(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE. (51) Int Cl. Patentstyret

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) 3601 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 31/17 (06.01) A61K 31/7068 (06.01) A61P 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 017 (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/GB03/04334 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag () Prioritet , GB, (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (73) Innehaver AstraZeneca AB, Västra Mälarehamnen 9, SE-118 SÖDERTÄLJE, Sverige (72) Oppfinner Alan Barge, c/o AstraZeneca R & D, Alderley Park, GB-SK4TG MACCLESFIELD, CHESHIRE, Storbritannia (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. (6) Anførte publikasjoner WO A1, EP A2 (7) Sammendrag Foreliggende oppfinnelse angår en metode for fremkalling av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitet-reduserende effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske, som eventuelt behandles med ioniserende stråling, spesielt en metode for behandling av kreft, spesielt kreft som involverer en fast tumor, som omfatter å administrere ZD6474 i kombinasjon med gemcitabin; et farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 og gemcitabin; et kombinasjonsprodukt som omfatter ZD6474 og gemcitabin, for anvendelse ved en metode for terapeutisk behandling av en menneske- eller dyrekropp; et sett som omfatter ZD6474 og gemcitabin; anvendelsen av ZD6474 og gemcitabin ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremkalling av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetreduserende effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske, som eventuelt behandles med ioniserende stråling.

2 1 1 2 Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk preparat omfattende kinazolin-derivatet ZD6474 kombinert med gemcitabin, sett omfattende samme samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av faste tumorer, eventuelt samtidig behandling med ioniserende stråling, hvor sykdommen er kreft, for eksempel bukspyttkjertelkreft eller lungekreft. Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser, inkludert embryoutvikling, sårheling og mange aspekter ved kvinners reproduktive funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er relatert til sykdomstilstander som omfatter diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og hemangiom (Fan et al, 199, Trends Pharmacol. Sci. 16: 7-66; Folkman, 199, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: ; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 3-324). Mange polypeptider som fremmer endotel cellevekst in vitro, er identifisert, inkludert sure og basiske fibroblast-vekstfaktorer (afgf & bfgf) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). På grunn av den begrensede ekspresjon av dens reseptorer, er VEGF, i motsetning til vekstfaktor-aktiviteten til FGFs, relativt spesifikk med hensyn til endotel-celler. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: ; Kolch et al, 199, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-1) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: ). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff, kan resultere i hemming av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: ). Reseptor-tyrosinkinaser (RTKs) er viktige ved transmisjon av biokjemiske signaler gjennom cellers plasmamembran. Det karakteristiske ved disse transmembran-molekylene er at de består av et ekstracellulært ligand-bindende domene som er bundet til et intracellulært tyrosinkinase-domene via et segment i plasmamembranen. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptor-relaterte tyrosinkinase-aktivitet, som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringene i tyrosin-fosforylering initierer en signaleringskaskade som fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten forskjellige RTK-underfamilier identifisert, definert ved aminosyresekvens-homologi. Én av disse underfamiliene omfatter i dag den fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-1, den kinaseinsersjonsdomene-holdige reseptor, KDR (også kalt Flk-1), og en annen fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-4. To av disse beslektede RTKs,

3 2 Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 2: ; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: ). Binding av VEGF til disse reseptorene som blir uttrykt i heterologe celler, er relatert til endringer i tyrosinfosforyleringsstatus for cellulære proteiner og kalsium-flux. Kinazolin-derivater som er inhibitorer av VEGF-reseptor-tyrosinkinase, er beskrevet i de internasjonale patentsøknad-publikasjoner nr. WO 98/1334 og WO 01/3261. I WO 98/1334 og WO 01/3261 er det beskrevet forbindelser som har virkning mot VEGF-reseptortyrosinkinase (VEGF-RTK), men noe virkning mot epidermal vekstfaktor(egf)-reseptortyrosinkinase (EGF-RTK). ZD6474 er 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4- ylmetoksy)kinazolin: F Br CH 3 O HN N CH 3 N O N 1 2 ZD6474 ZD6474 er innenfor det brede generelle omfanget av WO 98/1334 og er eksemplifisert i WO 01/3261. ZD6474 er en potent inhibitor av VEGF RTK og har også noe virkning mot EGF RTK. ZD6474 er vist å fremkalle bredspektet antitumor-virkning i en rekke modeller etter oral OD( once daily )-administrering (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 01; 42: sammendrag 3126). I WO 98/1334 og WO 01/3261 blir det hevdet at forbindelser ifølge deres oppfinnelser: kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere én eller flere andre substanser og/eller behandlinger i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av behandlingen.

