansvikt, nyresykdommer, blodplateaggregering, kreft, sædmotilitet, transplantasjonsavvisning, transplantatavstøtning og lungeskader, spesielt kreft. [0033] Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet for modulering, særlig hemning av aktiviteten til fosfatoinositid 3-kinaser (PI3K), hensiktsmessig fosfatoinositid 3-kinase (PI3Ka). Derfor er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendelig for behandling av lidelser som blir mediert av PI3Ker. Nevnte behandling involverer modulering - særlig hemningen eller nedregulering - av fosfatoinositid 3-kinaser. [0034] Hensiktsmessig anvendes forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av a lidelse valgt fra multippel sklerose, psoriasis, revmatoid artritt, systemisk erytematøs lupus, inflammatorisk tarmsykdom, lungeinflammasjon, trombose eller hjerneinfeksjon/inflammasjon, så som meningitt eller encefalitt, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS traume, slag eller ischemiske tilstander, kardiovaskulære sykdommer så som athero-sklerose, hjertehypertrofi, hjertemyocytt dysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller vasokonstriksjon.

12 11 [0035] Hensiktsmessig er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendelig for behandling av autoimmune sykdommer eller inflammatoriske sykdommer så som multippel sklerose, psoriasis, revmatoid artritt, systemisk erytematøs lupus, inflammatorisk tarmsykdom, lungeinflammasjon, trombose eller hjerneinfeksjon/inflammasjon så som meningitt eller encefalitt. [0036] Hensiktsmessig er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendelig for behandling av nevrodegenerative sykdommer omfattende multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, CNS traume, slag eller ischemiske tilstander. [0037] Hensiktsmessig er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendelig for behandling av kardiovaskulære sykdommer så som aterosklerose, hjertehypertrofi, hjerte- myocytt dysfunksjon, forhøyet blodtrykk eller vasokonstriksjon. [0038] Hensiktsmessig er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendelig for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom, anafylaktisk sjokkfibrose, psoriasis, allergiske sykdommer, astma, slag, ischemiske tilstander, ischemi-reperfusjon, blodplataggregering/aktivering, skjelettmuskel atrofi/hypertrofi, leukocyttrekruttering i kreftvev, angiogenese, invasjonsmetastase, spesielt melanom, Karposis sarkom, akutt og kronisk bakterielle og viruale infeksjoner, sepsis, transplantasjonsavvisning, transplantatasjonsavstøting, glomerulosklerose, glomerulonefritt, progressiv nyrefibrose, endotel-og epitelialskader i lungen og lunge-luftveisinflammasjon. [0039] Fordi den farmasøytisk aktive forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er aktiv som en PI3 kinaseinhibitor, spesielt at forbindelsen hemmer PI3Kα, enten selektivt eller sammen med én eller flere av PI3Kδ, PI3Kβ og/eller PI3Kγ, oppviser den terapeutisk nytte i behandling av kreft. [0040] Hensiktsmessig angår oppfinnelsen forbindelsen for anvendelse i behandling av kreft hos et menneske, hvor kreften er valgt fra: hjerne (hjernesvulst), glioblastomer, leukemier, Bannayan-Zonana syndrom, Cowdens sykdom, Lhermitte-Duclos sykdom, bryst, inflammatorisk brystkreft, Wilms tumor, Ewings sarkom, Rhabdomyosarkom, ependymom, medulloblastom, kolon, hode og hals, nyre, lunge, lever, melanom, eggstokk-, pankreatisk, prostata, sarkom, osteosarkom, kjempecelletumor i ben og skjoldbruskkjertel. [0041] Hensiktsmessig angår oppfinnelsen forbindelsen for anvendelse i behandling av

13 12 kreft hos et menneske, hvor kreften er valgt fra: Lymfoblastisk T-celle leukemi, Kronisk myelogen leukemi, Kronisk lymfocytisk leukemi, Hairy-cell leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, akutt myelogen leukemi, Kronisk nøytrofil leukemi, Akutt lymfoblastisk T-celle leukemi, Plasmacytom, Immunoblastisk storcelle leukemi, Mantle cell leukemi, Multippel myelom Megakaryoblastisk leukemi, multippel myelom, Akutt megakaryocytisk leukemi, promyelocytisk leukemi og Erythroleukemi. [0042] Hensiktsmessig angår oppfinnelsen forbindelsen for anvendelse i behandling av kreft hos et menneske, hvor kreften er valgt fra: ondartet lymfom, hodgkins lymfom, ikke-hodgkins lymfom, lymfoblastisk T-celle lymfom, Burkitts lymfom og