VURDERING AV HJERTESKADE OG HJERTEFUNKSJON HOS NYFØDTE VED TERAPEUTISK NEDKJØLING ETTER ALVORLIG PERINATAL ASFYKSI

Transkript

1 VURDERING AV HJERTESKADE OG HJERTEFUNKSJON HOS NYFØDTE VED TERAPEUTISK NEDKJØLING ETTER ALVORLIG PERINATAL ASFYKSI Eirik Nestaas. Center for Cardiological Innovation, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Alvorlig perinatal asfyksi inntreffer 1-2 ganger per 1000 levende fødte og kan i alvorlige tilfeller føre til hjerneskade, tarmperforasjon, hjertesvikt og/eller nyresvikt. Hjertesvikten kan igjen påvirke blodforsyningen til og forverre skaden av andre organer. Skaden på sentralnervesystemet er i mindre grad enn andre skader reversibel. Det kliniske bildet ved hjerneskade er hypoksisk iskemisk encefalopati, som hos nyfødte graderes som mild, moderat og alvorlig (1). Det er risiko for permanent hjerneskade ved moderat og alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati mens skaden ofte er reversibel og prognosen meget god ved mild hypoksisk iskemisk encefalopati. Terapeutisk nedkjøling reduserer død og alvorlig hjerneskade ved moderat og alvorlig neonatal hypoksisk iskemisk encefalopati (2), med bedret utkomme hos hver syvende som behandles. De positive effektene utkonkurrerer forbigående bivirkninger som lavt nivå av blodplater og hvite blodceller og påvirkning av hjertet og sirkulasjon. Professor Marianne Thoresen ved Universitetet i Oslo har vært en pioner i utvikling og etablering av behandlingen. I Norge ble terapeutisk nedkjøling introdusert i I 2008 ble behandlingsindikasjon nedfelt i nasjonale retningslinjer (tabell 1). Basert på tall fra Norsk nyfødtmedisinsk kvalitetsregister blir i Norge rundt 70 nyfødte behandlet årlig. Etter initial stabilisering som skal foregå ved normal kroppstemperatur, startes nedkjølingen så snart som mulig og helst innen 6 timer. Pasientene kjøles til 33,5 C i 72 timer. Kjølingen kan forstyrre den normale sirkulatoriske omstillingen etter fødsel hvor lungekarmotstanden skal falle. Ved alvorlig pulmonal hypertensjon hender det at nedkjølingen må avbrytes. Nedkjølingen kan gis som lokal nedkjøling av hodet eller som helkroppsnedkjøling. I de fleste tilfeller brukes helkroppsnedkjøling. Både kjølebehandlingen og oppvarming til normal kroppstemperatur påvirker hjerterytme og blodtrykk. Bruk av sedasjon er tilrådelig hos alle, og vasoaktive medikamenter og væsketerapi er vanlig. I praksis vil alle nyfødte som oppfyller kriteriene for kjølebehandling, ha en viss skade av hjertet, kanskje med unntak av noen tilfeller der hypoksisk iskemisk encefalopati skyldes avsnøring av hjernens blodforsyning etter navlestreng rundt halsen. Tabell 1 Norsk protokoll for indikasjon for kjølebehandling ved alvorlig perinatal asfyksi. Både kriterium A og B må være oppfylt. Kriterium A. Gestasjonsalder 36 uker og minst en av følgende: y Apgar score 5 10 min etter fødselen y Behov for overtrykksventilasjon 10 min etter fødselen y ph < 7,00 i navlearterieblod eller i arterie blod innenfor 60 min etter fødselen y Base Excess -16 mmol/l i navlestrengsblod eller annen blodprøve innenfor 60 min etter fødselen 41 hjerteforum N 4 / 2016/ vol 29

2 Tabell 1 (forts). Kriterium B. Moderat til alvorlig encefalopati i form av nedsatt bevissthetstilstand (sløvhet/letargi, fjernhet/stupor eller reaksjonsløshet/koma) og minst en av følgende: y Muskelhypotoni y Unormale senereflekser eller øyeeller pupillereflekser y Svak eller manglende sugerefleks y Kramper Kontraindikasjoner: y Barnet er eldre enn 6 timer ved start avkjøling. Oppstart fra 6-12 timers alder kan vurderes individuelt hvis barnet ellers fyller kriteriene. y Store medfødte misdannelser (f.eks. mellomgulvsbrokk, medfødte misdannelser som er suspekte for alvorlige kromosomavvik eller syndromer som inkluderer alvorlige avvik i sentralnervesystemet). Konvensjonelt måles hjertefunksjonen hos nyfødte med kavitetsmål og oftest som forkortningsfraksjon. Nyere funksjonsmål viser redusert hjertefunksjon etter perinatal asfyksi også når konvensjonelle mål ikke viser redusert funksjon. Deformasjonsmål kan i motsetning til