(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/48 (06.01) A61K 9/00 (06.01) A61K 9/7 (06.01) A61K 9/16 (06.01) A61K 31/166 (06.01) A61K 47/ (06.01) A61K 47/12 (06.01) A61K 47/18 (06.01) A61K 47/26 (06.01) A61K 47/48 (06.01) B82Y /00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.. (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, 8807 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver BiPar Sciences, Inc., Corporate Drive, Bridgewater NJ 08807, USA (72) Oppfinner OSSOVSKAYA, Valeria, 338 Spear Street, Unit 14C, San Francisco, CA 94, USA LI, Lingyun, 94 Flying Fish Street, Foster City, CA 94404, USA SHERMAN, Barry, 28 Churchill Drive, Hillsborough, CA 940, USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 70 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Formuleringer for kreftbehandling (6) Anførte publikasjoner EP-A US-A WO-A-07/ WO-A-98/423 CHAUBAL M V: "Application of formulation technologies in lead candidate selection and optimization", DRUG DISCOVERY TODAY, ELSEVIER, RAHWAY, NJ, US, vol. 9, no. 14, 1 July 04 ( ), pages , XP , ISSN: Trichard L, Duchêne D, Bochot A: "Chapter "Cyclodextrins in Dispersed Systems"" In: Dodziuk H: "Cyclodextrins and Their Complexes", 1 January 06 ( ), Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KG ISBN: pages , * the whole document *

2 1 Beskrivelse 2 3 Teknisk område [0001] Den foreliggende oppfinnelse angår formuleringer som er nyttige i behandling av kreft, virale sykdommer og andre sykdomstilstander. Spesifikt angår oppfinnelsen formuleringer som legger til rette for bruk og biotilgjengelighet av aromatiske nitrobenzamidforbindelser. Bakgrunn for oppfinnelsen [0002] Kreft er en alvorlig trussel mot moderne samfunn. På grunn av sine unike karakteristika utgjør ondartede kreftsvulster alvorlige utfordringer for moderne medisin. Deres karakteristika inkluderer ukontrollert celleproliferasjon som resulterer i uregulert vekst av ondartet vev, og evne til å invadere lokale og til og med fjerntliggende vev, mangel på differensiering, mangel på påvisbare symptomer og mest betydningsfullt, mangelen på effektiv terapi og forebygging. [0003] Kreft kan utvikle seg i ethvert vev i ethvert organ i enhver alder. Kreftens etiologi er ikke klart definert, men mekanismene, slik som genetisk mottakelighet, kromosombruddlidelser, virus, miljøfaktorer og immunologiske lidelser, har alle blitt knyttet til en ondartet cellevekst og -transformasjon. Kreft omfatter en stor kategori av medisinske tilstander som påvirker millioner av individer på verdensbasis. Kreftceller kan oppstå i nesten ethvert organ og/eller vev i kroppen. Kreft utvikles når celler i en del av kroppen begynner å vokse eller differensiere ukontrollert. Alle krefttyper begynner med den ukontrollerte veksten av unormale celler. [0004] Det er mange typer kreft, inkludert kreft i bryst, lunge, eggstokk, blære, prostata, livmorhals, og leukemi. Noen av hovedbehandlingene som for tiden er tilgjengelige, er kirurgi, stråleterapi og kjemoterapi. Kirurgi er ofte et drastisk tiltak og kan ha alvorlige konsekvenser. For eksempel kan alle behandlinger for eggstokkreft resultere i infertilitet. Noen behandlinger for livmorhalskreft og blærekreft kan resultere i infertilitet og/eller seksuell dysfunksjon. Kirurgiske prosedyrer for å behandle bukspyttkjertelkreft kan resultere i delvis eller full fjerning av bukspyttkjertelen og kan medføre betydelig risiko for pasienten. Brystkreftkirurgi involverer alltid fjerning av deler av brystet eller hele brystet. Noen kirurgiske prosedyrer for prostatakreft medfører risiko for urininkontinens og impotens. Prosedyrene for lungekreftpasienter medfører ofte betydelig postoperativ smerte fordi ribbena må kuttes igjennom for å få tilgang og fjerne det kreftbefengte vevet. I tillegg erfarer de pasientene som har både lungekreft og annen lungesykdom, slik som emfysem og kronisk bronkitt, typisk en økning i sin kortpustethet etter operasjon. [000] Stråleterapi har den fordelen å drepe kreftcellene, men skader også ikke-kreftbefengt vev samtidig. Kjemoterapi involverer administrasjon av forskjellige antikreftmedikamenter til en pasient, men er ofte ledsaget av ugunstige bivirkninger.

3 2 2 3 [0006] På verdensbasis diagnostiseres mer enn millioner individer med kreft hvert år, og det er estimert at dette antallet vil vokse til millioner nye tilfeller hvert år innen. Kreft medfører 6 millioner dødsfall hvert år, eller 12 % av dødsfallene, på verdensbasis. Det er fortsatt behov for metoder som kan behandle kreft. Disse metodene kan gi basis for farmasøytiske preparater som er nyttige i forebygging og behandling av kreft hos mennesker og andre pattedyr. [0007] Virale infeksjoner er også en alvorlig trussel mot menneskelig helse over hele verden. Infeksjoner med humant immunsviktvirus (HIV), som er kjent som ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), utgjør for tiden en verdensomspennende helserisiko. HIVinfeksjoner er nesten alltid dødelige på grunn av svekket immunresistens, som leder til opportunistiske infeksjoner, kreftsykdommer og neurologiske skader. [0008] Det finnes ingen effektiv behandling mot AIDS annet enn behandlingen av de opportunistiske infeksjonene, neoplasmer og andre komplikasjoner. Tilgjengelige cytostatiske (AZT) og antivirale (acyklovir) medikamenter er ekstremt giftige og medfører alvorlige bivirkninger. [0009] Det vil således være meget ønskelig å ha tilgjengelig en effektiv og samtidig ikketoksisk behandling av virale sykdommer, særlig AIDS. [00] Herpes simplex-virus type 1 og 2 er også utbredte infeksjoner. De kan forekomme hos AIDS-pasienter som en av de opportunistiske infeksjonene. Type 1 HSV (HSV-1) medfører ofte herpes labialis på en leppe, og keratitt, en betennelse i kornea. Type 2 HSV er vanligvis lokalisert på eller rundt genitalområdet og er generelt overført primært ved direkte kontakt med herpetiske sår eller skader. HSV-2 er blitt relatert til utvikling av livmorkreft. [0011] Herpes simplex-virus er meget smittsomt og er raskt og lett overførbart ved kontakt. Det er ingen spesifikk terapi for denne ekstremt smertefulle virale infeksjonen. Tilgjengelig behandling for HSV-infeksjoner er begrenset primært på grunn av systemisk administrasjon av de ovenfor nevnte antivirale medikamentene med tilhørende bivirkninger. [0012] De antivirale midlene som brukes i HSV-behandling, er ikke-selektive inhibitorer av HSV-replikering som også påvirker replikering av normale celler. Når de er brukt i doser høye nok til å inaktivere alle de aktive herpesvirusene som hviler i sensorisk ganglia, kan derfor disse forbindelsene også være meget forstyrrende for vertscellens DNA-replikering. [0013] Således ville det være fordelaktig å ha tilgjengelig ikke-toksisk behandling av HSV-infeksjoner. [0014] Cytomegalovirus (CMV), en farlig koinfeksjon med HIV, er en undergruppe av svært infeksiøse virus med tilbøyelighet til å ligge latent i mennesker. CMV er meget vanlig blant den voksne populasjon, og så mange som 90 % av voksne har vært eksponert for og erfart CMV-infeksjoner. CMV er normalt til stede i kroppsvæsker, slik som blod,