follikulær lymfom. [0043] Hensiktsmessig angår oppfinnelsen forbindelsen for anvendelse i behandling av kreft hos et menneske, hvor kreften er valgt fra: nevroblastom, blærekreft, urotelial kreft, lungekreft, vulval kreft, livmorhalskreft, livmorkreft, nyrekreft, mesoteliom, spiserørskreft, spyttkjertelkreft, hepatocellulær kreft, magekreft, nasopharangeal kreft, buccal kreft, kreft i munnen, GIST (gastrointestinal stromal tumor) og testikkel-kreft. [0044] Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir administrert for behandling av kreft, betyr betegnelsen "samadministrering av" og derivater derav som anvendt her enten samtidig administrering eller hvilken som helst separat sekvensiell administrering av den PI3 kinase hemmende forbindelse, som beskrevet her og en ytterligere aktiv bestanddel eller bestanddeler, kjent å være anvendelig ved behandling av kreft, omfattende kjemoterapi og strålebehandling. Betegnelsen ytterligere aktiv bestanddel eller bestanddeler, som anvendt her, omfatter hvilken som helst forbindelse eller terapeutisk middel kjent for eller som oppviser fordelaktige egenskaper når administrert til en pasient med behov for behandling av kreft. Fortrinnsvis, hvis administreringen ikke er samtidig blir forbindelsene administrert over et kort tidsrom. Videre spiller det ingen rolle om forbindelsene administreres i samme doseform, f.eks. én forbindelse kan administreres topisk og en annen forbindelse kan administreres oralt. [0045] Typisk kan et hvilket som helst anti-neoplastisk middel som har aktivitet mot en mottagelig svulst behandles samadministrert ved behandling av kreft i den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike midler kan finnes i Cancer Principles and Practice of Oncology av V.T. Devita og S. Hellman (ed.), 6th utgave (15februar, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. En fagmann på området ville være i stand til å skjelne hvilke kombinasjoner av midler som ville være anvendelige basert på de spesielle egenskapene til de involverte medikamentene og kreften. Typiske anti-neoplastiske

14 13 midler anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, anti-mikrotubule midler så som diterpenoider og vinca alkaloider; platina koordinasjonskomplekser; alkyleringsmidler så som nitrogensenneper, oksazafosforiner, alkylsulfonater, nitrosourinstoffer og triazener; antibiotiske midler så som antracycliner, actinomyciner og bleomyciner; topoisomerase II inhibitorer så som epipodofyllotoksiner; antimetabolitter så som purin og pyrimidinanaloger og anti-folat forbindelser; topoisomerase I inhibitorer så som camptotheciner; hormoner og hormonelle analoger; signaltransduksjonsmekanismeinhibitorer; ikke-reseptor-tyrosinkinase angiogeneseinhibitorer; immunoterapeutiske midler; proapoptotiske midler; og cellecyklussignalinhibitorer. [0046] Eksempler på en ytterligere aktiv bestanddel eller bestanddeler (anti-neoplastisk middel) for anvendelse i kombinasjon eller samadministrert med foreliggende oppfunnede AKT hemmendeforbindelse er kjemoterapeutiske midler. [0047] Anti-mikrotubule eller anti-mitotiske midler er fase spesifikke midler aktive mot mikrotubuli tumorceller under M eller mitosefasen i cellecyklusen. Eksempler på antimikrotubule midler omfatter, men er ikke begrenset til diterpenoider og vinka alkaloider. [0048] Diterpenoider, som er avledet fra naturlige kilder, er fasespesifikke antikreft midler som opererer på G 2 /M faser i cellecyklusen. Det er antatt at diterpenoidene stabiliserer β-tubulin subenheten av mikrotubuler ved binding med dette proteinet. Demontering av proteinet synes deretter å være hemmet ved at mitosen stoppes med påfølgende celledød. Eksempler på diterpenoider omfatter, men er ikke begrenset til, paclitaxel og dens analog docetaxel. [0049] Paclitaxel, 5β,20-epoksy- 1,2α,4,7β,10α,13α-heksa-hydroksytax-11-en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-ester med (2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin; er et naturlig diterpenprodukt isolert fra Pacific barlind treet Taxus brevifolia og er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning TAXOL. Det er et medlem av taxanfamilien av terpener. Den ble først isolert i 1971 av Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93: ), som karakteriserte dens struktur ved kjemiske og røntgenkrystallografiske metoder. En mekanisme for dens aktivitet angår paclitaxels kapasitet til a binde tubulin og derved å hemme kreftcellevekst. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77: (1980); Schiff et al., Nature, 277: (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: (1981). For en oversikt over syntese og anticanceraktivitet til noen paclitaxelderivater se: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, betegnet "New trends

