BENZ. Abuscreen OnLine Benzodiazepines Ordreinformasjon DAT. Analyseinstrumenter hvor cobas c pack kan brukes

Transkript

1 Ordreinformasjon (200 analyser) System-ID Preciset Plus I CAL 1-6 (6 5 ml) Preciset Plus II CAL 1-6 (6 5 ml) C.f.a.s. Qualitative Plus (6 5 ml) C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical (3 5 ml) Control Set II (til analyse 100 ) PreciPos Set II (2 x 10 ml) PreciNeg Set II (2 x 10 ml) Control Set Clinical (til analyse 100 ) PreciPos Clinical (2 x 10 ml) PreciNeg Clinical (2 x 10 ml) Control Set III (til analyse 200 ) PreciPos Set III (2 10 ml) PreciNeg Set III (2 10 ml) Control Set I (til analyse 300 ) PreciPos Set I (2 x 10 ml) PreciNeg Set I (2 x 10 ml) Analyseinstrumenter hvor cobas c pack kan brukes COBAS INTEGRA 400 plus COBAS INTEGRA 800 Norsk Systeminformasjon S, test ID til semikvantitativ analyse, 100 BZ1QL, test ID til kvalitativ analyse, 100 BZ2QL, test ID til kvalitativ analyse, 200 BZ3QL, test ID til kvalitativ analyse, 300 BZ1QC, test ID til kvalitativ analyse, 100 ; ved bruk av C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical Tilsiktet bruk Benzodiazepines () er en in vitro-diagnostisk analyse til semikvantitativ påvisning av benzodiazepiner i human urin ved en cutoff konsentrasjon på 100 den kvalitative påvisningen av benzodiazepiner i human urin ved cutoff konsentrasjoner på 100, på COBAS INTEGRA systemer. Det kan forekomme semikvantitative analyseresultater som tillater laboratorier å bedømme analysens ytelse som en del av et kvalitetskontrollprram. Semikvantitative analyser er beregnet til å bestemme en passende fortynning av prøver som skal bekreftes av en bekreftende metode som f.eks. gasskromatrafi/massespektrometri (GC/MS). Benzodiazepiner gir kun et foreløpig analyseresultat. Det skal brukes en alternativ mer spesifikk kjemisk metode for å få et bekreftet analyseresultat. GC/MS er den foretrukne bekreftende metoden. 1 Klinisk betraktning profesjonell vurdering skal brukes ved alle analyseresultater av misbruksstoffer, særlig når det gjelder foreløpige positive resultater. Sammendrag Benzodiazepiner er en gruppe av allsidige hyppig ordinerte sentralnervesystem (CNS)-depressive medikamenter med anxiolytisk, sedativ, hypnotisk, muskelavslappende antiepileptisk effekt. 1,2,3,4,5 Absorpsjons-rater, distribusjon, metabolisme utskillelses-rater varierer signifikant blant benzodiazepinderivatene. De kvantitative forskjeller i virkningsgrad, farmakodynamisk spektra farmakokinetiske egenskaper har ført til forskjellige terapeutiske applikasjoner. Det er observert klinisk forskjell mellom korttids- langtidsvirkende benzodiazepiner i effekt, bivirkninger, seponering avhengighetspotensiale. 2,6,7 Den omfattende virkningsfulle terapeutiske bruken av benzodiazepiner i de senere årtier har utilsiktet ført til misbruk. Overdoser av benzodiazepiner er ofte forbundet med kombinasjonsbehandling med stoffer av andre grupper. 8,9 Akutt eller kronisk alkoholinntak kombinert med benzodiazepinbehandling kan forårsake forskjellige signifikante toksikoliske interaksjoner. Den egentlige effekt kan påvirkes av interne, eksterne farmakokinetiske faktorer. Misbruk kan innebære både relativt lave doser høye doser av benzodiazepiner, derfor krever påvisning av misbruksstoff/metabolitt i urin, at det velges en cutoff som oppfyller kravene i testprrammet for medikamenter. Etter inntak blir benzodiazepiner i den 1,4 substituerte gruppen (inkludert triazolobenzodiazepinderivativer) absorbert, metabolisert utskilt i urinen i forskjellige