VEDR BRUK AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING FOR LIVMORHALSKREFT

Transkript

1 VEDR BRUK AV HPV-TEST I PRIMÆRSCREENING FOR LIVMORHALSKREFT Til: Nasjonalt rådet for kvalitet og prioritering Fra: Sveinung Sørbye, overlege Universitetssykehuset Nord-Norge, og Ivar Sønbø Kristiansen, professor Universitetet i Oslo. Dato: 12. september 2013 Livmorhalskreft er et betydelig helseproblem i Norge. Den rammer ca 300 kvinner, og er nummer 13 i forekomst blant alle kreftformer hos kvinner. Livmorhalskreft rammer yngre kvinner i større grad enn andre kreftformer og har høyest forekomst allerede i 35-salderen. Antall dødsfall er ca 70. Behandling med kirurgi, stråling og cellegift kan ha alvorlige bivirkninger og senskader. Innføring av screening med HPV-test vil ventelig forebygge flere tilfeller av livmorhalskreft, kreve sjeldnere screening hos de som har normale prøver og redusere kostnader. HPV test kan også bidra til at etablert kreftsykdom oppdages tidligere og krever mindre aggressiv behandling. Metoden innebærer imidlertid også ulemper. Kvinnene vil få informasjon om seksuelt overført smitte uten at vi vet i hvilken grad slik informasjon vil skape problemer i parforhold, gi bekymring eller påvirke screeningdeltakelse. HPV-testing vil trolig medføre flere behandlinger (koniseringer) hvorav flertallet vil være unødvendige i den forstand at celleforandringene aldri ville ha utviklet seg til invasiv kreft. Vi er positive til forslaget om innføring av HPV-testing hvert femte for kvinner over 34, men vi ønsker med dette notatet å gi tilleggsinformasjon som kan sikre et best mulig informert vedtak i Nasjonalt råd for prioritering og kvalitet i helsetjenesten. Vi vil nedenfor argumentere for følgende momenter: HPV test er en mer sensitiv test enn celleprøve for å oppdage høygradige forstadier til kreft, men oppdager neppe mer enn 75% av forstadier som er tilstede i livmorhalsen. Screening for livmorhalskreft innebærer usikkerhet i alle ledd, og ingen test gir sikkerhet for at kvinnen ikke vil utvikle livmorhalskreft. Dersom HPV-test blir innført i primærscreening for livmorhalskreft, vil det lige antall krefttilfeller trolig synke med 10-15% blant dem som deltar i screening (ca færre tilfeller for hele Norge) sammenlignet med dagens praksis, men effekten vil komme gradvis. Full effekt kan ventes først etter en del s bruk av den nye metoden. Den foreslåtte implementeringsstudien vil neppe kunne dokumentere at HPV-testing forebygger flere krefttilfeller enn dagens praksis fordi sykdommen er for sjelden og effekten av HPV-testing for liten. Valg av strategier for å forebygge livmorhalskreft innebærer verdivalg. Det er derfor ønskelig å belyse effekten av nye metoder tallmessig med positive og negative konsekvenser. Vi legger frem forslag til tall nedenfor. Tallfesting av konsekvenser vil gjøre premisser for 1