konvensjonelle mål gi prognostisk informasjon for overlevelse ved terapeutisk nedkjøling (3, egne upubliserte data fra ref. 4). Det vil derfor være viktig å vurdere hjertefunksjonen, spesielt i alvorlige tilfeller. Denne artikkelen redegjør for diagnostiske muligheter ved vurdering av hjerteskade og hjertefunksjon hos nyfødte som behandles med terapeutisk hypotermi etter alvorlig perinatal asfyksi, med vekt på ekkokardiografisk diagnostikk. Funksjonell ekkokardiografi hos nyfødte Ekkokardiografi hos nyfødte har tradisjonelt vært fokusert mer mot struktur enn funksjon og ofte vært utført av barnekardiologer. I den senere tid er ekkokardiografi i økende grad blitt brukt også ved vurdering av sirkulasjon og hjertefunksjon hos nyfødte (5-7). Mange har tatt til orde for at de funksjonelle undersøkelsene kan gjøres av intensivleger for å integreres tettere opp mot den kliniske vurderingen. American Society of Echocardiography publiserte i 2011 i samarbeid med European Association of Echocardiography og Association for European Paediatric Cardiologists en oversiktsartikkel med forslag til et omfattende opplæringsprogram om neonatal funksjonell ekkokardiograf (7). Australasian Society for Ultrasound in Medicine ( arrangerer kurs og har en to-trinns sertifiseringsordning som er basert på et noe mindre omfattende opplæringsprogram (Clinician Performed Neonatal Ultrasound). European Society for Paediatric Research nedsatte våren 2015 en arbeidsgruppe, the Special Interest Group on Neonatologist Performed Echocardiography, som utarbeider forslag til opplæring, sertifisering og bruk på nyfødtavdelinger ut fra et europeisk perspektiv. Gruppens første manuskript, «Recommendations for Neonatologist Performed Echocardiography (NPE) in Europe. Consensus Statement endorsed by European Society for Paediatric Research (ESPR) and European Society for Neonatology (ESN)», er «in press» i Pediatric Research. Arbeidsgruppen har 18 medlemmer. Norske representanter er Beate Horsberg Eriksen fra Barne- og ungdomsavdelinga, Helse Møre og Romsdal - Ålesund sjukehus og undertegnede. Tolkning av blodstrømsmålinger som funksjonsmål kan være utfordrende hos nyfødte med åpne fostershunter, spesielt hos premature. Under en normal omstilling av sirkulasjonen etter fødsel går blodet fra venstre til høyre kretsløp gjennom både foramen ovale og ductus arteriosus. Blodstrøm gjennom aortaklaffen kan gi et falskt høyt estimat for systemisk blodstrøm hvis blodet går fra venstre til høyre kretsløp gjennom ductus arteriosus, mens blodstrøm gjennom pulmonalklaffen kan gi falskt høyt estimat hvis blodet går fra venstre til høyre gjennom foramen ovale. Hvis blodstrømmen gjennom fostershuntene er stor kan blodstrøm gjennom arterieklaffene overestimere systemisk blodstrøm med opptil 100 %. Ved høyt trykk i høyre kretsløp kan blodstrømmen over fostershuntene bli bidireksjonal eller gå fra høyre til venstre hjerteforum N 4/ 2016 / vol 29 42

3 side. Hvis blodet i hovedsak går fra høyre til venstre side gjennom ductus arteriosus, vil blodstrøm gjennom aortaklaffen gi et falskt lavt estimat for systemisk blodstrøm. På samme måte vil blodstrøm gjennom pulmonalklaffen gi et falskt lavt estimat for systemisk blodstrøm hvis blodet går fra høyre til venstre side gjennom foramen ovale. Siden fokus er spesielt rettet mot hjernesirkulasjonen har flere for å komme rundt problemene med fostershuntene foreslått å måle blodstrøm inn til høyre hjertedel gjennom øvre hulvene som et surrogatmål for blodstrøm til hjernen (8). Øvre hulvene drenerer blod fra overkroppen, og 80 % antas å være fra hjernen. Målingene er usikre, særlig fordi måling av diameter av venen er usikker (9), og målefeil her forplantes til feilmåling av blodstrøm i annen potens (8). Bruk av funksjonell ekkokardiografi i intensivbehandling av nyfødte kan føre til endring av terapi (5) og er etablert ved flere internasjonale nyfødtavdelinger og også til en viss grad ved norske. Måling av hjertefunksjonen hos nyfødte har tradisjonelt vært basert på måling av forkortningsfraksjon. Studier om nyere funksjonsmål basert på bevegelse av