Cervix patologi Kliniske og etiologiske aspekter, inkludert HPV

Transkript

1 Cervix patologi Kliniske og etiologiske aspekter, inkludert HPV Emnekurs i uterus patologi 2016 Rita Steen Avdeling for gynekologisk kreft, Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus

2 Legeforeningens nettside

3 an Internet-based reference work for diagnostics, treatment and follow-up of cancer, where health personnel can obtain relevant and up-to-date information.

4 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for gynekologisk kreft

5 Innledning Humant Papilloma Virus (HPV) CIN Forebyggende tiltak mot livmorhalskreft Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (HPV-vaksinering) Cervix cancer Diagnostikk Utredning Behandling Disposisjon

6 Livmorhalskreft; syvende hyppigste kreftform i verden

7 Livmorhalskreft; nest hyppigste kreftform blant kvinner i verden IARC/WHO 2005, National Institute for Medical Research

8 Estimert forekomst av cervix cancer; WW

9 CIN & cervix cancer (CC) i Norge* nye tilfeller per år (301 i 2013) Insidens: 9,7 (2012) Antall døde: per år (2013: 75) Antall forstadier (CIN ll+) : >3000 per år (2010: 3492) (CIN 2: 517; CIN 3: 2586; ACIS: 117) Kreftregisteret, 2015

10 Insidens og mortalitet av CC i Norge

11 Forekomst av CC ( )

12 Forekomst av CC i Norden

13 Papanicolaou s test

14 Humant Papilloma Virus (HPV) Professor Harald zur Hausen Vinner av Nobel-prisen i medisin 2008

15 Humant Papilloma Virus HPV er en kausalfaktor for utvikling av cervix cancer og er påvist i > 99 % av tilfellene. Infeksjon med onkogene HPV-typer er nødvendig for utvikling av cervical intraepitelial neoplasi (CIN)

16 Epidemiologisk klassifisering av HPV-genotyper i cervix cancer Risikogruppe HPV-genotype Høy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 Sannsynlig høy 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82 Lav 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 Klassifisering av HPV-genotyper gruppert etter potensiale til å utvikle invasiv cervix cancer

17 Epidemiologisk klassifisering av HPV-genotyper i cervix cancer Risikogruppe HPV-genotype Høy 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 Sannsynlig høy 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82 Lav 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 Klassifisering av HPV-genotyper gruppert etter potensiale til å utvikle invasiv cervix cancer

18 HPV-genotype Onkogene HPV genotyper og cervix cancer Other +X 53.5% % 77.4% 80.3% Andel cancer assosiert med ulike HPV-typer Clifford.G, Vaccine, 2006

19 Celleforandringer på livmorhalsen og HPV-16/18 Celleforandringer % HPV-16/18 ASC-US 6-27% L-SIL 16-32% H-SIL 41-67% CIN II % Cervix cancer 70-82%

20 Genitale HPV-infeksjoner HPV overføres ved seksuell kontakt Vanlig forekommende hos seksuelt aktive kvinner og menn Hyppigst i de yngre aldersgrupper 25 % av seksuelt aktive norske kvinner <25 år er eller har vært smittet med HPV Livstidsrisiko for smitte: 70-80% De aller fleste infeksjonene går over av seg selv (ca 90% spontan regresjon i løpet av 2 år) HPV og celleforandringer er dynamiske prosesser Persisterende infeksjon øker risikoen for celleforandringer Persisterende celleforandringer øker risikoen for kreftutvikling

21 Livmorhalsens anatomi Transformasjonsonen

22 Livmorhalsens anatomi Kaudalt Kranialt Plateepitel Sylinderepitel

23 Fra infeksjon til cervixcancer

24 Fra infeksjon til cervixcancer Normalt epitel CIN I CIN III Invasivt karsinom Tid Fra smitte til persisterende HPV infeksjon til premaligne forandringer til cancer Spontan regresjon Måneder År

25 Forløp/Prognose for CIN Det er få studier av naturlig forløp av CIN. En betydelig andel CIN går i spontan regress. Det finnes per i dag ingen metode for å skille mellom forandringer som går i regress og forandringer som vil kunne progrediere til cancer. Forløp av AIS er ikke godt dokumentert, men utvikling til adenocarcinom kan være betydelig raskere enn utvikling av CIN til plateepitelcarcinom.

26 Screening formål-hensikt-effekt Formålet med screening er å redusere insidensen, morbiditeten og mortaliteten av sykdommen man screener med henblikk på. Effekten av screening er avhengig av følgende: Forekomst av sykdommen Deltakelse / compliance (i befolkningen og blant helsepersonell) Sensitivitet og spesifisitet av testen(e) Effekt av behandlingen

27 Screening cytologi HPV-test Sensitivitet (%) Spesifisitet (%) Cytologi HPV-DNA test Sensitivitet defineres som andelen av personer med en gitt sykdom som har positiv test Spesifisitet defineres som andelen av personer uten en gitt sykdom som har negativ test.