2 beslutninger mer eksplisitte. De vil også gjøre det lettere for kvinnene å gjøre informerte valg om deltakelse. Den foreslåtte implementeringsstudien bør underkastes vanlig behandling i REK som forskningsprosjekt for å sikre studien størst mulig legitimitet Hvor sensitiv er HPV-tester? Bruk av HPV-test i screening for livmorhalskreft har til hensikt å oppdage høygradige forstadier til livmorhalskreft, såkalt CIN2/CIN3. En rekke vitenskapelige artikler angir at HPV-tester har en sensitivitet på 90-95% for CIN3+, og at de med andre ord oppdager en tilsvarende andel av kvinner med forstadier. Det er imidlertid nesten ikke gjort studier der man har tatt gullstandardtest (biopsi fra livmorhalsen) også blant dem som er HPV negative. Det store flertall av studier kan derfor være utsatt for såkalt verifikasjonsbias. Etter diverse søk har vi bare vært i stand til å identifisere fire studier på verdensbasis der man har justert for verifikasjonsbias (Belinson et al. 2001, , Mayrand et al. 2007, , Naucler et al. 2007, , Castle et al. 2011, ). En kinesisk studie viste at sensitiviteten var 100%, en kanadisk at den var 46%, en svensk at den var mindre enn 68% og en amerikansk at den var 75%. Etter vt skjønn er det rimelig å regne med at HPV-tester har en sensitivitet i størrelsesorden 75%. Tilstedeværelse av forstadier bekreftes med biopsi. Denne testen er ikke perfekt fordi gynekologene kan bomme på lesjonen ved biopsitakning, og fordi patologen som undersøker vevet i mikroskop, ikke har mulighet til å mikroskopere absolutt hele vevsprøven. Kolposkopi med biopsi har trolig en sensitivitet i størrelsesorden 70% (Zuchna et al. 2010). Det betyr at en kvinne som er HPV-smittet og har høygradige forstadier, har en risiko på nesten 50% (1-0,75*0,70= 0,475) for at disse ikke blir oppdaget ved første biopsi ved screening med HPV-test. Heldigvis er mange forstadier forbigående eller det tar mange før de utvikler seg til kreft, og den lave sensitiviteten f derfor sjelden alvorlige konsekvenser. Det er heller ingen tvil om at HPV-test er mer sensitiv for høygradige forstadier enn celleprøve. Sikker screening? Veien til forebygging av livmorhalskreft er brolagt med usikkerhet. Det er til dels betydelig usikkerhet knyttet til de ulike komponenter i screeningprogrammet: HPV-tester, celleprøver, kolposkopi og biopsi, og hvorvidt forstadier vil utvikle seg til kreft. Derfor er det ikke rimelig å si at kvinner er sikre etter å ha tatt en HPV-test eller annen test som er negativ. Tvert i mot preges dette og de fleste andre screeningprogrammer av usikkerhet. Heldigvis er livmorhalskreft en relativt sjelden sykdom, og heldigvis vil de færreste med HPV-infeksjon eller celleforandringer utvikle kreft. Hvor mange krefttilfeller forebygges med innføring av HPV-test? Emily Burger og medarbeidere har gjort beregninger av hvor mye man kan redusere kreftforekomsten ved overgang fra dagens screeningprogram til HPV-testing (Burger et al 2012). Beregningene er gjort med utgangspunkt i norske data i en modell utviklet ved Harvard University. De beregninger som foreløpig er publisert (se vedlagt artikkel), er basert på at alle kvinner deltar i 2

3 screening. De viser at man vil redusere kreftforekomsten med 10-16% n man g over til HPV-test hvert femte fra 34-salder. Effekten blir større dersom man reduserer intervallet til fire eller tre, eller starter ved 31-salder (se Figur 2 i artikkelen). Johannes Berkhof har gjort tilsvarende analyser for Nederland med en annen modell. Effektene er nærmest identiske i de to modeller dersom man tar hensyn til ulikhet i epidemiologiske og andre forskjeller mellom Nederland og Norge. Slike modellanalyser viser forøvrig at effekten av økt screeningdeltakelse vil kunne være større enn effekten av å ta i bruk HPV-tester i primærscreening. Det påvises ca 300 nye tilfeller av livmorhalskreft. Omtrent halvparten av tilfellene oppst blant kvinner som ikke møter til screening. Dersom screening-deltakelse forblir uforandret, vil vi kunne vente en reduksjon på ca tilfeller (10-15% av 150) ved innføring av HPV-testing i hele landet. Fordi det tar en del fra det oppst celleforandringer til det oppst kreft, vil den fulle effekt med ca færre tilfeller først komme etter en del. Det bor ca kvinner i alderen i de fire fylkene som er foreslått i prøveprosjektet. Det antas at det vil oppstå ca 60 krefttilfeller i disse fylkene, eller 300 i løpet av en femsperiode. Dersom vi antar at omtrent halvparten oppst blant dem som møter til screening, vil HPV-testen redusere antall krefttilfeller med ca 3-5 tilfeller n den fulle effekten er oppnådd. Dersom den fulle effekten på krefttilfeller kom umiddelbart, ville antall krefttilfeller bli redusert med i løpet av en femsperiode. I praksis vil nok tallet bli lavere fordi effekten av HPV-testing kommer gradvis over en periode på minst Kan implementeringsstudien dokumentere effekt på kreftforekomst? Statistikeren Henrik Støvring i Århus har gjort beregninger av antall kvinner som trenges for å kunne dokumentere at HPV-test hvert femte forebygger flere krefttilfeller enn celleprøve hvert tredje. Beregningene viser at det trenges ca to millioner kvinner for å dokumentere en 10% redusert forekomst av livmorhalskreft n man bruker konvensjonelle forskningsmetoder (såkalt to-sidig statistisk test og en standard hypotese om at HPV-test er bedre enn dagens screening). Det er ca 1,1 millioner kvinner i alderen i Norge. Dersom man i stedet bruker et såkalt non-inferiority design der man ønsker å vise at HPV-test ikke er mer enn maksimalt 10% dligere enn cytologi (altså det motsatt av hva man tror), vil man ikke ha tilstrekkelig antall kvinner i de foreslåtte fire prøvefylker. Situasjonen blir ikke bedre dersom kvinner nekter å bli med i studiet eller bytter screeningmetode underveis. Studiet kan få større statistisk styrke ved å øke antall krefttilfeller gjennom utvidelse til flere fylker eller forlengelse av observasjonsperioden. Det er imidlertid tvilsomt om man kan dokumentere effekt på kreftforekomst med standard metoder selv om studiet om fatter hele Norge. Forklaringen er simpelthen at sykdommen er for sjelden og den forventede effekt for liten. I de fleste randomiserte studier av screening for livmorhalskreft har man benyttet surrogatendepunktet CIN2+ eller CIN3+ som endepunkt i studiene. Dette surrogatendepunktet forekommer langt hyppigere enn kreft og gir derfor større statistisk styrke. Den planlagte norske implementeringsstudien vil imidlertid få to screeningomganger i den ene armen (HPV-test) og tre i 3