4 3 2 3 lymfe, saliva, urin, avføring, melk etc. CMV-infeksjoner kan forårsake abort, dødfødsel, postnatal død fra blødning, anemi, alvorlig hepatisk skade eller CNS-skade. Særlig farlige er CMV-infeksjoner som rammer HIV-pasienter, hvor CMV kan forårsake lunge-, mageog nyrekomplikasjoner. Det finnes ingen spesifikk behandling mot CMV. I motsetning til HSV er CMV motstandsdyktig mot acyklovir, og mot andre kjente antivirale medikamenter. [00] Det ville således være ekstremt fordelaktig å ha tilgjengelig et medikament som effektivt ville inhibere CMV-infeksjoner. [0016] En serie antitumormedikamenter og antivirale medikamenter er blitt identifisert. Disse medikamentene inkluderer nitro- og nitrosoforbindelser og deres metabolitter, som er tema i US-patent nr , publisert 7. november 199, med tittelen "Aromatic Nitro og Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents", patent nr , publisert 23. september 1997, med tittelen "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents", patent nr , publisert 21. desember 1999, med tittelen "Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites". Bruken av disse forbindelsene er blitt beskrevet i teknikken som nyttige ved behandling av brystkjerteladenokarsinomer, duktale karsinomer i brystkjertel, lymfocyttisk leukemi, Karposis sarkom hos immunundertrykte pasienter med AIDS, og neoplastisk vekst, slik som non-hodgkins lymfom, og primære lymfomer. [0017] Mens nitrobenzamidforbindelsene er blitt vist å være nyttige som antitumormidler og antivirale midler, tenderer forbindelsene å være dårlig løselige i vann. For å maksimere biotilgjengeligheten er det ofte ønskelig at forbindelsen har god løselighet i vandig løsning. Økt løselighet i vandig løsning kan øke biotilgjengeligheten for mange forbindelsesleveringsmetoder, inkludert injeksjon, oral injeksjon eller transdermal avlevering, på grunn av den vandige naturen til blod og andre vandige kroppsvæsker. Oppsummering av oppfinnelsen [0018] Den foreliggende oppfinnelse angår generelt farmasøytiske preparater som omfatter nitroforbindelsen 4-jod-3-nitrobenzamid ("forbindelse (Ia)"/BA") eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i kravene 1 og 8. Mer spesifikt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter nitroforbindelsen 4-jod-3-nitrobenzamid ("forbindelse (Ia)"/BA") eller et salt derav og et syklodekstrin. Mest foretrukket formulering er med 2 % beta-syklodekstrin og mm fosfat ved ph 7,4. [0019] De farmasøytiske preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan brukes for å behandle forskjellige krefttyper, inkludert leukemi, brystkreft, eggstokkreft, lungekreft, blærekreft, prostatakreft, bukspyttkjertelkreft og livmorhalskreft, så vel som andre krefttyper beskrevet heri.

5 4 2 3 [00] De farmasøytiske preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan også brukes som antivirale midler mot forskjellige virus, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), herpes simplex-virus (HSV) og cytomegalovirus (CMV). [0021] Et preparat ifølge oppfinnelsen kan være en kombinasjon av to eller flere forbindelser beskrevet heri og/eller en kombinasjon av to eller flere former av en forbindelse beskrevet heri. Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan være et preparat som er egnet for administrering til et individ. Kort beskrivelse av tegningene [0022] Egenarten ved de nye trekkene ifølge oppfinnelsen er fremsatt i de vedlagte kravene. En bedre forståelse av trekkene og fordelene av den foreliggende oppfinnelse vil oppnås med referanse til den følgende detaljerte beskrivelse, som fremsetter illustrative utførelsesformer hvor oppfinnelsens prinsipper er anvendt, og de følgende tegninger av disse. [0023] Figur 1 gir i grafisk form løseligheten av 4-jod-3-nitrobenzamid i vann versus konsentrasjonen av hydroksypropyl-!-syklodekstrin (HPBCD; heri også referert til som "HP!CD"). Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen [0024] Et farmasøytisk preparat som omfatter BA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et syklodekstrin som omfatter én eller flere av hydroksypropyl-!-syklodekstrin og sulfobutyleter-!-syklodekstrin. [002] Preparatet er for behandling av en tilstand valgt blant kreft, og en viral tilstand. [0026] I noen utførelsesformer er kreften innen en gruppe hvor kreften er valgt blant adrenokortikal kreft, analkreft, aplastisk anemi, gallegangskreft, blærekreft, benkreft, benmetastase, CNS-tumorer, perifer CNS-kreft, brystkreft, Castlemans sykdom, livmorhalskreft, non-hodgkins lymfom hos barn, tykktarms- og endetarmskreft, endometrial kreft, spiserørskreft, Ewings familie av tumorer, øyekreft, galleblærekreft, gastrointestinale karsinoidtumorer, gastrointestinale stromaltumorer, trofoblastisk sykdom ved svangerskap, hårcelleleukemi, Hodgkins sykdom, Kaposis sarkom, nyrekreft, laryngeal og hypofaryngeal kreft, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt myeloid leukemi, barneleukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, kronisk myeloid leukemi, leverkreft, lungekreft, lungekarsinoidetumorer, non-hodgkins lymfom, mannlig brystkreft, ondartet mesoteliom, multippelt myelom, myelodysplastisk syndrom, myeloproliferative lidelser, kreft i nesehule, paranasal kreft, nasofaryngealkreft, neuroblastom, munnhule- og svelgkreft, osteosarkom, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, peniskreft, hypofysetumor, prostatakreft, retinoblastom, rabdomyosarkom, spyttkjertelkreft, sarkom (bløtvevskreft hos voksne), melanomhudkreft, ikke-melanomhudkreft, magekreft, testikkelkreft, thymuskreft, skjoldkjertelkreft, uterint sarkom, vaginalkreft, vulvakreft, Waldenstrøms makro-

