INTRADIALYTISK TRENING HOS KRONISKE HEMODIALYSEPASIENTER

Transkript

1 INTRADIALYTISK TRENING HOS KRONISKE HEMODIALYSEPASIENTER -en pilotstudie Heidi A. Bunæs-Næss Masteroppgave i interdisiplinær helseforskning Det medisinske fakultet Institutt for helse og samfunn Avdeling for helsefag UNIVERSITETET I OSLO I

2 II

3 Intradialytisk trening hos kroniske hemodialysepasienter -en pilotstudie Heidi A. Bunæs-Næss Masteroppgave i interdisiplinær helseforskning Det medisinske fakultet Institutt for helse og samfunn Avdeling for helsefag UNIVERSITETET I OSLO III

4 Copyright Heidi Bunæs-Næss År 2018 Tittel: Intradialytisk trening hos kroniske hemodialysepasienter -en pilotstudie Forfatter: Heidi Bunæs-Næss Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo IV

5 Sammendrag Tittel Intradialytisk trening hos kroniske hemodialysepasienter-en pilotstudie. Bakgrunn: Hemodialysepasientene har betydelig lavere fysisk yteevne, muskelstyrke og livskvalitet sammenlignet med aldersfriske. Hemodialyse utføres oftest på sykehus tre-fire timer, minst tre ganger per uke. Hensikten med denne studien var å beskrive individuelle responser på intradialytisk trening med høy- og moderat intensitet etter 32 treningsøkter hos kroniske hemodialysepasienter med hensyn til fysisk form og livskvalitet. Teoretisk forankring: Det er den biopsykososiale forståelsen som er oppgavens teoretiske forankring hvor helse og sykdom ses som et samspill mellom kropp, sjel og omgivelser. I tillegg anvendes teori vedrørende måleinstrumenter, fysisk yteevne og helserelatert livskvalitet hos kronisk nyresyke i hemodialyse. Metode: En klinisk randomisert pilotstudie. I løpet av tre år ble 264 hemodialysepasienter screenet og 20 inkludert til enten høyintensitets trening (HIIT), kontinuerlig moderat intensitets trening (MOD) eller en kontrollgruppe. HIIT gruppen syklet 45 i minutter, tre intervaller med 85-95% av maksimal hjertefrekvens (HFmax) to dager/uke, MOD gruppen syklet kontinuerlig i 45 minutter, 50-70% av HFmax. Kontrollgruppen fikk ikke tilbud om trening under dialyse. Fysisk form ble evaluert med maksimalt oksygenopptak (VO2max) og seks minutters gangtest (6MGT). Helserelatert livskvalitet ble evaluert med spørreskjema (COOP-WONCA). Resultater: Åtte pasienter (29-68 år) gjennomførte en av de to treningsintervensjonene. I HIIT gruppen økte to av tre pasienter VO2max (46% og 53%) og tre av fem pasienter i MOD gruppen økte VO2max med henholdsvis 18.3%, 5.5% og 36,4%. Kun pasientene i treningsgruppene økte distansen på 6MGT (2.6%-16.2%). Kun pasientene randomisert til treningsgruppene viste en klinisk signifikant bedring i sin livskvalitet på to eller fler domener. Ingen uønskede hendelser ble rapportert. Pasientene som trente rapporterte om mindre blodtrykksfall, kramper og bedre utnyttelse av dialysetiden. Konklusjon og implikasjon: Intradialytisk trening synes å være trygt. Pasientpopulasjonen er kompleks og det var utfordrende å rekruttere pasienter. Hovedårsaken til høy drop-out var nyre transplantasjon i oppfølgingstiden. Intensiteten på treningen synes å være mindre viktig. Intradialytisk trening bør være en viktig del av den medisinske behandlingen og er etter at denne studien ble avsluttet implementert på Oslo universitetssykehus, Ullevål. Flere studier er nødvendig for å bestemme den optimale intensiteten av strukturert intradialytisk trening. V