28 aldersspesifikk insidensrate Aldersspesifikk insidensrate av plateepitel karsinomer i cervix og SCC 1990&1994 SCC 2000& aldersgrupper Kreftregisteret, 2007

29 aldersspesifikk insidensrate Aldersspesifikk insidensrate av adenokarsinomer i cervix, og ACC 1990& ACC 2000& aldersgrupper Kreftregisteret, 2007

30 Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (cervix screeningprogrammet) Etablert 1995

31 Mål Screening Identifisere kvinner med økt risiko for å utvikle livmorhalskreft.

32 Gjennomføring Nasjonalt masseundersøkelsesprogram Målgruppe: Kvinner år Anbefaler cervixcytologi hvert 3. år /HPV-test hvert 5. år All cervixcytologi/hpv-testing fra cervix registreres Kun brev hvis det ikke er registrert prøve siste 3/5 år Hvis ingen respons på 1. påminning, sendes ny påminning etter ett år Det sendes brev til alle kvinner som ikke følges opp etter gjeldende retningslinjer, gjelder alle aldersgrupper Det sendes brev til patologiavdelingene hvis høygradig cytologi ikke er fulgt opp histologisk fra mars 2007 Det sendes ut nesten brev i året Bildet er hentet fra informasjonsbrosjyren til Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft

33 Celleprøver fra livmorhalsen (2011) Antall registrerte celleprøver totalt: Antall normale celleprøver: Antall prøver uegnet for diagnosesetting der ny prøve anbefales: Uegnet : Antall celleprøver som krever oppfølging (triage) med reflex HPV-test eller ny cyt/hpv-test om 6-12 mnd: ASC-US/LSIL: Antall celleprøver som medfører henvisning til kolposkopi/biopsi p.g.a. unormale funn : 6026 (?) Antall registrerte behandlinger: 2721 Kreftregisteret, 2015

34 Andel kvinner med cervix cancer screenet Årsrapport Livmorhalskreft, Kreftregisteret

35 Andel kvinner med cervix cancer screenet 38% Årsrapport Livmorhalskreft, Kreftregisteret

36 Forbedringspotensiale i screeningprogrammet Oppgave nr.1: Øke dekningsgraden Oppgave nr.2: Forbedre screeningen

37 Oppgave nummer 2: Forbedre screeningen Prøvetaking Væskebasert cytologi HPV-testing Cytologi uegnet/normal HPV negativ Logistikk Test algoritme Cytologi om 3 år Uegnet, uavklart og lavgradig cytologi Cytologi HPV-test 6 måneder Cytologi lavgradig/uavklart HPV negativ CIN2/3 behandling Normal/CIN 1 HPV test 6 måneder Cytologisk høygradig HPV-test utgår Kolposkopi umiddelbart Cytologi lavgradig/uavklart HPV positiv Cytologi uegnet/normal HPV positiv HPV test 6 måneder HPV positiv HPV negativ.

38

39 Oppfølgingen av cervixcytologiske screeningprøver Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft har utarbeidet retningslinjer for oppfølging av cervix screeningprøver (cytologi/hpv-test basert screening).

40 Oppfølgingen av cervixcytologisk prøve avhenger av prøveresultat og -historikk NB! Retningslinjene gjelder ikke for prøver tatt som ledd i oppfølging etter tidligere patologiske funn eller tidligere behandling for forstadier til kreft eller kreft.

41

42 Fylker som er med i implementeringen av HPV-test i primærscreening: Hordaland Rogaland Sør-Trøndelag Nord-Trøndelag Kvinner (mellom 34 og 69 år) som er født på partallsdag får tilbud om HPV-test. Celleprøver fra kvinner født på oddetallsdag og alle kvinner under 34, blir cytologisk vurdert.

43 Screeningalgoritme 1) Når repeterte celleprøver er uegent, anbefales henvisning til gynekolog. 2) Sekundærtest gjøres fra væskebasert primærprøve. 3) Diagnostisk kolposkopi med portiobiopsier og endocervikal abrasio utføres etter retningslinjer i «Veileder i gynekologisk onkologi».

44 Screeningalgoritme 1) Når repeterte celleprøver er uegent, anbefales henvisning til gynekolog. 2) Sekundærtest gjøres fra væskebasert primærprøve. 3) Diagnostisk kolposkopi med portiobiopsier og endocervikal abrasio utføres etter retningslinjer i «Veileder i gynekologisk onkologi».