6 2 3 globulinemi og kreft av viral opprinnelse. I noen utførelsesformer er formuleringen en oral formulering, slik som en tablett eller en kapsel. I noen utførelsesformer er formuleringen en parenteral formulering, slik som intravenøs eller intraperitoneal injeksjon. [0027] I noen utførelsesformer er løseligheten av BA minst omtrent 1, ganger løseligheten av forbindelsen i rent vann. I noen utførelsesformer er løseligheten av BA minst omtrent 2 ganger løseligheten av forbindelsen i rent vann. I noen utførelsesformer er løseligheten av BA minst omtrent ganger løseligheten av forbindelsen i rent vann. I noen utførelsesformer er forbindelsen minst ganger løseligheten av forbindelsen i rent vann. I noen utførelsesformer er forbindelsen minst 0 ganger løseligheten av forbindelsen i rent vann. Definisjoner [0028] "Nitrobenzamidforbindelse" betyr 4-jod-3-nitrobenzamid ("forbindelse (Ia)"/"BA"). [0029] "Løselighet" betyr generelt mengden forbindelse løst i et løsemiddel. Passende løsemidler inkluderer vandige og ikke-vandige løsemidler. [00] En forbindelse er "oppløst" når den er "i løsning" og ikke spontant kommer ut av løsningen for å danne en separat fase. For å være oppløst behøver ikke forbindelsen å dissosiere fullstendig på et molekylært nivå, men må forbli i løsning for å være effektiv i behandling av en sykdom eller en tilstand. En løst forbindelse kan være til stede i en micellær, emulgert eller liposomal form. En løsning med oppløst forbindelse vil generelt være klar. [0031] "Dårlig løselighet" betyr en liten mengde oppløst forbindelse i et løsemiddel. Dårlig løselighet er ikke en absolutt term, men avhenger av mengden forbindelse som trengs for effektiv behandling av en sykdom eller tilstand. En forbindelse vil være dårlig løselig hvis løseligheten er lavere enn ønskelig for å oppnå en effektiv behandling av en sykdom eller tilstand. [0032] "Økt løselighet" betyr høyere løselighet enn for nitrobenzamidforbindelsen alene. [0033] Begrepet "behandling" og dens grammatiske ekvivalenter som brukt heri, inkluderer forsøk på å oppnå en terapeutisk nytte og/eller profylaktisk nytte. Med terapeutisk nytte menes utrydding eller lindring av den underliggende lidelse som behandles. For eksempel inkluderer terapeutisk nytte hos en kreftpasient utrydding eller lindring av den underliggende kreft. En terapeutisk nytte oppnås også ved utrydding eller lindring av én eller flere av de fysiologiske symptomene som assosieres med den underliggende lidelse, slik at en forbedring observeres hos pasienten til tross for det faktum at pasienten fremdeles kan være plaget av den underliggende lidelse. For en profylaktisk nytte kan et preparat ifølge oppfinnelsen administreres til en pasient med risiko for å utvikle kreft, eller til en pasient som rapporterer ett eller flere av de fysiologiske symptomene på slike tilstander, selv om en diagnose av tilstanden ikke er blitt gjort.

7 6 2 3 [0034] Økt løselighet i vann kan være nyttig fordi mange kroppsvæsker, slik som blod, er vannbaserte (vandig), og derfor kan et mer vannløselig medikament ha høyere biotilgjengelighet. Mens den eksakte løselighet av en forbindelse i rent vann ikke er den samme som i en vandig løsning, slik som blod, er preparatets løselighet i rent vann en god indikasjon på løselighet i andre vandige løsninger. [003] Den foreliggende oppfinnelse gir farmasøytiske preparater som inneholder nitrobenzamidforbindelser som har økt løselighet i vann. [0036] I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen vil det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen ha en løselighet for aromatisk benzamid i vandig løsning større enn 1, ganger løseligheten av den aromatiske benzamidforbindelsen i rent vann; fortrinnsvis er løseligheten større enn 2 ganger høyere, mer foretrukket er løseligheten større enn ganger høyere, og enda mer foretrukket er løseligheten større enn ganger høyere, og aller mest foretrukket er løseligheten større enn 0 ganger høyere. [0037] Mens generelt høy medikamentløselighet er ønskelig, vil det verdsettes av vanlige fagpersoner på området at det er andre vurderinger når man lager et farmasøytisk preparat, slik som viskositet, stabilitet, potensiell toksisitet etc., som kan medføre at et preparat med lavere løselighet er mer ønskelig for en spesifikk terapi eller leveringsmetode så lenge mengden av tilgjengelig medikament er nok for anvendelsen. Den foreliggende oppfinnelse gir den farmasøytiske formulator muligheten til å optimere disse faktorene. [0038] Den foreliggende oppfinnelse gir muligheten for bruk av farmasøytiske preparater som inneholder nitrobenzamidforbindelser for å behandle forskjellige kreftformer, inkludert leukemi, brystkreft, eggstokkreft, lungekreft, blærekreft, prostatakreft, bukspyttkjertelkreft og livmorhalskreft, så vel som andre krefttyper, slik som brystkreftformer, inkludert et duktalt karsinom i en brystkjertel, andre former for leukemi, inkludert akutt promyleocyttisk leukemi i perifert blod, eggstokkreft, lungekreft, blærekreft, prostatakreft, bukspyttkjertelkreft og livmorhalskreft, så vel som andre krefttyper beskrevet heri. [0039] Det er blitt rapportert at nitrobenzamidforbindelser har selektiv cytotoksisitet på ondartede kreftceller, men ikke på ikke-ondartede kreftceller. Se Rice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89: (1992). I én utførelsesform kan de farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse utvise mer selektiv toksisitet mot tumorceller enn mot ikke-tumorceller. [0040] Det er blitt rapportert at tumorgenisiteten av nitrobenzamid- og nitrosobenzamidforbindelser er økt når butioninsulfoksimin (BSO) er koadministrert til kreftceller. Se Mendeleyev et al., Biochemical Pharmacol., 0(): (199). Butioninsulfoksimin (BSO) inhiberer gamma-glutamylcysteinsyntetase, et nøkkelenzym i biosyntesen av glutation, som er delvis ansvarlig for cellulær motstand mot kjemoterapi. Se Chen et al., Chem. Biol. Interact., 24. april; :263-7 (1998). Oppfinnelsen gir også farmasøytiske preparater som er nyttige for å behandle kreft via administrasjonen av en nitrobenzamidforbindelse i kombinasjon med BSO.