6 Summary Title Intradialytic exercise in chronic hemodialysis patients a pilot study. The purpose of this study was to describe individual responses after high- and moderate intensity intradialytic exercise training lasting 32 exercise sessions. Literature framework: The biopsychoscocial model was used as framework in this thesis were body, soul and environment were seen in interaction. Theory on measurements of physical fitness, health related quality of life and theory on physical fitness and health related quality in chronic kidney disease was applied. Materials and methods: During a 3-year period, 264 chronic hemodialysis patients were screened and 11 patients were randomised to either a high-intensity exercise training (HIIT), a moderate intensity continuous exercise training (MOD) or a control group. The HIIT group were cycling for 45 minutes, three intervals with 85-95% of maximal heart rate (HRmax), 2 days/week (n= 3), the MOD group were cycling continuously for 45 minutes, 50-60% of HRmax (n=5). The control group (n= 4) received hemodialysis as standard medical care. Eight patients (29-68 years of age) participated in one of the two exercise groups twice per week for 16 weeks. Outcome measures before and after intervention included a cardiopulmonary exercise stress test, a 6-minute walk test (6MWT) and a quality-of-life questionnaire (COOP/WONCA). Results: In the HIIT group two of the three patients increased aerobic capacity (46% and 53%), and three of five patients in the MOD group increased their aerobic capacity (18.3%, 5.5%, 36.4% respectively). The patients randomized to the exercise groups showed a clinical significant increase in their quality of life in two or more domains. All patients in the exercise groups increased their 6MWT distance (2.6 %-16.2%). In the control group the patients remained unchanged (-2 %- 3.3%). No adverse events were reported. Conclusion: Intradialytic exercise training seems to be safe. The patient population was complex and it was difficult to recruit patients in this randomized controlled trial (RCT). The intensity of exercise training seems to be less important. More RCT studies are needed to confirm the optimal intensity of intradialytic exercise. VI

7 Forord Denne prosjekt- og masterperioden har vært en lærerik reise. Planlegging av prosjektet startet i 2011 med artikkelsøk for å finne et kunnskapshull å forske på. Høsten 2012 startet inklusjonen og siste retest var våren 2015 før jeg startet på denne masterutdanningen. En stor takk til Nyremedisinsk avdeling med avdelingsleder Aud Stenehjem (veileder) og professor Ingrid Os som entusiastisk har initert et samarbeid med oss fysioterapeuter i et forskningsprosjekt- og hatt interessante diskusjoner underveis! Stor takk til veileder Birgitta Blakstad Nilsson som er en pådriver og motivator for forskningsarbeid og utviklingsprosjekter i avdelingen og har vært avgjørende for å få meg interessert i forskning! Det er mange som har bidratt til at prosjektet har blitt gjennomført: En stor takk til avdelingssykepleiere ved dialyseenhetene Christa Marie Bruun og Berit Ramstad, som har tillatt oss å innta dialyseavdelingene med sykler og som har bidratt med screening av pasientene. Takk til alle sykepleierne og nefrologene på begge dialyseenhetene som har bidratt med mer enn det er plass til å skrive her! En stor takk til alle pasientene, både de som har deltatt i prosjektet og de som ikke har! Takk til Landsforeningen for Nyresyke og Transplanterte for kjøp av første sykkel og for interesse for prosjektet. Takk til alle leger på lungemedisinsk avdeling som har vært medisinsk ansvarlig ved alle CPET testene! Takk til fysiologene Elisabeth Edvardsen og Silje Rustad for alle tester dere har gjennomført og alt dere entusiastisk har lært meg om CPET! Takk til Inger-Johanne Søråsen som har booket alle test timene på lab en. Takk til alle mine engasjerte kollegaer som har støttet meg gjennom prosjekt og master, og nærmeste leder Margrethe Øye Hole som har tillat oss å sette kronisk nyresyke på dagsorden i vår seksjon for fysioterapi. Takk til Reck for lån av to sykler i studieperioden via Fysiopartner! Takk til Fysiofondet for utdanningstipend! Takk til Ekstrastiftelsen for prosjektmidler som har muliggjort denne studien! Og ikke minst mine kjære: Just Christian, Just Marcus og Max Emil som har latt meg disponere tid til alt dette! Til Just Chr som har hjulpet med korrektur og sjekket at alle utregninger er korrekte! Og mine foreldre som alltid har tid til guttene. Oslo 15. mai 2018, Heidi Bunæs-Næss VII