15 14 in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) sidene [0050] Paclitaxel er godkjent for klinisk anvendelse ved behandling av motstandsdyktig eggstokk-kreft i USA (Markman et al., Yale Journal of Biologi and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) og for behandling av brystkreft (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.). Det er en potensiell kandidat for behandling av neoplasmer i huden (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) og hode og hals karsinomer (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Forbindelsen viser også potensiale for behandling av polycystisk nyresykdom (Woo et. al., Nature, 368: ), lungekreft og malaria. Behandling av pasienter med paclitaxel resulterer i benmargsundertrykkelse (multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chjemoterapy Pocket Guide, 1998) relatert til varigheten av dosering over en terskelkonsentrasjon (50nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars i Oncology, 3(6) s , 1995). [0051] Docetaxel, (2R,3S)-N-karboksy-3-fenylisoserin,N-tert-butylester, 13-ester med 5β-20-epoksy-1,2α,4,7β,10β,13α-heksahydroksytax-11-en-9-on 4-acetat 2-benzoat, trihydrat; er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning som TAXOTERE. Docetaxel er angitt for behandling av brystkreft. Docetaxel er et semisyntetisk derivat av paclitaxel q.v., fremstilt ved anvendelse av en naturlig forløper, 10-deacetyl-baccatin III, ekstrahert fra nålene til det europeiske barlindtreet. Den dosebegrensende toksisitet av docetaxel er neutropeni. [0052] Vinka alkaloider er fase spesifikke anti-neoplastiske midler avledet fra periwinkel planten. Vinka alkaloider virker på M fasen (mitose) av cellecyklusen ved å binde spesifikt til tubulin. Følgelig er det bundne tubulinmolekylet ute av stand til å polymerisere til mikrotubuler. Mitose er antatt å stoppe i metafasen med påfølgende celledød. Eksempler på vinka alkaloider omfatter, men er ikke begrenset til, vinblastin, vincristin og vinorelbin. [0053] Vinblastin, vincaleukoblastinsulfat, er kommersielt tilgjengelig som VELBAN som en injiserbar løsning. Selv om disse har mulige indikasjon som en andre linje terapi for ulike faste tumorer er det primært angitt ved behandling av testikkelkreft og forskjellige lymfomer omfattende Hodgkins Sykdom; og lymfocytisk og histiocytiske lymfomer. Myeloundertrykkelse er den dosebegrensende bivirkning av vinblastin. [0054] Vincristin, vincaleukoblastin, 22-okso-, sulfat, er kommersielt tilgjengelig som ONCOVIN som en injiserbar løsning. Vincristin er angitt for behandling av akutte

16 15 leukemier og har også funnet anvendelse i behandlingsregimer for Hodgkins og ikke- Hodgkins ondartede lymfomer. Alopeci og nevrologiske effekter er den mest vanlige bivirkning av vincristin og i mindre grad myelosupression og gastrointestinal mucositt effekter. [0055] Vinorelbin, 3',4'-didehydro -4'-deoksy-C'-norvincaleukoblastin [R-(R*,R*)-2,3- dihydroksybutandioat (1:2)(salt)], kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning av vinorelbin tartrat (NAVELBINE ), er et semisyntetisk vinka alkaloid. Vinorelbin er angitt som som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler, så som cisplatin, ved behandling av forskjellige faste tumorer, spesielt ikke-små celle lunge, fremskredet bryst- og hormonmotstandsdyktig prostatakreft. Myeloundertrykkelse er den mest vanlige dosbegrensende bivirkning av vinorelbin. [0056] Platinakoordinasjonskomplekser er ikke-fase spesifikke anti-kreftmidler, som er interaktiv med DNA. Platinakomplekset entrer tumorceller, gjennomgår aquation og danner intra- og interkjede tverrbindinger med DNA som forårsaker ugunstige biologiske effekter på tumoren. Eksempler på platinakoordinasjonskomplekser omfatter, men er ikke begrenset til, cisplatin og karboplatin. [0057] Cisplatin, cis-diamminediklorplatina, er