8 7 2 3 [0041] Syklodekstriner er sykliske karbohydrater som utledes fra stivelse. De umodifiserte syklodekstrinene skiller seg ved antallet glukopyranoseenheter som forbindes gjennom den sylindriske strukturen. De overordnede syklodekstrinene inneholder 6, 7 eller 8 glukopyranoseenheter og refereres til som henholdsvis alfa-, beta- og gammasyklodekstrin. Hver syklodekstrinsubenhet har sekundære hydroksylgrupper i 2- og 3- posisjonene og en primær hydroksylgruppe i 6-posisjonen. Syklodekstrinene kan visualiseres som hule, avkortede kjegler med hydrofile ytre overflater og hydrofobe indre hull. I vandige løsninger gir disse hydrofobe hullene et fristed for hydrofobe organiske forbindelser som kan tilpasse hele eller deler av sin struktur inn i disse hullene. Denne prosessen, kjent som inklusjonskompleksering, kan resultere i økt tilsynelatende vandig løselighet og stabilitet for det komplekserte medikamentet. [0042] Kjemisk modifisering av de overordnede syklodekstrinene (vanligvis ved hydroksylmolekyldelene) har resultert i derivater med noen ganger forbedret sikkerhet mens de har bibeholdt eller forbedret kompleksjonsevnen til syklodekstrinet. Noen foretrukne derivater av syklodekstrin er 2-hydroksypropylderivatene, f.eks. hydroksypropyl-!-syklodekstrin (Kleptose fra Roquette) (HPBCD) og sulfoalkyleterderivatene (SAE- CD-er), f.eks. sulfobutyleter-!-syklodekstrin (Captisol fra Cydeks) (SBEBCD). [0043] SAE-CD-ene er en klasse syklodekstriner med negativ ladning som varierer med naturen til alkylspaceren, saltet derav, graden av substitusjon og startparentalsyklodekstrinet. [0044] Den anioniske sulfobutyletersubstituenten forbedrer dramatisk den vandige løselighet av parentalsyklodekstrinet. Reversibel, ikke-kovalent kompleksering av medikamenter med Captisol -syklodekstrinet medfører generelt en økt løselighet og stabilitet for medikamentet i vandige løsninger. [004] Det foretrukne vektforhold mellom syklodekstrin og forbindelse (Ia) er fra 1:0 til 000:1. En foretrukket formulering er 1 g BA til 2 g syklodekstrin. Omtrent 2 % syklodekstrin er mest foretrukket. Også 40 % syklodekstrin er passende. [0046] Surfaktanter er forbindelser som har overflateaktive egenskaper. Surfaktanter er amfifile molekyler som lages ved kjemiske prosesser, eller de renses fra naturlige kilder eller prosesser. Disse kan være anioniske, kationiske, ikke-ioniske og zwitterioniske. Typiske surfaktanter er beskrevet i Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla., 196; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems, vol. I, Martin M. Rigear, Surfactants, og US-patent nr [0047] De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse som omfatter surfaktanter, kan resultere i emulsjoner, suspensjoner eller andre stoffblandinger, f.eks. kan liposomale stoffblandinger brukes. Med hensyn til liposomale stoffblandinger kan en hvilken som helst kjent metode for å tilberede liposomer for behandling av en tilstand brukes. Se f.eks. Bangham et al., J. Mol. Biol, 23: (196), og Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci, 7: (1978). Ligander kan også festes til liposomene for å lede

9 8 disse preparatene til spesielle aksjonssteder. Surfaktantene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være et fuktemiddel (lecitin, lysolecitin og/eller en langkjedet fettalkohol). [0048] En gruppe foretrukne surfaktanter ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikkeioniske surfaktanter. Eksempler på nyttige ikke-ioniske surfaktanter er poloksamerer eller pluronic er, som er syntetiske blokkopolymerer av etylenoksid og propylenoksid med den generelle strukturen: H(OCH 2 CH 2 ) a (OCH 2 CH 2 CH 2 ) b (OCH 2 CH 2 ) a OH. 2 3 [0049] De følgende varianter basert på verdien av a og b er kommersielt tilgjengelige fra BASF Performance Chemicals (Parsippany, N.J.) under handelsnavnet Pluronic, og som består av gruppen surfaktanter utpekt av CTFA (Cosmetic, toiletry and fragranceforeningen) i navnet Poloksamer 8, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 1,, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 18, 2, 234, 23, 284, 333, 334, 33 og 403. For de mest vanlig brukte poloksamerene 124, 188, 237, 338 og 407 er verdiene for a og b henholdsvis 12/, 79/28, 64/37, 141/44 og 1/6. [000] De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også omfatte surfaktanten Solutol HS-, som er et polyetylenglykol 660-hydroksystearat fremstilt av BASF. [001] De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter også surfaktanter valgt fra en gruppe av ikke-ioniske surfaktanter inkludert, uten begrensning derav, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, slik som Polysorbat, 60 og 80; polyoksyetylenalkyletere, slik som Brij (f.eks., BRIJ 97 eller BRIJ 98 fra ICI Surfactants), Cremofor (slik som Cremofor RH eller Cremofor EL), Volpo (f.eks. VOLPO og VOLPO fra Croda, Inc.), og ekvivalenter derav. [002] Hydrofil-lipofil balanse: En empirisk formel brukt for å indeksere surfaktanter. Dens verdi varierer fra 1 til 4 og i tilfellet med ikke-ioniske surfaktanter fra omtrent 1 til. Generelt for lipofile surfaktanter er HLB mindre enn, og for hydrofile surfaktanter er HLB større enn. Passende formuleringer inkluderer Polysorbat 80 og ved 0 % og %, Cremofor-løsninger ved % og Solutol ved 2 % og %. [003] Foretrukne surfaktanter ifølge den foreliggende oppfinnelse er polyetylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80), polyoksyetylen[]sorbitanmonolaurat (Polysorbat ), Cremofor EL (BASF), Cremofor RH40 (BASF), Poloksamer 118 og Solutol HS- (BASF). [004] De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også omfatte koløsemidler. Koløsemidler er i det minste delvis blandbare med vann og kan resultere i økt løselighet av nitrobenzamidforbindelsen.

10 9 2 3 [00] I en foretrukket utførelsesform omfatter koløsemidlet etanol, glykofurol, glyserolformal, benzylalkohol, PEG 400, propylenglykol eller N,N-dimetylacetamid (DMA). [006] Det foretrukne vektforhold mellom koløsemiddel og forbindelse (Ia) i et farmasøytisk preparat er fra 1:0 til 000:1. Mest foretrukket område er omtrent 1:0 til omtrent 1:. [007] Det er ønskelig at de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er biokompatible, som betyr at de er i stand til å utføre funksjoner innen eller på en levende organisme på en akseptabel måte uten unødvendig toksisitet eller fysiologiske eller farmakologiske effekter. [008] De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan omfatte blandinger av oppløsningsmidler, inkludert kombinasjoner av syklodekstriner, surfaktanter og/eller koløsemidler. Disse blandingene kan omfatte syklodekstriner og surfaktanter, syklodekstriner og koløsemidler, og blandinger av syklodekstriner, surfaktanter og koløsemidler. Preparatene kan også omfatte blandinger av hver type oppløsningsmiddel, slik som mer enn én type syklodekstrin, mer enn én type surfaktant og/eller mer enn én type koløsemiddel. Formuleringer, administrasjonsveier og effektive doser [009] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er bruken av de farmasøytiske preparatene som en antivirusbehandling eller en antitumorbehandling. De farmasøytiske preparatene kan ifølge den foreliggende oppfinnelse gi et promedikament og/eller kan tillates å interkonvertere til en nitrosobenzamidform in vivo etter administrasjon. Det vil si at enten kan nitrobenzamidformen og/eller nitrosobenzamidformen, eller farmasøytisk akseptable salter, brukes til å utvikle en formulering for bruk i den foreliggende oppfinnelse. Videre kan i noen utførelsesformer forbindelsen brukes i kombinasjon med én eller flere andre forbindelser, eller i én eller flere andre former. For eksempel kan en formulering omfatte både nitrobenzamidforbindelsen og syreformer i spesielle proporsjoner, avhengig av de relative potenser for hver og den tiltenkte indikasjonen. De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan kombineres med andre aktive ingredienser. [0060] Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr de saltene som beholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til forbindelsene som brukes i den foreliggende oppfinnelse, og som ikke er biologiske eller på annen måte uønsket. For eksempel interfererer et farmasøytisk akseptabelt salt ikke med den nyttige effekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen under behandling av en kreft eller et virus. [0061] Typiske salter er de av uorganiske ioner, som f.eks. natrium-, kalsium- og magnesiumioner. Slike salter inkluderer salter med uorganiske eller organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, mandelsyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre. Dersom forbindelsene som brukes i den foreliggende