8 VIII

9 Innholdsfortegnelse 1 Introduksjon Bakgrunn Bakgrunn for studien Formål Problemstilling Oppgavens teoretiske forankring TEORETISK REFERANSERAMME Kronisk nyresykdom Nyrenes funksjon Behandling av kronisk nyresykdom Hemodialyse FYSISK YTEEVNE Treningsintensitet Måling av fysisk yteevne: maksimale og submaksimale tester Fysisk yteevne målt ved maksimalt oksygenopptak Verdier av maksimalt oksygenopptak i hemodialysepopulasjonen Seks minutters gangtest Seks minutters gangtest for kronisk nyresyke i hemodialyse Fysisk yteevne hos hemodialysepasienter Barrierer og fasilitatorer for fysisk aktivitet hos kronisk nyresyke Effekt av intradialytisk trening Treningsanbefalinger for hemodialysepasienter Livskvalitet og helserelatert livskvalitet Måling av helserelatert livskvalitet Helserelatert livskvalitet hos dialysepasienter Psykometriske (måle) egenskaper ved COOP/WONCA anvendt på hemodialysepasienter KVALITET PÅ MÅLEVERKTØY Validitet Reliabilitet Sensitivitet og responsivitet Metode og materiale Utvalg Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier Studiedesign Randomiseringsprosedyre Intervensjonene Intervensjonsgruppe med høyintensitets intervalltrening (A) Intervensjonsgruppe med moderat intensitet (B) Kontrollgruppe (C) Måleinstrumenter anvendt i studien Metode for måling av fysisk yteevne og livskvalitet Fysisk yteevne evaluert med maksimalt oksygenopptak Seks minutters gangtest IX

10 3.7.4 Helserelatert livskvalitet Bakgrunnsvariabler Blodprøver Sekundære utfallsmål Bearbeiding av data og analyse Etikk RESULTAT Beskrivelse av endelig utvalg Endring i maksimalt oksygenopptak Endring i seks minutters gangtest Endring i helserelatert livskvalitet DISKUSJON Oppsummering av de viktigste resultatene Diskusjon av de viktigste resultatene Utvalget Endring i VO2peak Endring i seks minutters gangtest Endring i helserelatert livskvalitet Negative hendelser Utfordringer i studien Diskusjon av metode Forskningsdesign Utfallsmål (validitet og reliabilitet) Intervensjon Etiske betraktninger KLINISKE IMPLIKASJONER KONKLUSJON Litteraturliste Vedlegg / Appendiks X

11 Forkortelser Borgs RPE: Borgs Rating of Perceived Exertion BMI: Body Mass Index/ Kropps Masse Indeks COOP/WONCA: the Dartmouth COOP functional health assessment charts WONCA GFR: Glomerulær filtrasjonshastighet HD: Hemodialyse HF: Hjertefrekvens HFhvile/rest: Hvile hjertefrekvens HFmax: Maksimale hjertefrekvens HIIT: Høy intensitets intervall trening HRQOL: Health related Quality of life/ Helserelatert livskvalitet KDQOL (-SF): Kidney Disease Quality of Life Instrument (-Short Form) LT: Laktat nivå MET: Metabolsk ekvivalent MOD: Moderat kontinuerlig trening NOU: Norges Offentlige Utredninger NyreTx: Nyretransplantasjon PD: Peritonealdialyse RCT: Randomisert kontrollert studie REK: Regional Etisk Komite RQ/RER: Respirasjonskvotienten Type II feil: Risiko for å forkaste den alternative hypotesen selvom den er sann VO2peak Høyeste oppnådde oksygenopptak VO2max Maksimale oksygenopptak VT: Ventilatorisk Terskelnivå XI