kommersielt tilgjengelig som PLATINOL som en injiserbar løsning. Cisplatin er primært angitt ved behandling av metastasisk testikkel- og eggstokk-kreft og fremskredet blærekreft. Den primære dosebegrensende bivirkninger av cisplatin er nefrotoksisitet, som kan kontrolleres ved hydratisering og diurese og ototoksisitet. [0058] Karboplatin, platina, diammin [1,1-cyklobutan-dikarboksylat(2-)-O,O'], er kommersielt tilgjengelig som PARAPLATIN som en injiserbar løsning. Karboplatin er primært angitt i første- og andrelinjebehandling av fremskredet eggstokk-karsinom. Benmargundertrykkelse er den dosebegrensende toksisitet til karboplatin. [0059] Alkyleringsmidler er ikke-fase anti-kreft spesifikke midler og sterke elektrofiler. Typisk danner alkyleringsmidler kovalent bindinger, ved alkylering, til DNA gjennom nukleofile grupper på DNA-molekylet så som fosfat, amino, sulfhydryl, hydroksyl, karboksyl og imidazolgrupper. Slik alkylering forstyrrer nukleinsyrefunksjonen hvilket fører til celledød. Eksempler på alkyleringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, nitrogen senneper så som cyklofosfamid, melfalan og klorambucil; alkylsulfonater så som busulfan; nitrosourinstoffer så som carmustin; og triazener så som dakarbazin.

17 16 [0060] Cyklofosfamid, 2-[bis(2-kloretyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforin 2- oksid-monohydrat, er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning eller tabletter som CYTOKSAN. Cyklofosfamid er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler ved behandling av ondartede lymfomer, multippelt myelom og leukemier. Alopeci, kvalme, oppkast og leukopeni er de mest vanlige dosebegrensende bivirkninger for cyklofosfamid. [0061] Melfalan, 4-[bis(2-kloretyl)amino]-L-fenylalanin, er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning eller tabletter som ALKERAN. Melfalan er angitt for palliativ behandling av multippelt myelom og ikke-reseserbar epitelisk ovariecancer. Benmargsundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkning av melfalan. [0062] Klorambucil, 4-[bis(2-kloretyl)amino]benzenbutansyre, er kommersielt tilgjengelig som LEUKERAN tabletter. Klorambucil er angitt for palliativ behandling av kronisk lymfatisk leukemi og ondartede lymfomer så som lymfosarkom, giantisk follikulært lymfom og Hodgkins sykdom. Benmargsundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkning av klorambucil. [0063] Busulfan, 1,4-butandiol dimetansulfonat, er kommersielt tilgjengelig som MYLERAN TABLETTER. Busulfan er angitt for palliativ behandling av kronisk myelogen leukemi. Benmargsundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av busulfan. [0064] Carmustin, 1,3-[bis(2-kloretyl)-1-nitrosourea, er kommersielt tilgjengelig som enkeltmedisinglass med lyofilisert materiale som BiCNU. Carmustin er angitt for palliativ behandling som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler for hjernetumorer, multippelt myelom, Hodgkins sykdom og ikke-hodgkins lymfomer. Forsinket myeloundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av carmustin. [0065] Dakarbazin, 5-(3,3-dimetyl-1-triazeno)-imidazol-4-karboksamid, er kommersielt tilgjengelig som enkeltmedisinglass av materiale som DTIC-Dome. Dakarbazin er angitt for behandling av metastasisk ondartet melanom og i kombinasjon med andre midler for andrelinjebehandling av Hodgkins Sykdom. Kvalme, oppkast og anoreksi er mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av dakarbazin. [0066] Antibiotiske anti-neoplastiske midler er ikke-fase spesifikke midler, som binder

18 17 eller innskytes i DNA. Typisk resulterer slik virkning i stabile DNA komplekser eller tråd oppbrytning som forstyrrer den normale funksjonen til nukleinsyrene hvilket fører til celledød. Eksempler på antibiotiske anti-neoplastiske midler omfatter, men er ikke begrenset til, actinomycins så som dactinomycin, antrocycliner så som daunorubicin og doxorubicin; og bleomyciner. [0067] Dactinomycin også kjent som Actinomycin D, er kommersielt tilgjengelig i injiserbar form som COSMEGEN. Dactinomycin er angitt for behandling av Wilms tumor og rhabdomyosarkom. Kvalme, oppkast og anoreksi er de mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av