11 oppfinnelse i tillegg inneholder en karboksygruppe eller en annen syregruppe, kan den omdannes til et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt med uorganiske eller organiske baser. Eksempler på passende baser inkluderer natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniakk, sykloheksylamin, disykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. [0062] For injeksjon formuleres inhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelse i vandige løsninger, med fysiologisk kompatible buffere, slik som Hanks løsning, Ringers løsning eller fysiologisk saltvannsbuffer. Slike preparater kan også inkludere én eller flere eksipienter, f.eks. konserveringsmidler, oppløsningsmidler, fyllstoffer, smøremidler, stabilisatorer, albumin og lignende. Formuleringsmetodene er kjent i teknikken, f.eks. som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, siste utgave, Mack Publishing Co., Easton, PA. [0063] Farmasøytiske preparater passende for bruk i den foreliggende oppfinnelse inkluderer preparater hvor de aktive ingrediensene er til stede i en effektiv mengde, det vil si i en mengde for effektivt å oppnå terapeutisk og/eller profylaktisk nytte i minst én av kreftformene beskrevet heri. Den aktuelle effektive mengden for en spesiell anvendelse vil avhenge av tilstanden eller tilstandene som behandles, tilstanden til subjektet, formuleringen og administrasjonsveien, så vel som andre faktorer kjent for fagfolk på området. Det å bestemme en effektiv mengde av en nitrobenzamidforbindelse, er godt innen kompetansen til fagpersoner på området, i lys av beskrivelsen heri, og vil bli bestemt ved å bruke rutineoptimaliseringsteknikker. Terapeutisk bruk av PARP-inhibitorer 2 3 Krefttyper [0064] Oppfinnelsen er nyttig for behandlingen av flere spesifikke kreftformer eller tumorer. For eksempel inkluderer krefttypene adrenokortikal kreft, analkreft, aplastisk anemi, gallegangskreft, blærekreft, benkreft, benmetastase, CNS-hjernetumorer hos voksne, CNS-hjernetumorer hos barn, brystkreft, Castlemans sykdom, livmorhalskreft, non-hodgkins lymfom hos barn, tykktarms- og endetarmskreft (colorektal kreft), endometrial kreft, spiserørskreft, Ewings familie av tumorer, øyekreft, galleblærekreft, gastrointestinale karsinoidtumorer, gastrointestinale stromaltumorer, trofoblastisk sykdom ved svangerskap, Hodgkins sykdom, Kaposis sarkom, nyrekreft, laryngeal- og hypofaryngeal kreft, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt myeloid leukemi, barneleukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, kronisk myeloid leukemi, leverkreft, lungekreft, lungekarsinoidtumorer, non-hodgkins lymfom, mannlig brystkreft, ondartet mesoteliom, multippelt myelom, myelodysplastisk syndrom, kreft i nesehule, paranasal kreft, nasofaryngealkreft, neuroblastom, munnhule- og svelgkreft, osteosarkom, eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft, peniskreft, hypofysetumor, prostatakreft, retinoblastom,

12 rabdomyosarkom, spyttkjertelkreft, sarkom (bløtvevskreft hos voksne), melanomhudkreft, ikke-melanomhudkreft, magekreft, testikkelkreft, thymuskreft, skjoldkjertelkreft, uterint sarkom, vaginalkreft, vulvakreft, Waldenstrøms makroglobulinemi og kreft av viral opprinnelse og virusassosiert kreft. [006] Karsinom i skjoldkjertelen er den mest vanglige kreft i det endokrine systemet. Karsinom i skjoldkjertelen inkluderer differensierte tumorer (papillære eller follikulære) og dårlig differensierte tumorer (medullær eller anaplastisk). Karsinom i vagina inkluderer plateepitelcellekarsinom, adenokarsinom, melanom og sarkom. Testikkelkreft er bredt inndelt i seminom- og ikke-seminomtyper. [0066] Thymomer er epiteltumorer i thymus, som kan eller ikke kan være ekstensivt infiltrert av ikke-neoplastiske lymfocytter. Begrepet thymom er vanligvis brukt for å beskrive neoplasmer som ikke viser åpenbar atypi i epitelkomponenten. En thymisk epiteltumor som viser klar cytologisk atypi og histologiske trekk som ikke lenger er spesifikke for thymusen, er kjent som et thymisk karsinom (også kjent som type C-thymom). [0067] Preparatene som oppfinnelsen gir, kan administreres i kombinasjon med andre terapier. Valget av terapi som kan koadministreres med preparatene ifølge oppfinnelsen, vil delvis avhenge av tilstanden som behandles. For behandling av f.eks. akutt myeloid leukemi kan benzamidforbindelsen brukes i kombinasjon med stråleterapi, terapi med monoklonale antistoffer, kjemoterapi, benmargstransplantasjon, genterapi, immunterapi eller en kombinasjon derav. Brystkreft [0068] I ett aspekt brukes oppfinnelsen for å behandle brystkreft, fortrinnsvis et duktalt karsinom i brystkjertelvev. [0069] Mange typer brystkreft eksisterer som kan behandles med preparatene som fremkommer ifølge oppfinnelsen. Et lobulært karsinom in situ og et duktalt karsinom in situ er brystkreftformer som har utviklet seg i henholdsvis lobulene og kanalene, men som ikke har spredt seg til fettvev som omgir brystet eller til andre deler av andre områder i kroppen. En infiltrerende (eller invasiv) lobulær og et duktalt karsinom er kreftformer som har utviklet seg i henholdsvis lobulene og kanalene, og har spredt seg til enten brystets fettvev og/eller andre deler av kroppen. Andre brystkreftformer som kunne nyttiggjøre seg behandling med preparatene som oppfinnelsen gir, er medullære karsinomer, kolloide karsinomer, tubulære karsinomer og inflammatorisk brystkreft. [0070] Tilgjengelige behandlinger for brystkreftpasienter er kirurgi, immunterapi, stråleterapi, kjemoterapi, endokrin terapi eller en kombinasjon av disse. Svulstfjerning ( Lumpectomi ) og mastektomi er to mulige kirurgiske prosedyrer tilgjengelige for brystkreftpasienter. [0071] Kjemoterapi utnytter antitumormidler for å hindre kreftceller i å formere seg, invadere, metastasere og drepe en pasient. Mange medikamenter er tilgjengelige for å