12 1 Introduksjon 1.1 Bakgrunn Kronisk nyresyke med terminal nyresvikt har behov for nyreerstattende behandling (1, 2). Hemodialyse (HD), peritonealdialyse (PD), eller nyretransplantasjon (nyretx) er alternativene ved aktiv uremibehandling (1, 2). Hemodialysebehandling er krevende og pasientene blir begrenset i sitt daglige liv på grunn av nyresykdommen og den livsnødvendige behandlingen. Pasientene kan lide av mange symptomer som en konsekvens av dialysebehandlingen i seg selv, alvorlig redusert nyrefunksjon, inaktiv livsstil og andre komorbide tilstander. Behandlingen tolereres dårligst av personer med hjerte- og karsykdom og eldre (1) og foregår i stillesittende posisjon tre til seks ganger per uke i tre til fire timer per gang (2-4). Til tross for fremskritt innen nyreerstattende behandling for pasienter med terminal nyresvikt, er deres funksjon og psykososiale status og helserelatert livskvalitet forblitt dårlig (5). For å frigjøre pasientens tid utover dialysen til sosialt liv, arbeid eller hvile, vil det være av stor betydning å evaluere hvordan pasientene responderer på treningen under dialysebehandlingen (intradialytisk trening), og hvilken betyding treningsintensitet har på endring i fysisk yteevne. Studier har vist at trening på dialysefri dag har dårlig compliance (5). Det ser ut til at implementering av intradialytisk trening ikke er vanlig eller en del av den standard medisinsk behandling noen sted i verden (6), til tross for kroppslige komplikasjoner. For andre pasientgrupper, slik som hjerte- og lungepasienter, er treningsbasert rehabilitering anbefalt og implementert (7). Noen studier har beskrevet intradialytisk trening, men i hvilken utstrekning disse treningsprogrammene er en del av behandlingen til disse pasientene er ukjent (5, 8-10). Dette til tross for National Kidney Fondation (NKF) igjennom «the Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease anbefaler nefrologer til å foreskrive fysisk aktivitet for hemodialysepasienter (11, 12). I randomiserte kliniske studier har man funnet signifikant større økning i VO2max etter høyintensitets intervall trening (HIIT) sammenlignet med moderat intensitets trening (MOD) hos friske personer (13, 14), pasienter med koronarsykdom (15), hjertesvikt (16, 17), ved metabolsk syndrom (18), klaudikatio intermittens (19) og KOLS (20). 1

13 Studier som har evaluert intradialytisk trening viser gode effekter på fysisk yteevne, muskelstyrke og livskvalitet (4-6, 21-25), men flere av studiene er av lav metodisk kvalitet, og meg bekjent har ingen publiserte studier har evaluert høyintensitets intervall trening. I mitt daglige arbeid ved medisinsk klinikk, Oslo universitetssykehus, Ullevål, har jeg jobbet med nyremedisinske pasienter siden Pasientgruppen har sammensatte utfordringer og behandles over et livsløp hvor fysioterapeuter kan ha en rolle av stor betydning for pasientgruppen. Når pasientene blir dialysekrevende er det utfordrende å tilby pasientene treningsintervensjoner. Pasientene har tidkrevende behandling og er ofte slitne i etterkant. Pasientene ytrer motvilje mot å starte opp med fysikalsk behandling eller fysioterapi i hjemmet da de har liten behandlingsfri tid. Pasienter forteller også at de ønsker å ha tid til dagliglivets oppgaver som handling, matlaging, husarbeid og tid til sosiale aktiviteter fremfor til trening, selv om mange pasienter også ser et behov for å bygge opp fysisk yteevne. På Ullevål ble det gjennomført en pilotstudie i 1997 (26) hvor dialysepasienter fikk tilbud om et 10- ukers treningsprogram etter Ullevålsmodellen (27) 2 ganger per uke á 45 min. Resultatene viste at både gangdistanse og arbeidskapasitet økte, samt opplevelse av anstrengelse under testing ble redusert og opplevelse av fysisk velværer økte (26). Samtidig var det utfordringer i studien i form av drop-out relatert til at studien foregikk på dialysefrie dager (26). 1.2 Bakgrunn for studien I forarbeidet med planlegging av en studie for å evaluere intradialytisk trening (Oslo ExDia- Studien), utførte jeg i 2011 søk på treningsintervensjoner og effekt av studier på intradialytisk trening. I 2013 publiserte vi en review (28), hvor vi oppsummerte studier som hadde evaluert effekt av intradialytisk utholdenhets- og styrketrening. Optimal dosering eller intensitet på treningen kunne ikke bekreftes ved denne litteraturgjennomgangen. Dette var utgangspunktet for at vi samarbeidet med nyremedisinsk avdeling og ønsket å undersøke betydningen av treningsintensitet ved intradialytisk trening. 2

14 1.3 Formål Utgangspunktet var å gjennomføre en pilotstudie (Oslo ExDia-Studien) for å vurdere effekt av intradialytisk HIIT på fysisk yteevne og helserelatert livskvalitet hos kroniske nyrepasienter sammenlignet med intradialytisk MOD og en kontrollgruppe som ikke fikk tilbud om organisert intradialytisk trening. Begge treningsgruppene trente to ganger per uke med totalt 32 treningsøkter. Sekundært var hensikten å beregne styrke i en eventuell multisenter randomisert kontrollert studie (RCT). På grunn av store rekrutteringsutfordringer og drop-out i studien (figur 2, flytskjema), vil hovedfokus i denne masteroppgaven å være å evaluere individuell respons hos de 11 pasientene som ble retestet etter 32 treningsøkter (fire måneder). Masteroppgaven vil benytte anonymiserte data fra Oslo ExDia-Studien. 1.4 Problemstilling Hovedhensikten med denne masteroppgaven er å evaluere endring i fysisk yteevne og livskvalitet hos åtte pasienter med kronisk nyresvikt som har gjennomført to ulike modeller med intradialytisk trening og tre pasienter med kronisk nyresvikt som ikke har fått tilbud om trening. 3