dactinomycin. [0068] Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetyl-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-α-L-lyxoheksopyranosyl)oksy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroksy-1-metoksy-5,12 naftacenedion hydroklorid, er kommersielt tilgjengelig i en liposomal injiserbar form som DAUNOKSOME eller som et injiserbart preparat som CERUBIDINE. Daunorubicin er angitt for remisjonsinduksjon ved behandling av akutt nonlymphocytisk leukemi og fremskredet HIV assosiert Kaposis sarkom. Myeloundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkning av daunorubicin. [0069] Doxorubicin, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-α-L-lyxoheksopyranosyl)oksy]-8-glykoloyl, 7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroksy-1-metoksy- 5,12 naftacenedion hydroklorid, er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar form som RUBEX eller ADRIAMYCIN RDF. Doxorubicin er primært angitt for behandling av akutt lymfoblastisk leukemi og akutt myeloblastisk leukemi, men er også en anvendelige komponent ved behandling av noen faste tumorer og lymfomer. Myeloundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkning av doxorubicin. [0070] Bleomycin, en blanding av cytotoksisk glykopeptid antibiotika isolert fra en stamme av Streptomyces verticillus, er kommersielt tilgjengelig som BLENOKSANE. Bleomycin er angitt som en palliativ behandling, ved monoterapi eller i kombinasjon med andre midler, for platecelle karsinom, lymfomer og testikkel-karsinomer. Pulmonal og hud-toksisiteter er den mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av bleomycin. [0071] Topoisomerase II inhibitorer omfatter, men er ikke begrenset til, epipodofyllotoksiner. [0072] Epipodofyllotoksiner er fase spesifikke anti-neoplastiske midler ekstrahert fra mandrake planten. Epipodofyllotoksiner påvirker typisk celler i S og G 2 faser av

19 18 cellecyklusen ved å danne et ternært kompleks med topoisomerase II og DNA hvilket forårsaker at DNA-tråden ryker. Trådbrytning akkumulerer og celledød følger. Eksempler på epipodofyllotoksiner omfatter, men er ikke begrenset til, etoposid og teniposid. [0073] Etoposid, 4'-demetyl-epipodophyllotoxin 9[4,6-0-(R)-etyliden-β-Dglucopyranosid], er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning eller kapsler som VePESID og er normalt kjent som VP-16. Etoposid er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av testikkel- og ikkesmåcellet lungekreft. Myeloundertrykkelse er den mest vanlige bivirkning av etoposid. Forekomst av leukopeni synes å være mer alvorlig enn trombocytopeni. [0074] Teniposid, 4'-demetyl-epipodophyllotoxin 9[4,6-0-(R )-thenyliden-β-dglucopyranosid], er kommersielt tilgjengelig som en injiserbar løsning som VUMON og er normalt kjent som VM-26. Teniposid er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av akutt leukemi hos barn. Myeloundertrykkelse er den mest vanlige dosebegrensende bivirkning av teniposid. Teniposid kan fremkalle både leukopeni og trombocytopeni. [0075] Antimetabolitt neoplastiske midler er fasespesifikke anti-neoplastiske midler som virker i S fase (DNA-syntese) av cellecyklusen ved å hemme DNA-syntese eller ved å hemme purin- eller pyrimidinbasesyntesen og begrenser derved DNA-syntesen. Følgelig stoppes S fasen og celledød følger. Eksempler på antimetabolite anti-neoplastiske midler omfatter, men er ikke begrenset til, fluoruracil, metotrexat, cytarabin, mecaptopurin, tioguanin og gemcitabin. [0076] 5-fluoruracil, 5-fluor-2,4-(1H,3H) pyrimidinedion, er kommersielt tilgjengelig som fluoruracil. Administrering av 5-fluoruracil fører til hemning av thymidylatsyntesen og innføres også i både RNA og DNA. Resultatet er typisk celledød. 5-fluoruracil er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av karsinomer i brystet, kolon, rektum, mage og bukspyttkjertel. Myeloundertrykkelse og mukositt er dosebegrensende bivirkninger av 5-fluoruracil. Andre fluorpyrimidinanaloger omfatter 5-fluor deoksyuridin (floxuridin) og 5-fluordeoksyuridinmonofosfat. [0077] Cytarabin, 4-amino-1- -D-arabinofuranosyl-2 (1H)-pyrimidinon, er kommersielt tilgjengelig som CYTOSAR-U og er normalt kjent som Ara-C. Det er antatt at cytarabin oppviser cellefasespesifisitet i S-fasen ved å hemme DNA kjede forlengelse ved terminal innføring av cytarabin i den voksende DNA kjeden. Cytarabin er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av akutt leukemi.