mengder i form av forskjellige strukturelt beslektede metabolitter. Variasjonen av metabolitter gjenspeiler de enkelte stoffenes forskjellige fysiokjemiske egenskaper metabolske aktiveringsveier. Av generelle metaboliske likheter kan nevnes fjernelse av substituenter fra β- ringen i de 1,4 substituerte benzodiazepiner, α hydroksylering av triazolobenzodiazepiner, demetylering, hydroksylering av karbon i posisjon 3 i β-ringen konjugering av de hydroksylerte metabolittene etterfullt av utskillelse i urin, primært som glukuronider. 1,2,3,4,5 Analyseprinsipp Kinetisk interaksjon av mikropartikler i oppløsning (KIMS) 10,11 målt ved endringer i lystransmissjon. I en prøve uten misbruksstoffer binder de frie antistoffer seg til misbruksstoff-mikropartikkel-konjugat som fører til dannelse av partikkelaggregater. I en prøve uten misbruksstoffer vil aggregatreaksjonen fortsette absorbansen øke. I en urinprøve med det gjeldende misbruksstoff konkurrerer misbruksstoffet med det partikkelbundne stoffderivat om de frie antistoffene. Antistoffer som bindes til det stoffet som finnes i prøven, er ikke lengre tilgjengelig for dannelse av partikkelaggregater, den etterfølgende dannelsen av partikkelkompleks hemmes. Når en prøve inneholder misbruksstoffer reduseres stigningen i absorbans i forhold til konsentrasjonen av misbruksstoff i prøven. Innholdet av misbruksstoff i en prøve bestemmes ved å sammenligne med den verdi som er funnet for en kjent cutoff-konsentrasjon av misbruksstoff. Reagenser - arbeidsløsninger Sample Diluent (SD) Antistoffreagens (AB) Mikropartikkelreagens (MP) Buffer inneholdende stabilisator 0.09 % natriumazid. Benzodiazepiner-antistoff (sau, polyklonalt) i buffer 0.09 % natriumazid. Konjugerte benzodiazepinderivatmikropartikler i buffer 0.09 % natriumazid. SD er i posisjon A, AB er i posisjon B MP er i posisjon C. Pipetteringsrekkefølge COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument R1 = AB R2 = SD 1 / 6

2 COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument R3 (SR) = MP R1 = SD R2 = AB R3 (SR) = MP Forholdsregler advarsler Vær oppmerksom på alle advarsler forholdsregler i avsnittet 1/ Innledning i denne metodemanual. For USA: Kun til foreskrevet bruk. Reagenshåndtering COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument Bland alle nye cobas c packs i 1 minutt på kassettblanderen før de settes på analyseinstrumentet. Alle cobas c packs i bruk skal så blandes på denne en gang i uken. COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument Klar til bruk. Reagenset blandes automatisk i 1 minutt etter at cobas c pack er punktert et halvt minutt under daglig oppstart. Oppbevaring holdbarhet Holdbarhet ved 2 8 C: COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument I bruk ved C COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument I bruk ved 8 C Se utløpsdatoen på etiketten på cobas c pack 28 dager 59 dager Må ikke fryses. Reagenser som har vært frosne skal kasseres. Prøvetaking -forberedelse Kun de nedenfor oppførte prøvematerialer er analysert funnet akseptable. Urin: Urinprøver oppsamles i rene glass eller plastbeholdere. Friske urinprøver krever ikke spesiell håndtering eller forbehandling, men det er viktig å holde pipetterte prøver fri for bunnfall. Prøver bør ligge innenfor det normale fysioliske ph-området på 5 8. Tilsetningsstoffer eller konserveringsmiddel er ikke nødvendige. Det anbefales å oppbevare urinprøver ved 2 8 C analysere de innen 5 dager etter oppsamling. 