15 1.5 Oppgavens teoretiske forankring Den nyremedisinske behandlingen forstås, historisk, igjennom en biomedisinsk forståelse. I den senere tid har det kommet inn mer biopsykososial forståelse i forskningen, hvor det biomedisinske aspektet er sentralt i begge forståelsene. Innen forskningen synliggjøres den biopsykososiale forståelsen med studier av livskvalitet på denne populasjonen. Det er den biopsykososiale forståelse som er oppgavens teoretiske forankring. Den biopsykososiale forståelse eller modell, ble lansert av George Engel på slutten av 1970 tallet (29). Han beskrev en teoretisk modell i et systemperspektiv, hvor vi kan forstå helse og en rekke sykdommer som et samspill mellom kropp, sjel og omgivelser. Det ble åpnet opp for en tenkning som mente at det er flere faktorer som kan gjøre oss syke. Påvirkninger i ett system kan utløse forandringer på sykdom og eller helse i andre systemer (30, 31). Biologiske, psykologiske og sosiale forhold ble ansett å kunne påvirke sykdommers opprinnelse, utvikling og opplevelse (29, 30, 32). Modellen kom som en motvekt eller alternativ til den biomedisinske og reduksjonistiske modellen (29, 33), «maskinfeilmodellen». Sykdom sees i den biopsykososiale forståelsen ikke kun som disease, men også som illness (29, 34), med et opplevelsesaspekt. I tillegg anvendes teori vedrørende måleinstrumenter, fysisk yteevne og helserelatert livskvalitet hos kronisk nyresyke i hemodialyse. 4

16 2 TEORETISK REFERANSERAMME 2.1 Kronisk nyresykdom Man skiller mellom akutt og kronisk nyresykdom (1). Denne oppgaven omhandler kronisk nyresykdom som er en irreversibel tilstand. Kronisk nyresykdom er en tilstand som rammer mange mennesker på verdensbasis, og tendensen er en betydelig økning (7, 21, 35, 36). Antall pasienter i hemodialyse har økt med 472% fra i Norge, i 2016 utgjorde antallet 1212, hvilket vil si omlag 230 per millioner innbyggere (37). Fra 2009 til 2016 økte prevalensen med 15 % i befolkningen. Fra 2012 (4448) til 2016 (4969) økte antallet som mottok nyreerstattende behandling med 12 prosent (37, 38). I Norge er forekomsten av kronisk nyresykdom i den generelle befolkning ti til elleve prosent (39), hvorav 0,1 prosent er i endestadiet (37). I Norge var 1474 pasienter avhengig av dialysebehandling i 2016 (37). Av de 1474 pasientene er 52% av ulike grunner ikke ansett som kandidater for nyretransplantasjon, og vil være avhengig av livslang dialysebehandling. På Oslo universitetssykehus Ullevål var 112 i hemodialysebehandling per Av 193 pasienter som mottok nyretransplantasjon i 2016 var median ventetid på avdød donor 16 måneder og maksimal ventetid 107 måneder. Tallene for 2009 var 8 måneder median ventetid, mens maksimal ventetid var 74 måneder. Trenden er en betydelig økt ventetid og lengre tid i hemodialyse vil kunne ha store konsekvenser for både fysisk og psykisk helse (37). I Norge transplanteres 30 til 40 prosent med nyre fra levende giver (38). Dialysepasientene er en multisyk pasientgruppe med 5 års overlevelse på linje med tykktarmskreft. De mest vanlige årsakene til terminal nyresvikt er hypertensjon, diabetes, glomerulonefritt, polycystisk nyresykdom og interstitiell nefritt (35, 40). I utviklingsland er glomerulonefritt vanligste årsak til terminal nyresvikt etterfulgt av interstitiell nefritt, hypertensjon og diabetes (41). Årsaken til økende prevalens av kronisk nyresykdom på verdensbasis er hovedsakelig på grunn av et økt antall pasienter med diabetes og hypertensjon, samtidig med økning i forventet levealder (42). Dette vil føre til et økt antall pasienter som vil trenge nyreerstattende behandling i årene som kommer. Mortalitetsraten er svært høy for dialysepopulasjonen blant annet relatert til en akselererende aterosklerose som fører til kardiovaskulær sykdom, men også infeksjoner og annen komorbiditet som diabetes (43). 5