4 3 1 2 WO 98/1334 og WO 01/3261 fortsetter deretter med en beskrivelse av eksempler på slik kombinert behandling, inkludert kirurgi, radioterapi og forskjellige typer kjemoterapeutiske midler, inkludert inhibitorer av vekstfaktor-funksjon. Ingensteds i WO 98/1334 og WO 01/3261 foreslås kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og gemcitabin, for behandling av hvilken som helst sykdomstilstand som omfatter kreft. Ingensteds i WO 98/1334 og WO 01/3261 er den spesifikke kombinasjon av ZD6474 og gemcitabin foreslått. Ingensteds i WO 98/1334 og WO 01/3261 blir det hevdet at anvendelsen av hvilken som helst forbindelse ifølge oppfinnelsen der, sammen med andre behandlinger, vil fremkalle overraskende fordelaktige effekter. En trippel-kombinasjon av en VEGF-RTK-inhibitor (PTK 787), en EGF-RTKinhibitor (PKI 166) og gemcitabin, er beskrevet i Baker et al, Cancer Research 62, , 1. april 02. Forfatterne konkluderte med at en kombinasjon av enten PTK 787 med gemcitabin eller PKI 166 med gemcitabin, var fordelaktig, men at trippel-kombinasjonen ikke ga additive terapeutiske effekter. En kombinasjon av gemcitabin med DC1, et VEGF-reseptor-2-antistoff (anti-kdrantistoff), er beskrevet i Bruns et al, International Journal of Cancer, vol 2, 2. utgave, 02, s Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD6474, anvendt i kombinasjon med et spesielt utvalg fra den omfattende beskrivelse av kombinasjonsterapier som er oppgitt i WO 98/1334 og WO 01/3261, dvs. med gemcitabin, gir signifikant bedre effekter enn én av ZD6474 eller gemcitabin anvendt alene. Spesielt gir ZD6474 anvendt i kombinasjon med gemcitabin, signifikant bedre effekter på faste tumorer enn én av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene. Gemcitabin er (INN) 2 -deoksy-2,2 -difluorcytidin monohydroklorid ( -isomer). Gemcitabin er også kjent som Gemzar (Varemerke for Lilly), og det er et cytotoksisk middel. Det er en anti-metabolitt som forårsaker hemming av DNA-syntesen. Antikreft-effekter i foreliggende oppfinnelse, omfatter antitumor-effekter, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesgraden. Antitumor-effekter ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter hemming av tumorvekst, forsinkelse av tumorvekst, tumorregresjon, krymping av tumor, øket tid til gjenvekst av tumor ved opphør av behandling og forsinkelse av sykdomsprogresjon. Det er forventet at når et farmasøytisk preparat ifølge

5 4 1 2 foreliggende oppfinnelse blir administrert til et varmblodig dyr så som et menneske, med behov for behandling mot kreft, med eller uten en fast tumor, vil den nevnte behandling fremkalle en effekt, målt ved for eksempel én eller flere av de følgende: graden av antitumoreffekt, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesgrad. I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et kombinasjonsprodukt som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, for anvendelse ved en metode for terapeutisk behandling av en menneske- eller dyrekropp. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett som omfatter: a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en første enhetsdoseform; b) gemcitabin i en annen enhetsdoseform; og c) beholderanordninger som skal inneholde de nevnte første og andre doseformer. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes et sett som omfatter: a) ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, i en første enhetsdoseform; b) gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, i en annen enhetsdoseform; og c) beholderanordninger som skal inneholde de nevnte første og andre doseformer. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft omfattende en fast tumor hos et varmblodig dyr så som et menneske. Kreften kan eksempelvis være bukspyttkjertelkreft eller lungekreft.