12 Ved lengere oppbevaring anbefales frysing av prøven. Sentrifuger meget uklare prøver før analysering. Manipulering eller fortynning av prøven kan gi feilaktige resultater. Ved mistanke om manipulering skal det tas en ny prøve. Kontroll av prøvenes validitet er nødvendig for prøver tatt i henhold til Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Prrams. 13 Forsiktig: Prøvefortynninger bør kun brukes som estimering til GC/MS er ikke egnet til pasientverdier. Hvis det brukes fortynningsprosedyrer, skal de valideres. Medfølgende materialer Vennligst se avsnittet "Reagenser - arbeidsløsninger" med hensyn til reagenser. Analyse For en optimal ytelse av analysen skal anvisningene for det aktuelle analyseinstrument følges. Vennligst se den aktuelle brukermanualen for instrumentspesifikke analyseinstruksjoner. Applikasjon til urin COBAS INTEGRA 400 plus analysedefinisjon Semikvantitativ Kvalitativ Målemetode Absorbans Absorbans Abs. beregningsmetode Endepunkt Endepunkt Reaksjonsmetode R1-R2-S-SR R1-R2-S-SR Reaksjonsretning Stigende Stigende Reaksjonsstart SR SR Bølgelengde A 520 nm 520 nm Måleområde med etterfortynning Etterfortynningsfaktor 10 anbefales a) Nei Kalk. først/sist 49/69 49/69 Enhet a) Ved estimering av konsentrasjonen til bruk ved GC/MS-analysering. Pipetteringsparametere S, BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) R1 52 µl 9 µl R2 46 µl 11 µl Prøve 9.5 µl 15 µl Totalvolum µl BZ2QL (200 cutoff) R1 53 µl 10 µl R2 47 µl 11 µl Prøve 5.5 µl 15 µl Totalvolum µl BZ3QL (300 cutoff) R1 53 µl 10 µl R2 47 µl 11 µl Prøve 4.0 µl 15 µl SR 15 µl 10 µl Totalvolum µl COBAS INTEGRA 800 analysedefinisjon Semikvantitativ Kvalitativ Målemetode Absorbans Absorbans Abs. beregningsmetode Endepunkt Endepunkt Reaksjonsmetode R1-R2-S-SR R1-R2-S-SR Reaksjonsretning Stigende Stigende Reaksjonsstart SR SR Bølgelengde A 520 nm 520 nm Måleområde med etterfortynning Etterfortynningsfaktor 10 anbefales b) Nei Kalk. først/sist 44/78 44/78 Enhet b) Ved estimering av konsentrasjonen til bruk ved GC/MS-analysering. Pipetteringsparametere S, BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) R1 40 µl 6 µl 2 / 6

3 R2 53 µl 6 µl Prøve 9.5 µl 10 µl Totalvolum µl BZ2QL (200 cutoff) R1 40 µl 6 µl R2 53 µl 6 µl Prøve 5.5 µl 10 µl Totalvolum µl BZ3QL (300 cutoff) R1 40 µl 6 µl R2 53 µl 6 µl Prøve 4.0 µl 10 µl Totalvolum µl Kalibrering Kalibratorer S, Semikvantitativ applikasjon Preciset Plus II calibrators, CAL1-4 0, 50, 100, 200 nordiazepam (100 cutoff, S7, system ID ) Kvalitative applikasjoner BZ1QL, Preciset Plus II calibrators, CAL 1 0 eller deionisert vann Preciset Plus II calibrators, CAL (100 cutoff, Q3, system ID ) på 100 en verdi på BZ2QL, Preciset Plus II calibrators, CAL 1 0 eller deionisert vann Preciset Plus II calibrators, CAL (200 cutoff, Q4, system ID ) på 200 en verdi på BZ3QL, Preciset Plus I calibrators, CAL 1 0 eller deionisert vann C.f.a.s. Qualitative Plus 300 (300 cutoff, Q1, system ID ) på 300 en verdi på Kalibreringsmetode Kalibreringsreplikat Kalibreringsintervall BZ1QC, Preciset Plus I eller II calibrators, CAL 1 0 eller deionisert vann C.f.a.s. Qualitative Plus Clinical 100 (100 cutoff, Q5, system ID ) på 100 en verdi på Semikvantitativ applikasjon Lineær interpolering Kvalitativ applikasjon Lineær regresjon Duplikatmålinger anbefales COBAS INTEGRA 400 plus analyseinstrument: Hver lot, hver 84. dag som påkrevet ifølge kvalitetskontrollprosedyrene COBAS INTEGRA 800 analyseinstrument: Hver lot, hver 30. dag som påkrevet ifølge kvalitetskontrollprosedyrene Det lages en kalibreringskurve ved hjelp av