17 Nyresykdom deles inn i fem stadier basert på graden av redusert nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonsrate=gfr) (39) (tabell 1). Tabell 1 Gradering av kronisk nyresykdom Stadium GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 1 Nyreskade >90 2 Lett redusert nyrefunksjon Moderat nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Terminal nyresvikt < 15 GFR = Glomerulær filtrasjonsrate Aktiv uremibehandling i form av HD, PD eller nyre Tx er nødvendig i stadium fem (GFR omlag 5-10 ml/min) (2, 39) Nyrenes funksjon Gjennom nyrene passerer en femtedel av hjertets minuttvolum per døgn som renses og filtreres (44), og av dette dannes omlag 180 liter primærurin (1, 44). Sluttproduktet som er urin er omlag 1-2 liter per døgn (44). Når nyrenes funksjon avtar, svikter nyrens regulering av kroppsvæske og elektrolytter (natrium og kalium), utskillelse av avfallstoffer, samt en endokrin funksjon (produsere renin og erythropoietin), og å aktivere vitamin D (1, 2). Ved kronisk nyresykdom er pasientens hovedproblem en betydelig redusert evne til å skille ut avfallstoffer og væske (45). Alle disse faktorene påvirker også blodtrykket (1). Uremi er en katabol tilstand med mindre muligheter for kroppen til å kvitte seg med nedbrytningsprodukter (karbamid eller urinstoff) fra proteinomsetningen, som sammen med metabolsk acidose, fører til muskelnedbrytning og muskelatrofi (3, 46). Som følge av et suksessivt nyrefunksjonstap vil en kunne få renal anemi på grunn av manglende evne til å produsere erythropoietin (47). Renal anemi og skjelettmuskel dysfunksjon er to av de viktigste årsakene til fysisk funksjonstap. 6

18 2.1.2 Behandling av kronisk nyresykdom Behandling av kronisk nyresyke består i å forsinke progresjon av nyreskaden, behandle grunnsykdom, samt å forebygge systemiske komplikasjoner (1, 2, 45). Å leve med diaysekrevende nyresykdom krever nødvendige medisiner og nyreerstattende behandling i form av dialyse eller transplantasjon for å overleve. I noen tilfeller kan pasienten velge dialysemodalitet (hemodialyse eller peritonealdialyse), mens det i andre tilfeller må vurderes medisinsk. Hemodialysebehandling er krevende og tolereres dårligst av eldre og av personer med hjerteog karsykdom (1, 2) Hemodialyse Under HD filtreres og renses blodet for avfallstoffer og overskuddsvæske trekkes ut i dialysemaskinen. Over tid krever HD god «blodåretilgang», helst i form av en arteriovenøs fistel hvor arterien er direkte koblet til venen (1). Når venen er ferdig utviklet, plasseres to nåler i venen ved hver dialyse (1, 45). Alternativet til fistel er et sentralt venøst dialysekateter som legges i en tunnel under huden og ned mot hjertets forkammer (1). HD foregår i liggende- eller sittende posisjon tre til seks ganger i uken, tre til fire timer per gang (1, 2, 45). I hovedsak foregår behandlingen på sykehus, men noen få pasienter håndterer egen dialysemaskin hjemme. 7