45 Oppfølging etter portiobiopsier og cervical abrasio (tatt som ledd i utredning av unormale celleprøver) Normal histologi: Generelt: Vurder om prøvetakingen var representativ, grunnlaget for prøvetakingen og sannsynligheten for at usikre/påviste celleforandringer har gått i spontan remisjon. Ha lav terskel for å innkalle til ny prøvetaking. Etter høygradig dysplasi i cytologisk prøve anbefales ny cytologi + HPV-test innen 6 mnd. Post partum etter høygradig dysplasi i graviditet anbefales ny cytologi + HPV-test innen 6 mnd. CIN 1: Cytologi + HPV-test om 6 mnd. CIN2+: Behandling (som hovedregel)

46 Indikasjon for konisering CIN 2+ (hos ikke-gravide og kvinner>25 år) Mistanke om mikroinvasjon (diagnostisk konisering) Uavklart histologisk diagnose, diskrepans mellom cytologisk og histologisk diagnose (diagnostisk konisering) Relativ indikasjon: CIN 1 som persisterer mer enn 2 år og CIN 1 hos eldre.

47 Konisering

48 Oppfølging etter konisering for CIN2+ SPØRSMÅL AV BETYDNING FOR OPPFØLGING Grad av celleforandringer, lavgradige eller høygradige? Type celleforandringene, utgående fra plateepitel eller sylinderepitel? Reseksjonskanter, frie eller ukjent/ikke frie render? Screeninghistorie Alder (fertilitetsønske) Risikogruppe?

49 HPV-basert oppfølging etter konisering for CIN2+ Konisering 6 måneder Cytologi HPV test 12 måneder Cytology HPV test Hvert 3.år (i min 10 år) Cytologi HPV test High-grade cytologi ASCUS/LSIL og HPV+ ASCUS+ HPV+ Kolposkopi og biopsi Tropé 2015 (modifisert)

50 Veiledende algoritme for oppfølging etter behandling (konisering/hysterektomi) for CIN 2+ 1 CIN2/CIN3 (i plateepitel) med frie render FASTLEGE HPV-test + cytologi CIN2/CIN3 (i plateepitel) med ukjent eller ikke frie render 6 måneder* etter behandling GYNEKOLOG Kolposkopi, HPV-test + cytologi Adeno ca in situ +/- frie render HPV neg og Cyt normal HPV pos og Cyt normal HPV neg og Cyt unormal HPV pos og Cyt unormal ASCUS eller LSIL ASC-H+ eller AGUS+ Kolposkopi og biopsi 2 *Ved mistanke om ufullstendig inngrep bør tiden til 1.kontroll avkortes 6 måneder etter siste prøve Normal eller CIN1 CIN2+ 3 FASTLEGE HPV-test + cytologi GYNEKOLOG Kolposkopi, HPV-test + cytologi 1 CIN1 med frie render følges opp av fastlege med HPV-test+cytologi 6 mnd etter behandling. CIN1 med ikke frie render følges opp av gynekolog med kolposkopi, HPV-test + cytologi etter 6 mnd. HPV neg Cyt normal HPV pos eller Cyt unormal Kolposkopi og biopsi Re- Konisering/ Hysterektomi 2 ACIS+/- frie render: Vurder cervical abrasio som ledd i utredning 3 ACIS +/- frie render og indikasjon for re-konisering: Vurder hysterektomi (spesielt hos eldre) Normal eller CIN1 CIN2+ HPV-test + cytologi hvert 3. år i minimum 10 år

51 Risiko etter behandling for CIN 2 + /AIS 5 ganger økt risiko for CC neste år 10-15% økt risiko for CIN2 + (de fleste innen 1-2 år) Risiko ved frie render: For ny CIN2 + : ca 5% For ny AIS: ca 15% Risiko ved ikke frie render: For ny CIN2 + : ca 20% For ny AIS: ca 45% Avdeling for gynekologisk kreft Arbyn Paraskevaidis 1991, Kocken Jeong Zielinski 2003.

52 Cervix cancer

53 relativ overlevelse 5 års relativ overlevelse etter stadium ( ) Stadium Stadium Stadium Stadium år etter diagnose

54 Stadieinndeling etter FIGO Stadium I: Tumor begrenset til livmorhalsen (utbredelse til livmor ignoreres) Stadium Ia: Tumor kun mikroskopisk påvisbar med dypeste invasjon 5 mm og største utbredelse 7 mm* Stadium Ia1: Infiltrasjonsdybde 3 mm, horisontal utbredelse 7mm* Stadium 1a2: Infiltrasjonsdybde > 3 mm, men ikke > 5 mm, horisontal utbredelse ikke > 7 mm Stadium Ib: Tumor makroskopisk synlig påvisbar eller prekliniske cancere > Ia* Stadium Ib1: Makroskopisk synlig lesjon. Største tumordiameter 4 cm Stadium Ib2: Makroskopisk synlig lesjon. Største tumordiameter > 4 cm