20 19 Andre cytidinanaloger omfatter 5-azacytidin og 2',2'-difluordeoksycytidin (gemcitabin). Cytarabin fremkaller leukopeni, trombocytopeni og mukositt. [0078] Merkaptopurin, 1,7-dihydro-6H-purin-6-tion monohydrat, er kommersielt tilgjengelig som PURINETHOL. Merkaptopurin oppviser cellefasespesifisitet i S-fasen ved å hemme DNA-syntese ved en til nå uspesifisert mekanisme. Merkaptopurin er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av akutt leukemi. Myeloundertrykkelse og gastrointestinal mukositt er forventede bivirkninger av merkaptopurin ved høye doser. En anvendelig merkaptopurinanalog er azatioprin. [0079] Tioguanin, 2-amino-1,7-dihydro-6H-purin-6-tion, er kommersielt tilgjengelig som TABLOID. Tioguanin oppviser cellefasespesifisitet i S-fasen ved å hemme DNAsyntese ved en til nå uspesifisert mekanisme. Tioguanin er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av akutt leukemi. Myeloundertrykkelse, omfattende leukopeni, trombocytopeni og anemi, er de mest vanlige dosebegrensende bivirkninger av tioguaninadministrering. Imidlertid forekommer gastrointestinale bivirkninger som kan være dose begrensende. Andre purinanaloger omfatter pentostatin, erythrohydroksynonyladenin, fludarabinfosfat og cladribin. [0080] Gemcitabin, 2'-deoksy-2', 2'-difluorcytidin monohydroklorid (β-isomer), er kommersielt tilgjengelig som GEMZAR. Gemcitabin oppviser cellefasespesifisitet i S- fasen og ved å blokkere progresjon av celler gjennom G1/S grensefasen. Gemcitabin er angitt i kombinasjon med cisplatin ved behandling av lokalt fremskredet ikke-småcellet lungekreft og alene ved behandling av lokalt fremskredet pankreatisk kreft. Myeloundertrykkelse, omfattende leukopeni, trombocytopeni og anemi, er de mest vanlige dosebegrensende bivirkning av gemcitabinadministrering. [0081] Metotrexat, N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinyl) metyl]metylamino] benzoyl]-lglutaminsyre, er kommersielt tilgjengelig som metotrexat natrium. Metotrexat oppviser cellefase effekter spesifikt i S-fasen ved å hemme DNA-syntese, reparasjon og/eller replikasjon gjennom hemning av dyhydrofolisk syrereduktase som er nødvendig for syntese av purinnukleotider og thymidylat. Metotrexat er angitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre kjemoterapimidler ved behandling av choriokarsinom, meningeal leukemi, ikke-hodgkins lymfom og karsinomer i brystet, hode, hals, eggstokk og blære. Myeloundertrykkelse (leukopeni, trombocytopeni og anemi) og mukositt er forventede bivirkning av metotrexatadministrering.