19 2.2 FYSISK YTEEVNE I litteraturen benyttes ulike begreper på fysisk yteevne. Fysisk form, arbeidskapasitet, funksjonell kapasitet, «cardiorespiratory fitness» er ulike eksempler. I denne oppgaven har vi valgt å anvende begrepet fysisk yteevne. Fysisk yteevne kan defineres som et sett av egenskaper som man har eller erverver seg og er relatert til evnen til å utføre fysisk aktivitet. Fysisk yteevne kan deles opp i faktorer som aerob kapasitet (kondisjon), bevegelighet, balanse, hurtighet og ulike former for muskelstyrke (48). Disse faktorene er avgjørende for evnen til å utføre dagliglivets funksjoner, og fysisk yteevne er på denne måten avgjørende for et individs funksjonsdyktighet. Fysisk yteevne kan påvirkes av type aktivitet, varighet og intensitet, samt av arvelige faktorer (48) Treningsintensitet Treningsintensitet kan bli beskrevet som absolutt og relativ intensitet. Absolutt intensitet relateres til for eksempel Watt og metabolsk ekvivalent (MET) eller ganghastighet. Relativ intensitet er intensiteten uttrykt i relasjon til kapasiteten til subjektet eller som subjektiv opplevet anstrengelse (49). Moderat intensitets trening er ofte kontinuerlig arbeid under laktat terskel. Moderat intensitet ligger i området 50-80% av maksimalt oksygenopptak (VO2max) som tilsvarer 60-85% av maksimal hjertefrekvens (HFmax) og en anstrengelsesgrad på på Borgs Rating of perceived exertion (RPE) skala, noe anstrengende til anstrengende (50). HIIT blir definert som gjentatte korte perioder av moderat varighets trening (for eksempel 10 sekunder til 5 minutter) på en intensitet over laktat terskel. Intensiteten er opp mot 80-90% av VO2max og 85-95% av HFmax (51). Dette tilsvarer en opplevd anstrengelsesgrad på 16-19, anstrengende til veldig anstrengende på Borg RPE-skala. Treningsperiodene er atskilt fra korte perioder av lavere intensitets arbeid som tillater delvis men ikke full restitusjon (51). For å evaluere intensitet under trening kan også pulsklokke i tillegg til Borg skala anvendes (52) Måling av fysisk yteevne: maksimale og submaksimale tester Måling av fysisk yteevne kan utføres i form av maksimale og submaksimale tester (53-55). Maksimale tester, som VO2max, er en direkte måling og utføres i et laboratorium med avansert måleutstyr. Gassutveksling og ventilatoriske variabler blir målt kontinuerlig ved å puste i en toveis pustemaske og strømmen, volum og konsentrasjonen av O 2 og CO 2 i ekspirasjonsluften registreres fortløpende (56). Testen avsluttes ved selvopplevet utmattelse og godkjennes ved 8

20 respirasjonskoeffisient (RER-verdier) på 1.10 (57). Måling av laktat i blodet kan gi supplerende informasjon (58). Submaksimale tester er indirekte tester som brukes for å beregne VO2max når en ikke har utstyr eller tid tilgjengelig eller når det anses usikkert å belastes på høy intensitet (59-61). I flere studier med andre kliniske populasjoner korrelerer seks minutters gangtest med VO2max (62-64), som også er vist i en studie for kronisk nyresyke (65). Seks minutters gangtest kan benyttes som en submaksimal test (se kapittel 2.2.5). For kronisk nyresyke eksisterer det ikke noen standardiserte måleverktøy for måling av fysisk yteevne. Koufaki et al uttrykker som følger i en artikkel som omhandler anbefaling av måleverktøy og forklaring av fysisk funksjon hos kronisk nyresyke: Currently, there is no standardized way to assess or describe physical function and its components in patients with chronic kidney disease (66). I litteraturen benyttes derfor ulike maksimale og submaksimale målinger i studier av kronisk nyresyke. De ulike måleverktøyene kan gjøre det vanskelig å beskrive og sammenligne fysisk yteevne i populasjonen, og forklare respons på ulike intervensjoner (66). Utfallsmål som VO2max og seks minutters gangtest er to eksempler på henholdsvis maksimale og submaksimale målinger som anvendes i studier av fysisk yteevne i populasjonen Fysisk yteevne målt ved maksimalt oksygenopptak Gullstandarden for å evaluere fysisk yteevne har lenge vært ansett å måle VO2max under en symptombegrenset trinnvis økende arbeidsbelastnings test hos ulike populasjoner (66, 67). En persons VO2max er definert som den høyeste raten som oksygen kan bli tatt opp og brukt av kroppen gjennom dynamisk trening ved bruk at store muskelgrupper (68). VO2max er også definert som produktet av hjertets slagvolum og forskjellen i oksygeninnholdet mellom blod fra en arterie og fra lungearterien / arteriovenøs oksygen (a-vo2) differansen (69). Alle fysiologiske strukturer eller prosesser som er involvert kan derfor begrense kapasiteten. Fysisk yteevne kan dermed bli definert som evnen de sirkulatoriske og respiratoriske systemene tilfører oksygen under vedvarende fysisk aktivitet og uttrykkes gjerne som VO2max gjennom maksimal arbeidsbelastningstest (70). Ved testing av pasienter benyttes ofte VO2peak, som er høyeste oppnådde VO2. Hos pasienter med kronisk nyresvikt er fysisk yteevne ofte avledet av VO2peak heller enn VO2max. For å 9