4 den andre (celleprøve) i løpet av seks. Fordi kreftforstadiene oftest er forbigående, vil tolkningen av resultatene med surrogatendepunktet CIN2+/CIN3+ bli svært usikker og trolig også kontroversiell. En opptelling av CIN2 og CIN3 etter første screeningomgang vil kunne gi en indikasjon på effekt av HPV-testing, men vil ikke innebære dokumentasjon av effekt. En implementeringsstudie vil kunne gi informasjon om screeningdeltakelse, kostnader, bekymringer, tilfredshet med screening, effekt på antall tester og prosedyrer mv. Med kvinner i prøvefylkene vil det trolig være mer enn nok statistisk styrke til å undersøke disse viktige og interessante aspektene av screening. Tallfesting av konsekvenser Det er ønskelig at flest mulig konsekvenser av screening tallfestes på en slik måte at både kvinnene og beslutningstakere forst konsekvensene av ulike screeningmetoder. Følgende tabell kan gi et inntrykk av konsekvensene ved å gå over fra screening med celleprøve (som nå) til screening med HPV-test. En del av tallene er usikre, og dette gjelder særlig tall for HPV-testing. Tabell 1. Sammenligning av screeningkonsekvenser for kvinner med nåværende screeningprogram og HPV-testing hvert femte. En del av tallene er usikre, i sær for HPV-testing der vi mangler erfaring i Norge Om screeningprogrammet Antall kvinner med cytologi hvert tredje Antall kvinner med HPV-test hvert femte Kommentar Årlig antall celleprøver Nå deltar 60 80% av målgruppen i screeningprogrammet etter én eller flere purringer Årlig antall kvinner som må følges opp pga. lavgradige celleforandringer eller positiv HPV-test Årlig antall kvinner som må følges opp pga. høygradige celleforandringer eller positiv HPV-test med celleforandringer HPV+ Ca 2% Cyt+, 8 % HPV+. Cyt+ følges opp med ny celleprøve og HPV-test etter 6-12 mnd. HPV+ skal ha cytologi i triage (reflekstesting) HPV+/Cyt+ Ca 0,6 % av alle celleprøver er høygradige. 25% av HPV+ er også Cyt+. Følges opp med kolposkopi og biopsi. Årlig antall koniseringer Ca 50% av dagens koniseringer utføres på kvinner under 35. Fordeler Redusert forekomst av livmorhalskreft Dagens program forebygger trolig krefttilfeller per, men det hevdes også at Ca færre krefttilfeller per etter at programmet har fått full effekt Nåtallene er basert på statistiske modeller og incidens blant uscreenede. Mer-effekt av HPV-testing basert på Burgers modellanalyser. Mereffekten av 4