klafferingen og deformasjon av hjerteveggene er publisert de siste dekader. De studier som finnes er i all hovedsak observasjonsstudier. Disse har gitt ny kunnskap om den normale omstillingen etter fødselen (10, 11) og vist at nyere funksjonsmål fanger opp patologi bedre enn konvensjonelle mål (11-13). Markører for hjerteskade ved alvorlig perinatal asfyksi Hjerteskade ved alvorlig perinatal asfyksi kan påvises med EKG, biokjemiske markører, histologiske undersøkelser og ekkokardiografi. Hjerteskaden er i de aller fleste tilfeller en del av en multiorganskade. Hjertet er sjeldent skadet som eneste organ, og skaden er i de fleste tilfeller reversibel. Mer alvorlig asfyksi gir større hjerteskade. EKG EKG brukes sjeldent ved asfyksi. Etter normale fødsler kan T-bølgene være avflatet eller invertert de første timer med påfølgende normalisering. En har spekulert i om dette skyldes forbigående redusert blodforsyning til subendokardielt myokard. Ved asfyksi tar det lengre tid før T-bølgene normaliseres. Den mest brukte graderingen av EKG-forandringer ved asfyksi er en arbitrær kategorisering fra 1 til 4 (14). I kategori 1 og 2 sees forandringer bare i T-bølgene. I kategori 3 er det i tillegg ST-depresjon eller elevasjon i minst to avledninger og/ eller signifikant Q-takk. I kategori 4 er det større forandringer, som signifikant Q-takk og elevasjon av ST-segmentet eller komplett venstre grenblokkmønster. Biokjemiske markører At normalverdi for troponin T hos nyfødte er 10 ganger høyere enn hos voksne kan skyldes at troponin T finnes i embryonal tverrstripet skjelettmuskulatur i første del av svangerskapet og kan også skyldes funksjonell hypoksemi, spredt tap av hjertemuskelceller, lekkasje uten celleskade og remodelleringsprosesser etter fødsel (15). Nivået de første dager varierer lite med gestasjonsalder og kronologisk alder. Etter asfyksi er stigning i troponin T vanlig, som regel med toppverdi 2-3 dager etter skaden. Høyt nivå er ofte assosiert med alvorlig prognose. Andre biokjemiske markører er mindre brukt. Troponin I er mindre dokumentert hos nyfødte barn, isoenzym form (CK-MB) av kreatinin kinase er ikke «hjertespesifikk» ved alder under 4 år og kreatininnivå er mest knyttet opp til nyreskaden etter asfyksi. Histologiske undersøkelser Histologiske undersøkelser viser at papillemuskulaturen og subendokardielle områder er mest utsatt (16, 17), altså områder som ligger mest distalt i koronarsirkulasjonen. Det er ofte diffus utbredelse av skadene og ofte bilaterale skader uten sideforskjeller. Ekkokardiografi Etter perinatal asfyksi har nyfødte ofte forbigående klaffelekkasjer. Dette kan skyldes endrede trykkforhold, for eksempel ved pulmonal hypertensjon, dårlig funksjon i klaffene, eksempelvis etter papillemuskelskade, eller en kombinasjon av flere faktorer. I klinisk hverdag brukes som regel konvensjonelle kavitetsmål som mål for hjertefunksjonen, ofte som forkortningsfraksjon. Ved 43 hjerteforum N 4 / 2016/ vol 29

4 perinatal asfyksi er forkortningsfraksjon et lite sensitivt mål for funksjon. Mål basert på longitudinell bevegelse av klafferingen og deformasjon av hjerteveggen er mer sensitive (12, 13), og de fleste nyere studier av hjertefunksjon ved perinatal asfyksi har brukt longitudinelle funksjonsmål. En forklaring på forskjell mellom konvensjonelle og nye målemetoder kan være at subendokardielle fibre er mer utsatt for skade og at disse bidrar mer til longitudinell funksjon. Studier av hjertefunksjon under og etter kjøling ved hypoksisk iskjemisk encefalopati Siste Cochrane-metaanalyse om kjølebehandling for hypoksisk iskjemisk encefalopati fant elleve ganger økt forekomst av lav puls og at alvorlig arytmi forekommer sjeldent (18). Det var ingen forskjell i bruk av vasoaktive medikamenter eller lavt blodtrykk mellom kjølte og ikke-kjølte nyfødte med hypoksisk iskemisk encefalopati. Det er publisert måling av hjertefunksjon ved terapeutisk nedkjøling for hypoksisk iskemisk encefalopati i tre kohorter (3, 4, 19). Alle er observasjonsstudier, og alle har målt hjertefunksjonen som longitudinell deformasjon og