6 1 2 En kombinasjonsbehandling som beskrevet over, kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av nevnte behandling. En kombinasjonsbehandling som definert her, kan anvendes som eneste terapi eller kan omfatte kirurgi eller radioterapi eller et ytterligere kjemoterapeutisk middel, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge oppfinnelsen. Kirurgi kan omfatte trinnet delvis eller fullstendig tumorreseksjon, før, under eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen med ZD6474 som er beskrevet her. Andre kjemoterapeutiske midler for valgfri anvendelse med en kombinasjonsbehandling som beskrevet over, omfatter de som er beskrevet i WO 01/3261. Slik kjemoterapi kan dekke fem hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre antiangiogene midler som omfatter vaskulatur-målrettede midler; (ii) cytostatiske midler; (iii) biologiske responsmodifisatorer (for eksempel interferon); (iv) antistoffer (for eksempel edrecolomab); og (v) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som blir anvendt innen medisinsk onkologi. Et spesielt eksempel på et kjemoterapeutisk middel for anvendelse med en kombinasjonsbehandling som beskrevet over, er et platina-antikreft-middel så som cisplatin; en slik kombinasjon er forventet å være spesielt anvendelig for behandling av lungekreft og blærekreft. Administrering av en trippel-kombinasjon av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling, kan fremkalle effekter så som antitumor-effekter, som er større enn de som blir oppnådd med hvilken som helst av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og gemcitabin, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og ioniserende stråling, er større enn de som blir oppnådd med kombinasjonen av gemcitabin og ioniserende stråling. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling. I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes anvendelsen av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved

7 6 1 2 fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft omfattende fast kreft hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling. Et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling, betyr et varmblodig dyr så som et menneske, som blir behandlet med ioniserende stråling før, etter eller samtidig med administrering av et medikament eller en kombinasjonsbehandling som omfatter ZD6474 og gemcitabin. Det nevnte varmblodige dyr så som et menneske, kan for eksempel utsettes for den nevnte ioniserende stråling i løpet av perioden en uke før til en uke etter administrering av et medikament eller en kombinasjonsbehandling som omfatter ZD6474 og gemcitabin. Dette betyr at ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling kan administreres separat eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge eller kan administreres samtidig. Det varmblodige dyret kan oppleve effekten av ZD6474, gemcitabin og stråling samtidig. I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir den ioniserende strålingen administrert før ZD6474 eller gemcitabin eller etter ZD6474 eller gemcitabin. I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir den ioniserende strålingen administrert før både ZD6474 og gemcitabin eller etter både ZD6474 og gemcitabin. I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse, blir ZD6474 administrert til et varmblodig dyr etter at dyret er behandlet med ioniserende stråling. Effekten av behandlingen over er forventet å tilsvare minst de additive effekter av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. hver av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene eller hver av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene. Effekten av behandlingen over er forventet å være større enn de additive effekter av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og gemcitabin anvendt alene eller av hver av ZD6474, gemcitabin og ioniserende stråling anvendt alene. Effekten av behandlingen over er forventet å være en synergistisk effekt. Ifølge foreliggende oppfinnelse er en kombinasjonsbehandling definert ved at den gir en synergistisk effekt dersom effekten er terapeutisk overlegen, målt ved for eksempel graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, i forhold til det som kan oppnås ved dosering av den ene eller den andre av komponentene av kombinasjonsbehandlingen i den konvensjonelle dose. Effekten av kombinasjonsbehandlingen er for eksempel synergistisk dersom effekten er terapeutisk bedre enn den

8 7 1 2 effekten som kan oppnås med ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling alene. Videre er effekten av kombinasjonsbehandlingen synergistisk dersom en fordelaktig effekt blir oppnådd i en gruppe pasienter som ikke responderer (eller responderer dårlig) på ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling alene. I tillegg er effekten av kombinasjonsbehandlingen definert ved at den gir en synergistisk effekt dersom én av komponentene blir dosert i sin konvensjonelle dose og den/de andre komponenten(e) blir dosert i en redusert dose og den terapeutiske effekten, målt ved for eksempel graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, tilsvarer den som kan oppnås ved dosering i konvensjonelle mengder av komponentene av kombinasjonsbehandlingen. Spesielt er synergi ansett å foreligge dersom den konvensjonelle dosen av ZD6474 eller gemcitabin eller ioniserende stråling, kan reduseres uten uheldig effekt med hensyn til én eller flere av: graden av respons, responshastighet, tiden til sykdomsprogresjon og overlevelsesdata, spesielt uten uheldig effekt med hensyn til varigheten av responsen, men med færre og/eller mindre plagsomme bivirkninger enn de som forekommer når konvensjonelle doser av hver komponent blir anvendt. Som angitt ovenfor er kombinasjonsbehandlingene over, av interesse på grunn av deres antiangiogene effekter og/eller vaskulære permeabilitetseffekter. Angiogenese og/eller en økning av vaskulær permeabilitet foreligger ved et bredt spekter av sykdomstilstander som omfatter kreft (inkludert leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, lymfødem, endometriose, dysfunksjonell uterusblødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon, inkludert aldersrelatert makuladegenerasjon. Kombinasjonsbehandlinger over er forventet å være spesielt anvendelige ved forebygging og behandling av sykdommer så som kreft og Kaposis sarkom. Spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger over forventet å gi fordelaktig reduksjon av veksthastigheten til primære og residiverende faste tumorer i for eksempel kolon, pankreas, blære, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er kombinasjons-behandlinger over forventet å gi fordelaktig reduksjon av vekshastigheten til tumorer ved pankreaskreft og lungekreft, for eksempel mesoteliom og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Mer spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger over forventet å hemme enhver kreft som er relatert til VEGF, inkludert leukemi, multippelt myelom og lymfom, og også for eksempel å hemme veksten av de primære og residiverende faste tumorer som er relatert til VEGF, spesielt de tumorer som i vesentlig grad er avhengige av VEGF for sin vekst og spredning, inkludert for