kalibratorene. Kalibratorene plasseres med den høyeste konsentrasjon først den laveste sist på CAL/QC rack. Kalibreringskurven lagres i COBAS INTEGRA systemet. Sporbarhet: Denne metoden er standardisert opp mot en primær referansemetode (GC/MS). Kvalitetskontroll Kvalitetskontroll 100 cutoff Control Set II PreciPos Set II (2P, system-id ) PreciNeg Set II (2N, system-id ) eller Control Set Clinical PreciPos Clinical (CP, system-id ) PreciNeg Clinical (CN, system-id ) 200 cutoff Control Set III 300 cutoff Control Set I Kontrollrekkefølge Kontroll etter kalibrering PreciPos Set III (3P, system-id ) PreciNeg Set III (3N, system-id ) PreciPos Set I (1P, system-id ) PreciNeg Set I (1N, system-id ) Brukerdefineres Anbefales Bruk det kontrollmaterialet som er oppført i avsnittet "Ordreinformasjon", til kvalitetskontroll. I tillegg kan andre egnede kontrollmaterialer brukes. Stoffkonsentrasjonene i Control Set I, II, III Clinical er verifisert med GC/MS. 3 / 6

4 Kontrollintervallene -grensene bør tilpasses hvert enkelt laboratoriums individuelle krav. Oppnådde kontrollverdier skal ligge innenfor definerte grenser. Hvert laboratorium bør innføre korrigerende tiltak dersom verdier faller utenfor de definerte grensene. Følg gjeldende offentlige forskrifter lokale retningslinjer for kvalitetskontroll. Resultater COBAS INTEGRA systemene rapporterer resultatene med følgende flagg: Semikvantitativ resultatrapportering S (100 cutoff) Ingen flagg Negativ < 100 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 200 POS 100 Positiv 100 Verdiområdet over er basert på en cutoff-verdi på 100. Kvalitativ resultatrapportering BZ1QL, BZ1QC (100 cutoff) Ingen flagg Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 Verdiområdene over er basert på tildeling av en verdi på 1000 til cutoff på 100. BZ2QL (200 cutoff) Ingen flagg Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 Verdiområdene over er basert på tildeling av en verdi på 1000 til cutoff på 200. BZ3QL (300 cutoff) Ingen flagg Negativ < 1000 <TEST RNG Negativ < 0 >TEST RNG Positiv > 2000 POS 1000 Positiv 1000 Verdiområdene over er basert på tildeling av en verdi på 1000 til cutoff på 300. Semikvantitativ resultatrapportering Semikvantitering av foreløpige positive resultater bør bare brukes av laboratoriene til å bestemme en egnet fortynning av prøver til bekreftelse ved hjelp av en bekreftende metode som f.eks. GC/MS. Laboratoriet kan så fastsette kvalitetskontrollprosedyrer vurdere kontrollfunksjonen. Viktig: Ved bruk av etterfortynningsfunksjonen (1:10 fortynning), for å sikre at prøven ikke fortynnes for mye, skal resultatet for fortynningen være minst halvdelen av cutoff-verdien for analytten gange 10. Hvis resultatet for den fortynnede prøven ligger under halvdelen av cutoff-verdien ganget med 10, skal prøven reanalyseres med en mindre fortynning. En fortynning med et resultat tett på cutoff for analytten gir den mest nøyaktige verdi. For å beregne konsentrasjonen av den foreløpige positive prøven skal resultatet multipliseres med fortynningsfaktoren. Fortynning skal kun brukes som en estimering ved GC/MS. Begrensninger - interferens Se avsnittet "Spesifikk ytelsesevne" i dette dokumentet for opplysninger om stoffer som er testet med denne analysen. Andre stoffer /eller faktorer kan interferere med analysen gi feilaktige resultater (f.eks. tekniske eller prosedyremessige feil). Et foreløpig positivt resultat indikerer tilstedeværelse av benzodiazepiner i urin. Det avspeiler ikke graden av intoksikasjon. Til diagnostiske formål skal resultatene