forkortningsfraksjon. To studier målte deformasjon med speckletracking (2D strain) av venstre ventrikkel i systole (3, 19), mens en brukte vevsdoppler av høyre og venstre ventrikkel og målt deformasjon også i diastole (4). Czernik og medarbeidere (19) målte hjertefunksjonen første og tredje levedøgn under nedkjøling og to ganger etter avsluttet kjøling, i 4. og levedøgn. Sehgal og medarbeidere (3) målte hjertefunksjonen første levedøgn under nedkjøling med kontrollgruppe av friske nyfødte andre levedøgn. Vår gruppe (4) målte hjertefunksjonen første og tredje levedøgn under nedkjølingen og etter avsluttet kjøling fjerde levedøgn, samt første og tredje levedøgn i kontrollgrupper av friske nyfødte og asfyktiske nyfødte som ikke ble kjølt. Figur 1 viser longitudinell maksimal strain, maksimal systolisk strain rate og forkortningsfraksjon fra de tre studiene. Samlet viste studiene at systolisk og diastolisk deformasjon under kjøling var lavere enn Figur 1. Systolisk deformasjon og forkortningsfraksjon fra studier av hjertefunksjon ved nedkjøling. Gjennomsnitt med 95 % konfidensintervall. Se tekst for detaljer. Stolpene for strain rate fra referanse 3 er estimat fra segmentale målinger. * Signifikant høyere enn asfyksigruppen(e) dag 1 og 3. : Signifikant høyere enn asfyktigruppen uten kjøling dag 3. #: Signifikant lavere enn kjølegruppen dag 3 og dag 4. hjerteforum N 4/ 2016 / vol 29 44

5 hos friske nyfødte og på samme nivå som hos nyfødte med asfyksi som ikke ble kjølt. Etter avsluttet kjøling nærmet deformasjonen seg normale nivå. En av de tre studiene fant redusert forkortningsfraksjon under kjøling. Blodstrøm gjennom aorta klaffen og puls var lav under kjøling og økte etter avsluttet kjøling. Blodstrømmen syntes tilstrekkelig under kjølingen, siden laktatnivået initialt var høyt og ble normalisert under behandling. Strain var lavere hos dem som døde enn dem som overlevde i de to studiene hvor det var dødsfall ((3) og egne upubliserte data) mens forkortningsfraksjonen var lik (Arvind Sehgal (personlig meddelelse) og egne upubliserte data). De fleste fikk sedasjon med morfin og mottok sirkulatorisk støtteterapi på klinisk indikasjon. En kan derfor ikke trekke slutninger om effekt fra vasoaktive medikamenter, væsketerapi eller andre faktorer på overlevelse eller hjertefunksjon. I enkel variatanalyse var det sammenheng mellom nivå av troponin T og hjertefunksjon (3), men ikke i multvariatanalyser (4). Det finnes ikke studier som har relatert langtidsutkomme til hjertefunksjon under behandlingen eller til effekt av støtteterapi med vasoaktive medikamenter eller væsketerapi. Figur 2. Helkroppsnedkjøling. Nyfødt med kjøledrakt, nasal endotrakeal tube, orogastrisk sonde og urinkateter ( foto: Nyfødtintensiv avdeling, Oslo universitetssykehus 2013). Figur 3. Utstyr ved helkroppsnedkjøling. Fra venstre sees amplitude-integrert elektroencefalograf, respirator, åpen kuvøse med infusjonspumper og til høyre på gulvet kjølesystem tilkoblet den nyfødtes kjøledrakt ( foto: Nyfødtintensiv avdeling, Oslo universitetssykehus 2013). Oppsummering indisert ved asfyksi og ekkokardiografi være indisert ved tegn på klinisk relevant hjerteskade. Funksjonell ekkokardiografi kan være et supplement til klinisk vurdering, og funnene må tolkes i lys av klinikk. At nye behandlingsmuligheter tas tidlig i bruk er ikke uvanlig ved nyfødtavdelinger. Eksempelvis tok det lang tid fra respiratorbehandling med begrensning av tidalvolum («volumgaranti») ble tatt i bruk til det ble vist positive langtidsresultater (20). Implementering av neonatal funksjonell ekkokardiografi vil kreve videre forskning og entusiasme, men har potensiale til å bli et verdifullt supplement ved intensivbehandlingen av nyfødte. Asfyksi gir forbigående redusert hjertefunksjon. Forkortningsfraksjon har begrenset verdi i vurdering av hjertefunksjon ved behandling med nedkjøling og er uten prognostisk verdi for overlevelse. Derimot er lav longitudinell strain under nedkjøling er risikofaktor for død. Kjølebehandling gir lav puls og lav systemisk blodstrøm, men siden laktatnivåene normaliseres under behandlingen virker likevel blodstrømmen tilstrekkelig i de fleste tilfeller. Hjertefunksjonen tar seg opp etter avsluttet kjøling og nærmer seg funksjonen hos friske nyfødte. Basert på ovenstående vil klinisk og biokjemisk vurdering av hjerteskade være 45 hjerteforum N 4 / 2016/ vol 29