13 behandle brystkreft, inkludert cytotoksiske medikamenter, slik som doksorubicin, syklofosfamid, metotreksat, paklitaxel, tiotepa, mitoksantron, vinkristin eller kombinasjoner derav. Endokrin terapi kan være en effektiv behandling hvor det gjenværende brystvevet bibeholder endokrin følsomhet. Midler som administreres for denne terapien, inkluderer tamoksifen, megestrolacetat, aminoglutetimid, fluoksymesteron, leuprolid, goserelin og prednison. [0072] Preparatene som gis ved oppfinnelsen, kan gi en nyttig effekt for brystkreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi eller endokrin terapi. Eggstokkreft [0073] I et annet aspekt brukes oppfinnelsen for å behandle eggstokkreft, inkludert epiteliale eggstokktumorer. Fortrinnsvis tilveiebringer oppfinnelsen et preparat for å behandle en eggstokkreft valgt fra de følgende: et adenokarsinom i eggstokken og et adenokarsinom som har spredt seg fra eggstokkene til magehulen. Kirurgi, immunterapi, kjemoterapi, hormonterapi, stråleterapi eller en kombinasjon av disse er noen mulige behandlinger tilgjengelige for eggstokkreft. Noen mulige kirurgiske prosedyrer inkluderer debulking og en ensidig eller tosidig ooforektomi og/eller en ensidig eller tosidig salpingektomi. [0074] Antikreftmedikamenter som kan brukes, inkluderer syklofosfamid, etoposid, altretamin og ifosfamid. Hormonterapi med medikamentet tamoksifen kan brukes for å krympe eggstokktumorene. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi og/eller brakyterapi. [007] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for eggstokkreftpasienter ved å administrere nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, endokrin terapi eller en kombinasjon av disse. Livmorhalskreft [0076] I et annet aspekt brukes oppfinnelsen for å behandle livmorhalskreft, fortrinnsvis et adenokarsinom i livmorhalsepitelet. To hovedtyper av denne kreften eksisterer: plateepitelcellekarsinomer og adenokarsinomer. Den første innbefatter omtrent % av all livmorhalskreft og utvikles hvor ektocervix (delen nærmest vagina) og endocervix (delen nærmest livmoren) forbindes. Den siste utvikler seg i de slimproduserende kjertelcellene i endocervix. Noen livmorhalskrefttyper har trekk ved begge disse og kalles adenoplateepitelkarsinomer eller blandede karsinomer. [0077] De tilgjengelige hovedbehandlingene for livmorhalskreft er kirurgi, immunterapi, stråleterapi og kjemoterapi. Noen mulige kirurgiske muligheter er kryokirurgi, en hyster-

14 ektomi og en radikal hysterektomi. Stråleterapi for livmorhalskreftpasienter inkluderer ekstern bestrålingsterapi eller brakyterapi. Antikreftmedikamenter som kan administreres som del av kjemoterapi for å behandle livmorhalskreft, inkluderer cisplatin, karboplatin, hydroksyurea, irinotekan, bleomycin, vinkristin, mitomycin, ifosfamid, fluoruracil, etoposid, metotreksat og kombinasjoner av disse. [0078] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for livmorhalskreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi eller en kombinasjon av disse. Prostatakreft [0079] I et annet aspekt brukes oppfinnelsen for å behandle prostatakreft, fortrinnsvis en prostatakreft valg blant de følgende: et adenokarsinom eller et adenokarsinom som har spredt seg til skjelettet. Prostatakreft utvikles i prostataorganet hos menn, som omgir den første delen av urinrøret. Prostataen har flere celletyper, men 99 % av tumorene er adenokarsinomer som utvikler seg i kjertelcellene som lager sædvæsken. [0080] Kirurgi, immunterapi, stråleterapi, kryokirurgi, hormonterapi og kjemoterapi er noen tilgjengelige behandlinger for prostatakreftpasienter. Mulige kirurgiske prosedyrer for å behandle prostatakreft inkluderer radikal retropubisk prostatektomi, en radikal perineal prostatektomi og en laparoskopisk radikal prostatektomi. Noen stråleterapialternativer er ekstern bestråling, inkludert tredimensjonal, konform stråleterapi, intensitetsmodulert stråleterapi og konform protonbestrålingsterapi. Brakyterapi (frøimplantering eller interstitiell stråleterapi) er også en tilgjengelig metode for behandling av prostatakreft. Kryokirurgi er en annen mulig metode brukt for å behandle lokale prostatakreftceller. [0081] Hormonterapi, også kalt androgen deprivasjonsterapi eller androgen undertrykkelsesterapi, kan brukes for å behandle prostatakreft. Flere metoder av denne terapien er tilgjengelige, inkludert en orkiektomi hvor testiklene, hvor 90 % av androgener produseres, fjernes. En annen metode er administrasjon av analoger av luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) for å senke androgennivåene. LHRH-analogene som er tilgjengelige, inkluderer leuprolid, goserelin, triptorelin og histrelin. En LHRH-antagonist kan også administreres, slik som abarelix. [0082] Behandling med et antiandrogent middel, som blokkerer androgenaktivitet i kroppen, er en annen tilgjengelig terapi. Slike midler inkluderer flutamid, bikalutamid og nilutamid. Denne terapien kombineres typisk med LHRH-analogadministrasjon eller en orkiektomi, som kalles en kombinert androgen blokkering (CAB). [0083] Kjemoterapi kan være passende der hvor prostatatumoren har spredt seg utenfor prostatakjertelen og hormonbehandling ikke er effektiv. Antikreftmedikamenter, slik som doksorubicin, estramustin, etoposid, mitoksantron, vinblastin, paklitaxel, docetaxel,

15 karboplatin og prednison, kan administreres for å bremse veksten av prostatakreft, redusere symptomer og forbedre livskvaliteten. [0084] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for prostatakreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, hormonterapi eller en kombinasjon av disse. Bukspyttkjertelkreft [008] Noen utførelsesformer brukes for å behandle bukspyttkjertelkreft, fortrinnsvis en bukspyttkjertelkreft valgt fra de følgende: et epitelioidkarsinom i bukspyttkjertelductusvev og et adenokarsinom i en bukspyttkjertelductus. [0086] Den mest vanlige typen av bukspyttkjertelkreft er et adenokarsinom, som forekommer i slimhinnen av en bukspyttkjertelductus. De mulige tilgjengelige behandlingene for bukspyttkjertelkreft er kirurgi, immunterapi, stråleterapi og kjemoterapi. Mulige kirurgiske behandlingsalternativer inkluderer en distal eller total pankreatektomi og en pankreatoduodenektomi (Whipple-prosedyren). [0087] Stråleterapi kan være et alternativ for bukspyttkjertelkreftpasienter, spesifikt ekstern bestråling, hvor bestrålingen er rettet mot tumoren av en maskin utenfor kroppen. Et annet alternativ er intraoperativ elektronbestråling administrert under en operasjon. [0088] Kjemoterapi kan brukes for å behandle bukspyttkjertelkreftpasienter. Hensiktsmessige antikreftmedikamenter inkluderer -fluoruracil (-FU), mitomycin, ifosfamid, doksorubicin, streptozocin, klorozotocin og kombinasjoner derav. [0089] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for bukspyttkjertelkreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi eller kjemoterapi. Blærekreft [0090] Noen utførelsesformer brukes for å behandle blærekreft, fortrinnsvis et overgangscellekarsinom i urinblæren. Blærekreft er uroteliale karsinomer (overgangscellekarsinomer) eller tumorer i de uroteliale cellene som er i blæren. De resterende tilfellene av blærekreftformer er plateepitelcellekarsinomer, adenokarsinomer og småcellet kreft. Flere undergrupper av uroteliale karsinomer eksisterer, avhengig av om de er ikkeinvasive eller invasive, og om de er papillære eller flate. Ikke-invasive tumorer er i urotelet, det innerste laget i blæren, hvor invasive tumorer har spredt seg fra urotelet til dypere lag av blærens hovedmuskelvegg. Invasive papillære uroteliale karsinomer er slanke, fingerlignende projeksjoner som forgrenes i det hule senter i blæren og også vokser utover inn i blæreveggen. Ikke-invasive papillære uroteliale tumorer vokser mot senteret i blæren. Mens en ikke-invasiv flat, urotelial tumor (også kalt et flatkarsinom