alltid sees i sammenheng med pasientens anamnese, kliniske undersøkelser andre resultater. NØDVENDIG HANDLING Spesielle vaskeprrammer: Bruk av spesielle vaskesyklus er obligatoriske når visse analysekombinasjoner utføres på COBAS INTEGRA analyseinstrumenter. For ytterligere instruksjoner se metodearket CLEAN den seneste versjonen av Extra wash cycle list. Ved behov skal spesielle vaske/carry-over prram implementeres før det rapporteres resultater på denne analysen. Spesifikk ytelsesevne Representativ ytelsesevne på COBAS INTEGRA analyseinstrumentene er oppført nedenfor. Resultatene kan variere fra laboratorium til laboratorium. Presisjon Presisjon ble bestemt i en intern protokoll ved å utføre en rekke nordiazepam-kontroller i serier på 40, en gang om dagen i 5 dager. Følgende resultater ble oppnådd på et COBAS INTEGRA 700 analyseinstrument. Semikvantitativ presisjon (100 cutoff) Repeterbarhet Middel SD Nivå Nivå Nivå Nivå Intermediær presisjon Middel SD Nivå Nivå Nivå Nivå Kvalitativ presisjon 100 cutoff; 200 cutoff; 300 cutoff Cutoff (x) Antall analysert Korrekte resultater Konfidensnivå 0.8x > 95 % negativt resultat 1.2x > 95 % positivt resultat Nedre deteksjonsgrense for analysen 5.0 Den nedre deteksjonsgrensen representerer den lavest målbare konsentrasjonen som kan skilles fra null. Den beregnes som den verdien som ligger to standardavvik over nullkalibrator (nullkalibrator + 2 SD, repeterbarhet, n = 40). Nøyaktighet 100 urinprøver fra et klinisk laboratorium ble screenet negative for et panel av stoffer med en annen teknoli, ble deretter evaluert for benzodiazepiner på COBAS INTEGRA systemene. Alle 100 kliniske prøver var negative ved en cutoff på urinprøver fra et klinisk laboratorium ble screenet foreløpig positive med en kommersielt tilgjengelig enzym-immunolisk analyse bekreftet positive for benzodiazepiner med GC/MS. Disse ble så evaluert på et COBAS INTEGRA 700 analyseinstrument. Alle 50 prøver var positive med COBAS INTEGRA Benzodiazepines-analysen ved en cutoff på 100, CV % CV % 4 / 6

5 49 prøver var positive ved en cutoff på prøver var positive ved en cutoff på cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument cutoff GC/MS + COBAS INTEGRA analyseinstrument 4 0 Analytisk spesifisitet Spesifisiteten for COBAS INTEGRA Benzodiazepiner-analysen ble bestemt ved å danne hemningskurver for hver av de nevnte forbindelser bestemme den omtrentlige konsentrasjon av hver forbindelse som svarer til analysereaktiviteten av cutoff på 100 ng/ml for nordiazepamanalysen. Forbindelse c) svarende til 100 av nordiazepam prosent kryssreaktivitet Flubromazepam OH-flubromazepam Deskloretizolam Clonazolam Flubromazolam Diclazepam Pyrazolam Etizolam Bentazepam Meclonazepam Nifoksipam Alprazolam α hydroksyalprazolam hydroksyalprazolam Diazepam N metyloksazepam Oksazepam Triazolam α hydroksytriazolam Pinazepam Flurazepam Hydroksyetylflurazepam Forbindelse c) svarende til 100 av nordiazepam prosent kryssreaktivitet Didesetylflurazepam Desalkylflurazepam Midazolam Klorazepat K + salt Bromazepam Prazepam Nitrazepam aminonitrazepam acetamidonitrazepam Demoksepam Flunitrazepam Desmetylflunitrazepam hydroksyflunitrazepam Klonazepam Klordiazepoksid Desmetylklordiazepoksid Lorazepam Medazepam Desmetylmedazepam c) Innrykkete forbindelser er metabolitter av det foranstående stoff. Mange benzodiazepiner utskilles i urinen primært som det glukuroniderte konjugatet. Glukuroniderte metabolitter kan ha større eller mindre kryssreaktivitet enn utgangsstoffet. Medikamentinterferens Følgende