21 20 [0082] Camptotheciner, omfattende, camptothecin og camptothecinderivater er tilgjengelig eller under utvikling som Topoisomerase I inhibitorer. Camptotheciners cytotoksiske aktivitet er antatt å være relatert til dens Topoisomerase I hemmende aktivitet. Eksempler på camptotheciner omfatter, men er ikke begrenset til irinotecan, topotecan og de forskjellige optiske former av 7-(4-metylpiperazino-metylen)-10,11- etylendioksy-20-camptothecin beskrevet nedenfor. [0083] Irinotecan HCl, (4S)-4,11-dietyl-4-hydroksy-9-[(4-piperidinopiperidino) karbonyloksy]-1h-pyrano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,14(4h,12h)-dion hydroklorid, er kommersielt tilgjengelig som den injiserbare løsningen CAMPTOSAR. [0084] Irinotecan er et derivat av camptothecin som binder, sammen med dens aktiv metabolitt SN-38, til topoisomerase I - DNA komplekset. Det er antatt at cytotoksisitet forekommer som et resultat av ikke-repararbar dobbelttråd brudd forårsaket av interaksjon mellom topoisomerase I : DNA : irintecan eller SN-38 ternært kompleks og replikasjonsenzymer. Irinotecan er angitt for behandling av metastasisk kreft i kolon eller rektum. Den dosebegrensende bivirkninger av irinotecan HCl er myeloundertrykkelse, omfattende neutropeni og GI effekter, omfattende diaré. [0085] Topotecan HCl, (S)-10-[(dimetylamino)metyl]-4-etyl-4,9-dihydroksy-1Hpyrano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,14-(4H,12H)-dion monohydroklorid, er kommersielt tilgjengelig som den injiserbare løsning HYCAMTIN. Topotecan er et derivat av camptothecin som binder til topoisomerase I - DNA komplekset og forhindrer religering av enkelttråd brudd forårsaket av Topoisomerase I som respons på torsional stamme av DNA-molekylet. Topotecan er angitt for andrelinjebehandling av metastasisk karsinom i eggstokk og ved småcellet lungekreft. Den dosebegrensende bivirkning av topotecan HCl er myeloundertrykkelse, primært neutropeni. [0086] Også av interesse er camptothecinderivatet med formel A, for tiden under utvikling, omfattende den racemiske blanding (R,S) form så vel som R og S enantiomerer:

22 21 kjent ved det kjemiske navnet "7-(4-metylpiperazino-metylen)-10,11-etylendioksy- 20(R,S)-camptothecin (racemisk blanding) eller "7-(4-metylpiperazino-metylen)-10,11- etylendioksy-20(r)-camptothecin (R enantiomer) eller "7-(4-metylpiperazino-metylen)- 10,11-etylendioksy-20(S)-camptothecin (S enantiomer). Slike forbindelser så vel som beslektede forbindelser er beskrevet, herunder fremgangsmåter for fremstiling, i U.S. Patent nr. 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 og pending U.S. patentsøknad nr. 08/977,217 innlevert November 24, [0087] Hormoner og hormonelle analoger er anvendelige forbindelser for behandling av kreft hvor det er et slektskap mellom hormon(er) og vekst og/eller mangel på vekst av kreften. Eksempler på hormoner og hormonelle analoger anvendelige i kreftbehandling omfatter, men er ikke begrenset til, adrenocorticosteroider så som prednison og prednisolon som er anvendelige ved behandling av ondartet lymfom og akutt leukemi hos barn; aminoglutetimid og andre aromataseinhibitorer så som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan anvendelige ved behandling av adrenokortikalt karsinom og hormonavhengig brystkarsinom inneholdende østrogenreseptorer; progestriner så som megestrolacetat anvendelige ved behandling av hormonavhengig brystkreft og endometrialt karsinom; østrogener, androgener og anti-androgener så som flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetat og 5α-reductaser så som finasterid og dutasterid, anvendelige ved behandling av prostatisk karsinom og godartet prostatisk hypertrofi; anti-østrogener så som tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen, så vel som selektive østrogenreseptor-modulatorer (SERMS) slik som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,681,835, 5,877,219 og 6,207,716, anvendelige ved behandling av hormonavhengig brystkarsinom og andre mottagelig kreftformer; og gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) og analoger derav som stimulere frigjøringen av leutiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon (FSH) for behandlingen prostatisk karsinom, for eksempel, LHRH agonister og antagagonister så som goserelinacetat og luprolid. [0088] Signaltransduksjonmekanismeinhibitorer er de inhibitorer som blokkerer eller hemmer en kjemisk prosess som fremkaller en intracellulær forandring. Som anvendt her er denne forandring celleproliferasjon eller differensiering. Signaltransduksjonsinhibitorer anvendelige i foreliggende oppfinnelse omfatter inhibitorer av reseptor-tyrosinkinaser, ikke-reseptor-tyrosinkinaser, SH2/SH3domene blokkere, serin/treonin kinaser, fosfotidyl inositol-3 kinaser, myo-inositol signalisering og Ras onkogener. [0089] Mange proteintyrosinkinaser katalyserer fosforyleringen av spesifikke