5 Redusert bekymring ved negativ screeningprøve Mindre aggressiv behandling av tidlig oppdaget kreft Ulemper Ubehag ved gynekologisk undersøkelse Falskt positiv prøve tallet kan være så høyt som kvinner Ukjent antall, maksimalt 150 kvinner undersøkelser per kvinner per kvinner HPV-test vil ventelig oppdage ca flere undersøkelser kvinner Falskt negativ prøve 120 kvinner kvinner Positiv HPV-prøve uten celleforandringer Symptomer/ubehag ved kolposkopi/biopsi/konisering Økt risiko for sen abort og prematur fødsel hos koniserte kvinner per prosedyrer 17% hos koniserte vs. 6% hos ukoniserte kvinner prosedyrer per Samme andel som med cytologi, men det vil trolig bli gjort flere koniseringer HPV-testing vil komme gradvis over en del Dette er bekymring som i hvert fall delvis er skapt av screeningprogrammet. Ca. halvparten av nye krefttilfeller oppdages i dag blant screenede. Hvor mange som uteblir fra screening av den grunn er ukjent. Bekymring/angst. Ubehag ved GU. Falsk trygghet. Hvert utvikler 120 kvinner I aldersgruppen livmorhalskreft til tross for deltakelse i screening. Usikkerhet i parforhold. Hvordan skal de informeres? En del kvinner vil ha gjentatte positive HPV-tester. Smerter, blødning, infeksjonsrisiko. Flertallet av koniseringer er unødvendige. Basert på en norsk studie publisert i BMJ i Langt de fleste behandles som resultat av falskt positiv prøve. Vi understreker at en del av tallene i tabellen er usikre, og usikkerheten er størst hva ang fremtidig HPV-testing der vi mangler norske erfaringer. Vurdering i REK Det foreslåtte implementeringsstudiet reiser en del spørsmål om hvordan man skal informere kvinnene, om informert samtykke og om studiet har nok statistisk styrke. Etter v oppfatning bør implementeringsstudiet gjennomgå en full vurdering i Regionaletisk komite (REK) for å motvirke at studiet oppfattes som kontroversielt og for å unngå publiseringsproblemer i etterkant. 5

6 Referanser Belinson, J., et al. "Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study: a cross-sectional comparative trial of multiple techniques to detect cervical neoplasia." Gynecol.Oncol (2001): Berkhof, J, Coupe, V.M., Bogaards, J.A., et al. The health and economic effects of HPV DNA screening in The Netherlands. Int J Cancer 2010; 127: Burger, E.A., Ortendahl, J.D., Sy, S., Kristiansen, I.S., Kim, J.J. Cost-effectiveness of cervical cancer screening with primary human papillomavirus testing in Norway. Br J Cancer; 2012; 106; Castle, P. E., et al. "Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study." Lancet Oncol (2011): Elfgren, K., et al. "Colposcopic and histopathologic evaluation of women participating in populationbased screening for human papillomavirus deoxyribonucleic acid persistence." Am.J.Obstet.Gynecol Pt 1 (2005): Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Johannesen TB, Klint Å, Køtlum JE, Milter MC, Ólafsdóttir E, Pukkala E, Storm HH. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 5.3 ( ). Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from accessed on 12/08/2013. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, Lorey T, Poitras NE, Cheung L, Demuth F, Schiffman M, Wacholder S, Castle PE. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol Jul;12(7): doi: /S (11) Mayrand, M. H., et al. "Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer." N.Engl.J.Med (2007): McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DC. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol May;9(5): doi: /S (08) Murphy J, Kennedy EB, Dunn S, McLachlin CM, Fung Kee Fung M, Gzik D, Shier M, Paszat L. HPV testing in primary cervical screening: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can May;34(5): Naucler, P., et al. "Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer." N.Engl.J.Med (2007): Peto J, Gilham C, Deacon J, Taylor C, Evans C, Binns W, Haywood M, Elanko N, Coleman D, Yule R, Desai M. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer (2004): Wahlstrom, C., et al. "Population-based study of screening test performance indices of three human papillomavirus DNA tests." J.Med.Virol (2007):

7 Zuchna C, Hager M, Tringler B, et al. Diagnostic accuracy of guided cervical biopsies: a prospective multicenter study comparing the histopathology of simultaneous biopsy and cone specimen. Am J Obstet Gynecol 2010;203:321.e1-6. 7