6 Takksigelser Forfatteren takker professor Drude Fugelseth for gjennomlesning av manuskriptet, Christoph Czernik og Arvind Sehgal for supplerende data fra deres artikler, Stefan Kutzsche for illustrasjonsfoto fra nyfødtintensiv avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål og Per Arne Tølløfsrud og Arild Rønnestad for tallmateriale fra Norsk nyfødtmedisinsk kvalitetsregister. Supplerende referanser fås ved henvendelse til forfatteren. Referanser 1. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol. 1976;33: Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, Vohr BR, Hintz SR, Yolton K, et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy. N Engl J Med. 2012;366: Sehgal A, Wong F, Menahem S. Speckle tracking derived strain in infants with severe perinatal asphyxia: a comparative case control study. Cardiovasc Ultrasound. 2013;11: Nestaas E, Skranes JH, Stoylen A, Brunvand L, Fugelseth D. The myocardial function during and after whole-body therapeutic hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy, a cohort study. Early Hum Dev. 2014;90: El-Khuffash A, Herbozo C, Jain A, Lapointe A, McNamara PJ. Targeted neonatal echocardiography (TnECHO) service in a Canadian neonatal intensive care unit: a 4-year experience. J Perinatol. 2013;33: Kluckow M. Use of ultrasound in the haemodynamic assessment of the sick neonate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014;99:F Mertens L, Seri I, Marek J, Arlettaz R, Barker P, McNamara P, et al. Targeted neonatal echocardiography in the neonatal intensive care unit: practice guidelines and recommendations for training. Eur J Echocardiogr. 2011;12: Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;82:F182-F7. 9. Lee A, Liestol K, Nestaas E, Brunvand L, Lindemann R, Fugelseth D. Superior vena cava flow: feasibility and reliability of the off-line analyses. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010;95:F121-F Eriksen BH, Nestaas E, Hole T, Liestol K, Stoylen A, Fugelseth D. Myocardial function in term and preterm infants. Influence of heart size, gestational age and postnatal maturation. Early Hum Dev. 2014;90: Helfer S, Schmitz L, Buhrer C, Czernik C. Tissue Doppler-derived strain and strain rate during the first 28 days of life in very low birth weight infants. Echocardiography. 2014;31: Wei Y, Xu J, Xu T, Fan J, Tao S. Left ventricular systolic function of newborns with asphyxia evaluated by tissue Doppler imaging. Pediatr Cardiol. 2009;30: Nestaas E, Stoylen A, Brunvand L, Fugelseth D. Longitudinal strain and strain rate by tissue Doppler are more sensitive indices than fractional shortening for assessing the reduced myocardial function in asphyxiated neonates. Cardiol Young. 2011;21: Jedeikin R, Primhak A, Shennan AT, Swyer PR, Rowe RD. Serial electrocardiographic changes in healthy and stressed neonates. Arch Dis Child. 1983;58: Baum H, Hinze A, Bartels P, Neumeier D. Reference values for cardiac troponins T and I in healthy neonates. Clin Biochem. 2004;37: Donnelly WH, Bucciarelli RL, Nelson RM. Ischemic papillary muscle necrosis in stressed newborn infants. J Pediatr. 1980;96: Setzer E, Ermocilla R, Tonkin I, John E, Sansa M, Cassady G. Papillary muscle necrosis in a neonatal autopsy population: incidence and associated clinical manifestations. J Pediatr. 1980;96: Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD Czernik C, Rhode S, Helfer S, Schmalisch G, Buhrer C. Left ventricular longitudinal strain and strain rate measured by 2-D speckle tracking echocardiography in neonates during whole-body hypothermia. Ultrasound Med Biol. 2013;39: Peng W, Zhu H, Shi H, Liu E. Volume-targeted ventilation is more suitable than pressurelimited ventilation for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014;99:F158-F65. hjerteforum N 4/ 2016 / vol 29 46