forbindelser ble tilsatt til mindre porsjoner av normal human urinpool i en konsentrasjon på Ingen av disse forbindelsene ga verdier med analysen som var lik eller større enn 0.5 % kryssreaktivitet. Acetaminofen Acetylsalisylsyre Aminopyrin Amitriptylin Amobarbital d-amfetamin l-amfetamin Ampicillin Askorbinsyre Aspartam Atropin Benzokain Benzoylecgonin (kokain metabolitt) Benzfetamin Butabarbital Kaffein Kalsiumhypokloritt Klorokin Klorfeniramin Isoproterenol Ketamin Lidokain LSD MDA MDMA Melanin Petidin Metadon d-metamfetamin l-metamfetamin Metakvalon Metylfenidat Metyprylon Morfin Nalokson Naltrekson Naproksen Niacinamid Noretindron 5 / 6

6 Klorpromazin Kokain Kodein Dekstrometorfan Dekstropropoksyfen Difenhydramin Difenylhydantoin Dopamin Ecgonin Ecgoninmetylester d-efedrin l-efedrin Erytromycin Østriol Fenoprofen Flumazenil Furosemid Gentisinsyre Glutetimid Guaiacolglyseroleter Hydroklorotiazid p-hydroksiamfetamin Ibuprofen Imipramin l-norpseudoefedrin Penicillin G Pentazocin Pentobarbital Fensyklidin β-fenetylamin Fenobarbital Fenotiazin Fenylbutazon Fenylpropanolamin Prokain Prometazin Pseudoefedrin Kinidin Kinin Secobarbital Sulindak Tetrasyklin Δ 9 THC-9-karboksylsyre Tetrahydrozolin Trifluoperazin Tyramin Verapamil Zopiklon 12 Toxicoly and Drug Testing in the Clinical Laboratory; Approved Guideline. 2nd ed. (C52-A2). Clinical and Laboratory Standards Institute 2007;27: Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Prrams. Fed Regist 2008 Nov 25;73: Et punktum (punktum/stopp) brukes alltid i dette metodearket som desimalskilletegn for å skille mellom heltalls- fraksjonsdelen av et desimaltall. Skilletegn for tusengrupper brukes ikke. Symboler Roche Diagnostics bruker følgende symboler tegn i tillegg til de som er listet opp i ISO standarden : GTIN Pakningsinnhold Tilføyelser, slettinger eller endringer er merket med en strek i margen. 2016, Roche Diagnostics Volum etter rekonstitusjon eller blanding Artikkelnummer for global handel Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D Mannheim Distribueres i USA av: Roche Diagnostics, Indianapolis, IN US Customer Technical Support Eventuelle modifikasjoner av instrumentet beskrevet her skal valideres av laboratoriet. Referanser 1 Karch SB, ed. Drug Abuse Handbook. Boca Raton, FL: CRC Press LLC Hardman JG, Limbird LE, Gilman A, eds. Goodman and Gilman s The Pharmacolical Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw Hill Pub Co Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. 7th ed. Foster City, CA: Biomedical Publications Laurijssens BE, Greenblatt DJ. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for benzodiazepines. Clin Pharmacokinet 1996;30: Salamone SJ, ed. Benzodiazepines and GHB: Detection and Pharmacoly. Totowa, NJ: Humana Press Hallfors DD, Saxe L. The dependence potential of short half-life benzodiazepines: a meta-analysis. Am J Public Health 1993;83: Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004:65(5); Abernethy DR, Greenblatt DJ, Ochs HR, et al. Benzodiazepine drugdrug interactions commonly occurring in clinical practice. Curr Med Res Opin 1984;8: Tanaka E. Toxicolical interactions between alcohol and benzodiazepines. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40: Armbruster DA, Schwarzhoff RH, Pierce BL, et al. Method comparison of EMIT II and ONLINE with RIA for drug screening. J Forensic Sci 1993;38: Beck O, Lin Z, Brodin K, et al. The online screening technique for urinary benzodiazepines: comparison with EMIT, FPIA, and GC-MS. J Anal Toxicoly 1997;21(7): / 6