55 Stadieinndeling etter FIGO Stadium II: Tumor utenfor livmorhalsen, men når ikke bekkenveggen eller ytre tredjedel av skjede Stadium IIa: Uten parametrieinfiltrasjon Stadium IIa1: Klinisk synlig lesjon 4 cm i største diameter Stadium IIa2: Klinisk synlig lesjon > 4 cm i største diameter Stadium IIb: Tydelig parametrieinfiltrasjon

56 Stadieinndeling etter FIGO Stadium III: Tumorutbredelse til bekkenveggen og/eller involverer ytre tredjedel av skjede og/eller forårsaker hydronefrose eller ikke-fungerende nyre*** Stadium IIIa: Tumor involverer ytre tredjedel av skjede, men ingen utbredelse til bekkenveggen Stadium IIIb: Utbredelse til bekkenveggen og/eller hydronefrose eller ikke-fungerende nyre

57 Stadieinndeling etter FIGO Stadium IV: Tumorutbredelse utenfor det lille bekkenet, eller tumor involverer (histologiverifisert) endetarm og blæreslimhinner. Stadium IVa: Tumor har spredt seg til naboorganer Stadium IVb: Fjernmetastaser

58 Histologi cervix cancer Plateepitelkarsinom utgjør cirka 85 %, Adenokarsinomer cirka 10 % Mucinøs Intestinal Endometroid Klarcellet Serøst papillært Adenoskvamøs (blandet tumor med både kjertel og plateepiteldifferensiering) Øvrige typer cirka 5 % nevroendokrint karsinom (småcellet karsinom)

59 Histologi cervix cancer Preparat av cervix med polypøs tumor. Lysmikroskopibilde av HE-farget ikkekeratiniserende plateepitelkarsinom.

60 Dette er en meget aggressiv tumor med en 5-årsoverlevelse på %. Disse tumorene behandles på en annen måte enn de øvrige karsinomene i livmorhalsen, og det er derfor svært viktig at patologene gjenkjenner denne tumortypen. Immunhistokjemisk påvisning av nevroendokrin differensiering er ofte nødvendig. Histologi småcellet karsinom Lysmikroskopibilde av HE-farget småcellet karsinom

61 Behandling av livmorhalskreft Primærbehandling Valg av behandlingsmetode avhenger av sykdommens utbredelse (stadium). I dag brukes ulike behandlingsmetoder. Stadium I Stadium IA1: Konisering Stadium IA2: Radikal hysterektomi med bekkenglandeltoalett Stadium IB1: Radikal hysterektomi med bekkenglandeltoalett Stadium IB2- IIA Som for stadium IB1 radikal hysterektomi med bekkenglandeltoalett eller full strålebehandling med samtidig kjemoterapi. Velges primær kirurgi vil tumors størrelse, invasjonsdybden og innvekst i kar-lymfebaner indikere eventuell postoperativ strålebehandling.

62 Behandling av livmorhalskreft Ved primærkirurgi er: Størrelse Invasjonsdybden Innvekst i kar-lymfebaner Avstand til reseksjonskant av betydning for eventuell postoperativ strålebehandling.

63 Behandling av livmorhalskreft Stadium IIB-IVA Full strålebehandling med samtidig kjemoterapi er den vanligste behandlingsformen. Stadium IVB Individuell behandling. Vanligvis begynner behandlingen med systemisk kjemoterapi etterfulgt av individualisert stråleterapi.

64 Behandling av livmorhalskreft Behandling av småcellet livmorhalskreft Dette er en svært aggressiv tumorform som ofte metastaserer tidlig. Residiver er vanlige. Behandlingsprinsippene følger de som gjelder for de vanlige typer, men det bør i tillegg gis cellegift med Cisplatin og Etoposid (EP). Småcellet kreft med neuroendokrin differensiering er forbundet med en dårlig prognose.

65 Prognose ved livmorhalskreft Prognosen er nøye relatert til tumors størrelse og utberedelse (stadium) på behandlingstidspunktet I Norge er det ikke funnet noen forskjell i overlevelsen mellom plateepitelkarsinom og adenokarsinom. For alle stadier til sammen er overlevelsen 78%.

66 Oppfølging etter behandling av Anbefalt oppfølging Første 2 år: kontroll hver 3. måned År 3 og 4: kontroll hver 6. måned År 5: kontroll x 1 livmorhalskreft Undersøkelser Avhenger av sykdom og gitt primærbehandling. Pasienter som primært bare har fått kirurgisk behandling, følges opp generelt med gynekologisk undersøkelse samt cytologisk prøve fra vaginaltoppen. Pasienter som har fått strålebehandling følges opp med gynekologisk undersøkelse. NB! Verdien av cervixcytologisk kontroll etter gjennomgått strålebehandling er tvilsom og egnet til å villede. Eventuelt røntgen thorax årlig. CT thorax, abdomen og bekken tas 3 måneder etter avsluttet strålebehandling.

67 Takk for oppmerksomheten