16 2 3 in situ) er begrenset til cellelaget nærmest den indre, hule delen av blæren, invaderer et invasivt flatt, urotelialt karsinom det dypere laget i blæren, særlig muskellaget. [0091] For å behandle blærekreft kan det anvendes kirurgi, stråleterapi, immunterapi, kjemoterapi eller en kombinasjon derav. Noen mulige kirurgiske alternativer er transuretral reseksjon, en cystektomi eller en radikal cystektomi. Stråleterapi for blærekreft kan inkludere ekstern bestråling og brakyterapi. [0092] Immunterapi er en annen metode som kan brukes for å behandle en blærekreftpasient. Typisk oppnås dette intravesikalt, som er administrasjon av et behandlingsmiddel direkte inn i blæren ved hjelp av et kateter. Én metode er Bacillus Calmete-Guerin (BCG), hvor en bakterie noen ganger brukt i tuberkulosevaksinasjon gis direkte til blæren gjennom et kateter. Kroppen mønstrer en immunrespons til bakterien, og angriper og dreper dermed kreftcellene. [0093] En annen immunterapimetode er administrasjonen av interferoner, glykoproteiner som modulerer immunresponsen. Interferon-alfa brukes ofte for å behandle blærekreft. [0094] Antikreftmedikamenter som kan brukes i kjemoterapi for å behandle blærekreft, inkluderer tiotepa, metotreksat, vinblastin, doksorubicin, syklofosfamid, paklitaxel, karboplatin, cisplatin, ifosfamid, gemcitabin eller kombinasjoner derav. [009] Preparatene som er tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for blærekreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, immunterapi, kjemoterapi eller en kombinasjon derav. Akutt myelogen leukemi [0096] Noen utførelsesformer brukes for å behandle akutt myelogen leukemi (AML), fortrinnsvis akutt promyelocyttisk leukemi i perifert blod. AML starter i benmargen, men kan spres til andre deler av kroppen, inkludert lymfenodene, lever, milt, sentralnervesystemet og testiklene. At den er akutt, betyr at den utvikles hurtig og kan være dødelig hvis den ikke behandles innen noen få måneder. AML karakteriseres ved umodne benmargsceller, vanligvis granulocytter eller monocytter, som fortsetter å reprodusere og akkumulere. [0097] AML kan behandles med immunterapi, stråleterapi, kjemoterapi, transplantasjon av benmarg eller perifere blodstamceller, eller en kombinasjon derav. Stråleterapi inkluderer ekstern bestråling og kan ha bivirkninger. Antikreftmedikamenter som kan brukes i kjemoterapi for å behandle AML, inkluderer antrasyklin, antracendion, idarubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron, tioguanin, vinkristin, prednison, etoposid eller en kombinasjon derav. [0098] Terapi med monoklonale antistoffer kan brukes for å behandle AML-pasienter. Små molekyler eller radioaktive kjemikalier kan festes til disse antistoffene før administrasjon til en pasient for å tilveiebringe en metode for å drepe leukemicellene i kroppen.

17 16 2 Det monoklonale antistoffet gemtuzumab-ozogamicin, som binder CD33 på AMLcellene, kan brukes for å behandle AML-pasienter som ikke tolererer tidligere kjemoterapiregimer. [0099] Transplantasjon av benmarg eller perifere blodstamceller kan brukes for å behandle AML-pasienter. Noen mulige transplantasjonsprosedyrer er en allogen eller autolog transplantasjon. [00] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for leukemipasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi eller transplantasjonsterapi. [01] Det fins andre former for leukemi som også kan behandles med preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, inkludert, men ikke begrenset til, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt myeloid leukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, kronisk myeloid leukemi, hårcelleleukemi, myelodysplasi og myeloproliferative lidelser. Lungekreft [02] Noen utførelsesformer brukes for å behandle lungekreft. Den mest vanlige typen av lungekreft er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), som står for omtrent 80-8 % av lungekrefttilfellene og deles i plateepitelcellekarsinomer, adenokarsinomer og storcellede, udifferensierte karsinomer. Småcellet lungekreft står for - % av lungekrefttilfellene. [03] Behandlingsalternativer for lungekreft inkluderer kirurgi, immunterapi, stråleterapi, kjemoterapi, fotodynamisk terapi eller en kombinasjon derav. Noen mulige kirurgiske alternativer for å behandle lungekreft er en segmental reseksjon eller kilereseksjon, en lobektomi eller en pneumonektomi. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi eller brakyterapi. [04] Noen antikreftmedikamenter som kan brukes i kjemoterapi for å behandle lungekreft, inkluderer cisplatin, karboplatin, paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin, irinotekan, etoposid, vinblastin, gefitinib, ifosfamid, metotreksat eller en kombinasjon derav. Fotodynamisk terapi (PDT) kan brukes for å behandle lungekreftpasienter. [0] Preparatene beskrevet her, kan tilveiebringe en nyttig effekt for lungekreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, fotodynamisk terapi eller en kombinasjon derav. 3 Hudkreft [06] Noen utførelsesformer brukes for å behandle hudkreft. Det er mange typer av kreft som starter i huden. De mest vanlige typene er basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom, som er ikke-melanomhudkrefttyper. Aktinisk keratose er en hudtilstand som noen ganger utvikler seg til plateepitelkarsinom. Ikke-melanomhudkrefttyper spres