9 8 eksempel visse tumorer i kolon, pankreas, blære, bryst, prostata, lunge, vulva og hud, spesielt NSCLC. 1 2 Preparatene som er beskrevet her kan være i en form som er egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for nasal administrering eller administrering ved inhalasjon, for eksempel som et pulver eller en løsning, for parenteral injeksjon (som omfatter intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering, for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering, for eksempel som et suppositorium, eller administreringsmåten kan være ved direkte injeksjon inn i tumoren eller ved regional avlevering eller ved lokal avlevering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan ZD6474 av kombinasjonsbehandlingen avleveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. ZD6474 blir fortrinnsvis administrert oralt. Vanligvis kan preparatene som er beskrevet her, fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle hjelpestoffer. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel presenteres i enhetsdoseform. ZD6474 vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose i området - 00 mg pr. kvadratmeter av dyrets kroppsareal, for eksempel omtrent 0,3-1 mg/kg til et menneske. En enhetsdose i området for eksempel 0,3-1 mg/kg, fortrinnsvis 0,- mg/kg, er tatt i betraktning, og dette er normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel, vil vanligvis inneholde for eksempel 2-00 mg aktiv bestanddel. Det blir fortrinnsvis anvendt en daglig dose i området 0,- mg/kg. Gemcitabin kan administreres i henhold til kjent klinisk praksis. Ved for eksempel NSCLC er den anbefalte dose av gemcitabin 00 mg/m 2, gitt ved minutters intravenøs infusjon. Dette kan gjentas én gang ukentlig i tre uker, fulgt av én ukes pause. Denne fireukers-cyklusen kan deretter gjentas. Dosereduksjon kan være nødvendig dersom pasienten opplever uforholdsmessig sterk toksisitet. Ved pankreaskreft er den anbefalte dosen av gemcitabin 00 mg/m 2, gitt ved minutters intravenøs infusjon. Dette kan gjentas én gang ukentlig i syv uker, fulgt av én ukes pause. Påfølgende cykler kan bestå av injeksjoner én gang ukentlig i tre påfølgende uker hver fjerde uke. Dosereduksjon kan være nødvendig dersom pasienten opplever uforholdsmessig sterk toksisitet. Dosene og skjemaene kan variere i henhold til den spesielle sykdomstilstand og pasientens generelle helsetilstand. Doser og skjemaer kan også variere dersom ett eller flere

10 9 1 2 ytterligere kjemoterapeutiske midler blir anvendt, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge foreliggende oppfinnelse. Doseringsskjemaet kan fastsettes av legen som behandler enhver bestemt pasient. Radioterapi kan administreres i henhold til kjent praksis innen klinisk radioterapi. Dosene av ioniserende stråling vil være de som er kjent for anvendelse innen klinisk radioterapi. Den anvendte strålingsterapi vil omfatte for eksempel anvendelse av -stråler, røntgenstråler og/eller direkte avlevering av stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA-skadende faktorer er også innenfor oppfinnelsens omfang, så som mikrobølger og UVbestråling. Røntgenstråler kan for eksempel doseres i daglige doser på 1,8-2,0 Gy, dager i uken i -6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 4-60 Gy. Enkelte større doser, for eksempel - Gy, kan administreres som en del av radioterapiens forløp. Enkeltdoser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes, hvor små doser av røntgenstråler blir administrert regelmessig over et tidsrom, for eksempel 0,1 Gy pr. time over flere dager. Doseområder for radioisotoper varierer sterkt og avhenger av isotopens halveringstid, styrken av og type stråling som emitteres, og celleopptaket. Som angitt ovenfor vil den dosestørrelse som er nødvendig ved hver terapi for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand, nødvendigvis variere, avhengig av verten som behandles, administreringsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Den optimale dose kan følgelig bestemmes av legen som behandler enhver bestemt pasient. Det kan for eksempel være nødvendig eller ønskelig å redusere de ovennevnte doser av komponentene av kombinasjonsbehandlingen for å redusere toksisitet. Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjoner av gemcitabin med ZD6474 eller et salt derav. Salter av ZD6474 for anvendelse i farmasøytiske preparater, vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av ZD6474 og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike salter kan dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser, omfatter for eksempel et alkalimetall-salt så som et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2- hydroksyetyl)amin.

11 ZD6474 kan syntetiseres i henhold til hvilken som helst av de kjente fremgangsmåter for fremstilling av ZD6474. ZD6474 kan for eksempel fremstilles i henhold til hvilken som helst av fremgangsmåtene som er beskrevet i WO 01/3261; for eksempel de som er beskrevet i Eksempel 2(a), 2(b) og 2(c) i WO 01/3261. Gemcitabin er kommersielt tilgjengelig. 1 De følgende tester kan anvendes for å demonstrere aktiviteten til ZD6474 i kombinasjon med gemcitabin. Modell for å undersøke effekter av terapi med ZD6474 og gemcitabin på primær pankreatisk tumorvekst og metastaser som vokser ortotopisk i nakenmus Nakenmus (n= pr. gruppe) fikk injisert 1x 6 humane pankreatiske L3,6plkreftceller i pankreas. Musene ble satt på ett av de følgende behandlingsregimer 8 dager etter tumor-injeksjon: Gruppe 1 - kontrollgruppen fikk saltløsning ved daglig oral administrering; Gruppe 2 - en enkelt daglig dose av ZD6474 (0 mg/kg med oral sonde); Gruppe 3 - gemcitabin to ganger ukentlig (på dag 2 og i hver behandlingsuke) (0 mg/kg ved intraperitoneal injeksjon (i.p.)); Gruppe 4 - en enkelt daglig dose av ZD6474 (0 mg/kg med oral sonde) og to ganger ukentlig gemcitabin (på dag 2 og i hver behandlingsuke) (GEM: 0 mg/kg i.p.). Dyrene ble avlivet 32 dager etter tumorcelle-injeksjon. Forekomsten av pankreastumorer, levermetastaser, lymfeknutemetastaser og peritoneal carcinosis ble evaluert. Vekten av den primære pankreastumor ble målt. Alle makroskopisk forstørrede lymfeknuter og levernoduler ble bekreftet ved histopatologi (H&Emerking). 2

12 11 Resultatene er vist i Tabell 1 Tabell 1 Terapigruppe Forekomst i pankreas Lever - met. LNmet. Peritoneal carcinosis Tumorvekt Gjennomsnitt +/- std. avvik Mg Kroppsvekt Gjennomsnitt +/- std. avvik g Kontroll / 6/ / 3/ / ,4 +/- 2,2 ZD6474 / 1/ 3/ 1/ 41 +/- 1 19,2 +/- 2,9 Gemcitabin 9/9 4/9 9/9 3/ / ,7 +/- 2,1 ZD Gemcitabin / 0/ 1/ 0/ 8 +/ ,3 +/- 3,4 Sammenlignet med gjennomsnittsvekten av kontrolltumorer (1231 mg), nådde tumorer i behandlede dyr en gjennomsnittsvekt på 836 mg (gemcitabin), 41 mg (ZD6474) og 8 mg (gemcitabin + ZD6474). Levermetastaser forelå hos 6/ av kontrolldyrene og hos 4/9 av de gemcitabin-behandlede dyr, men bare 1/ og 0/ av dyrene på henholdsvis ZD6474 eller kombinasjonsbehandling hadde levermetastaser. Lymfeknutemetastaser forelå hos / av kontrolldyrene og 9/9 av de gemcitabin-behandlede dyr, men bare 3/ og 1/ av dyrene på henholdsvis ZD6474 eller kombinasjonsbehandling hadde lymfeknutemetastaser.

13 12 PATENTKRAV 1. Farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, sammen med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. 2. Sett som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin. 3. Anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremkalling av en antikreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske. 4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor antikreft-effekten omfatter en antitumor-effekt.. Anvendelse ifølge krav 3, hvor kreften er bukspyttkjertelkreft. 6. Anvendelse ifølge krav 3, hvor kreften er lungekreft. 7. Anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og gemcitabin, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremkalling av en antikreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske, som behandles med ioniserende stråling.