18 sjelden til andre deler av kroppen. Melanom, den mest sjeldne formen for hudkreft, invaderer mer sannsynlig nærliggende vev og sprer seg til andre deler av kroppen. Forskjellige behandlingsformer er tilgjengelige for pasienter med ikke-melanom- og melanomhudkreft og aktinisk keratose, inkludert kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi og fotodynamisk terapi. Noen mulige kirurgiske alternativer for å behandle hudkreft er Mohs mikrografiske kirurgi, enkel eksisjon, elektrodesikkasjon og utskraping, kryokirurgi, laserkirurgi. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi eller brakyterapi. Andre behandlingsformer som undersøkes i kliniske forsøk, er biologisk terapi eller immunterapi, kjemoimmunterapi, topisk kjemoterapi med fluoruracil og fotodynamisk terapi. [07] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for hudkreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, fotodynamisk terapi eller en kombinasjon derav. Øyekreft, retinoblastom [08] Noen utførelsesformer brukes for å behandle øyeretinoblastom. Retinoblastom er en ondartet tumor i retina. Selv om retinoblastom kan forekomme ved en hvilken som helst alder, forekommer den mest hos yngre barn, vanligvis før -årsalder. Tumoren kan være i ett øye eller i begge øynene. Retinoblastom er vanligvis begrenset til øyet og sprer seg ikke til nærliggende vev eller andre deler av kroppen. Behandlingsalternativer som forsøker å kurere pasienten og bibeholde synet, inkluderer enukleasjon (kirurgi for å fjerne øyet), stråleterapi, kryoterapi, fotokoagulasjon, immunterapi, termoterapi og kjemoterapi. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi eller brakyterapi. [09] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for øyeretinoblastompasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kryoterapi, fotokoagulasjon, termoterapi og kjemoterapi eller en kombinasjon derav. Øyekreft, intraokulært melanom [01] Noen utførelsesformer brukes for å behandle intraokulært (øye)melanom. Intraokulært melanom, en sjelden kreft, er en sykdom hvor kreftcellene finnes i delen av øyet som kalles uvea. Uvea inkluderer irisen, ciliærlegemet og årehinnen. Intraokulært melanom forekommer oftest hos individer som er middelaldrende. Behandlinger for intraokulært melanom inkluderer kirurgi, immunterapi, stråleterapi og laserterapi. Kirurgi er den mest vanlige behandling av intraokulært melanom. Noen mulige kirurgiske alternativer er iridektomi, iridotrabekulektomi, iridocyklittektomi, choroidektomi, enukleasjon og orbital eksenterasjon. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi eller brakyterapi. Laserterapi kan være en intens og kraftig lysstråle for å ødelegge tumoren, termoterapi eller fotokoagulasjon.

19 18 [0111] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for pasienter med intraokulært melanom ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi og laserterapi eller en kombinasjon derav. Livmorslimhinnekreft [0112] Noen utførelsesformer brukes for å behandle livmorslimhinnekreft. Livmorslimhinnekreft er en kreft som starter i endometriet, den indre slimhinnen i livmoren. Noen av eksemplene på kreft i livmor og livmorslimhinne inkluderer, men er ikke begrenset til, adenokarsinomer, adenoakantomer, adenoplateepitelkarsinomer, papillære serøse adenokarsinomer, klarcelleadenokarsinomer, uterine sarkomer, stromalsarkomer, ondartede blandede mesodermaltumorer og leiomyosarkomer. [0113] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for livmorslimhinnekreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, genterapi, fotodynamisk terapi, antiangiogeneseterapi og immunterapi eller en kombinasjon derav. 2 3 Leverkreft [0114] Noen utførelsesformer brukes for å behandle primær leverkreft (kreft som begynner i leveren). Primær leverkreft kan forekomme hos både voksne og barn. Forskjellige behandlingsformer er tilgjengelige for pasienter med primær leverkreft. Disse inkluderer kirurgi, immunterapi, stråleterapi, kjemoterapi og perkutan etanolinjeksjon. Kirurgityper som kan brukes, er kryokirurgi, partiell hepatektomi, total hepatektomi og radiofrekvensablasjon. Stråleterapi kan være ekstern bestrålingsterapi, brakyterapi, radiosensitiviserende eller radiomerkede antistoffer. Andre behandlingsformer inkluderer hypertermisk terapi og immunterapi. [01] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for leverkreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, perkutan etanolinjeksjon, hypertermisk terapi og immunterapi eller en kombinasjon derav. Nyrekreft [0116] Noen utførelsesformer brukes for å behandle nyrekreft. Nyrekreft (også kalt renal cellekreft eller renalt adenokarsinom) er en sykdom hvor ondartede celler finnes i tubulusslimhinnene i nyrene. Nyrekreft kan behandles med kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi og immunterapi. Noen mulige kirurgiske alternativer for å behandle nyrekreft er delvis nefrektomi, enkel nefrektomi og radikal nefrektomi. Stråleterapi kan være ekstern be-

20 strålingsterapi eller brakyterapi. Stamcelletransplantasjon kan brukes for å behandle nyrekreft. [0117] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for nyrekreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi og immunterapi eller en kombinasjon derav. Skjoldkjertelkreft [0118] Noen utførelsesformer brukes for å behandle skjoldkjertelkreft. Skjoldkjertelkreft er en sykdom hvor kreftceller (ondartede) finnes i vevet i skjoldkjertelen. De fire hovedtypene av skjoldkjertelkreft er papillær, follikulær, medullær og anaplastisk. Skjoldkjertelkreft kan behandles med kirurgi, immunterapi, stråleterapi, hormonterapi og kjemoterapi. Kirurgi er den mest vanlige behandlingen av skjoldkjertelkreft. Noen mulige kirurgiske alternativer for å behandle skjoldkjertelkreft er lobektomi, nær total tyreoidektomi, total tyreoidektomi og lymfenodedisseksjon. Stråleterapi kan være ekstern stråleterapi eller kan påkrevd være inntak av en væske som inneholder radioaktiv jod. Hormonterapi bruker hormoner for å stoppe kreftcellene fra å vokse. Ved behandling av skjoldkjertelkreft kan hormoner brukes for å stoppe kroppen fra å produsere andre hormoner som kan medvirke til vekst av kreftceller. [0119] Preparatene tilveiebrakt ved oppfinnelsen, kan tilveiebringe en nyttig effekt for skjoldkjertelkreftpasienter ved administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen, eller en kombinasjon av administrasjon av nitrobenzamidforbindelsen og kirurgi, kirurgi, stråleterapi, hormonterapi og kjemoterapi eller en kombinasjon derav. AIDS-relaterte krefttyper AIDS-relatert lymfom [01] Noen utførelsesformer brukes for å behandle AIDS-relatert lymfom. AIDSrelatert lymfom er en sykdom hvor ondartede celler dannes i lymfesystemet til pasientene som har ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). AIDS forårsakes av det humane immunsviktvirus (HIV), som angriper og svekker kroppens immunsystem. Immunsystemet blir så ute av stand til å bekjempe infeksjoner og sykdommer som invaderer kroppen. Individer med HIV-sykdom har en økt risiko for å utvikle infeksjoner, lymfom og andre typer kreft. Lymfomer er krefttyper som påvirker de hvite blodlegemene i lymfesystemet. Lymfomer deles i to generelle typer: Hodgkins lymfom og non-hodgkins lymfom. Både Hodgkins lymfom og non-hodgkins lymfom kan forekomme hos AIDS-paienter, men non-hodgkins lymfom er mer vanlig. Når en person med AIDS har non-hodgkins lymfom, kalles det et AIDS-relatert lymfom. Non-Hodgkins lymfomer kan være indolente (saktevoksende) eller aggressive (hurtigvoksende). AIDS-relatert lymfom er vanligvis