21 oppnå VO2max må deltakeren nå et platå på minimum ett minutt, som kronisk nyresyke kan ha problemer å nå, ettersom pasientene ofte stopper testen tidligere på grunn av fatigue eller andpustethet (66). I denne oppgaven vil begrepene VO2peak og VO2max benyttes synonymt. VO2max angis i L/min eller ml/kg/min. Betegnelsen ml/kg/min benyttes for å kunne sammenligne per pasient. En bedring i oksygenopptaket på 3,5 ml/kg/min som tilsvarer en metabolsk ekvivalent (MET) anses som en klinisk betydningsfull økning av fysisk yteevne (71). Dette vil oppleves som en merkbar forbedring i fysisk prestasjonsevne. Koufaki et al har i deres omfattende gjennomgang av fysisk funksjonsrelaterte tester av kronisk nyresyke vist at de mest vanlige rapporterte mål på fysisk yteevne er VO2peak, hjerte frekvens, blodtrykk, «peak power output» (PPO) og tid til utmattelse (66). Alle disse verdiene kan og hentes ut ved submaksimale nivåer av arbeidsbelastningstest, vanligvis forankret til laktat nivåer (LT) eller ventialtorisk terskelnivå (VT)(66). LT og VT kan i mindre grad være påvirket av faktorer som antas å påvirke en VO2peak resultat som personlig motivasjon, fatigue eller ubehag ved testen, trygghet og så videre. Sykkel er oftest brukt under arbeidsbelastningstest hos kronisk nyresyke, mulig på grunn av begrensninger som for eksempel balanse eller ortostatisme som gjør det mer komfortabelt å sitte. På den annen side kan tredemølleprotokoll i større grad etterligne dagliglivs aktiviteter og forhindre tidlig avslutning av test på grunn av smerter i bena som er et hyppig rapportert ubehag og grunn til å avslutte test i populasjonen (66). Det anbefales at pasientene er under overvåkning i minutter etter arbeidsbelastningstest slik at hemodynamiske parametre er tilbake til pre test nivåer (66). Det er beskrevet ulike test protokoller. Koufaki et al anbefaler en liten økning i watt på sykkel protokoll for kronisk nyresyke, for eksempel watt stigning per minutt for å sikre at maksimal ytelse nås i løpet av minutters belastning (66). VO2peak når den er brukt isolert, kan underestimere (estimert en deficit på 35% sammenlignet med alder, kjønn og fysisk aktivitets matchede friske individer) den sanne utbredelsen av funksjonell begrensning, spesielt i dagliglivsaktiviteter (opptil % deficit ved sitte til stå og gå oppover i trapper eller nedover) (66). Måleverktøy som 10

22 inkluderer hele spekteret av funksjon kan gi et mer eksakt bilde av fysisk funksjon i hele livsløpet til den kronisk nyresyke (66) Verdier av maksimalt oksygenopptak i hemodialysepopulasjonen For hemodialysepopulasjonen rapporteres det om lave VO2max verdier sammenlignet med friske kontroller. Ravani og medarbeidere påpeker at tap av selvstendig funksjon inntreffer dersom VO2peak er <15 ml/kg/min hos kvinner og <18 ml/kg/min hos menn, som typisk inntreffer ved års alder hos friske (72). Hsieh et al anslår at verdier på minst 10.5 ml/kg/min trengs for å utføre dagliglivsaktiviteter (73). Det er vist at pasienter med kronisk nyresvikt i stadium 3-4 når denne terskelen 20 år tidligere enn friske (72). VO2max er en uavhengig mortalitetsprediktor i flere kliniske populasjoner (74). van der Ham et al anslår verdier for hemodialysepasienter på rundt 18.8 ml/kg/min i gjennomsnitt sammenlignet med 26.4 ± 7.8 ml/kg/min for friske kontroller, som samsvarer med ml/kg/min rapportert i andre studier (75). van der Ham et al har i denne studien kun inkludert stabile pasienter som er på venteliste for nyretransplantasjon og ekskludert pasienter med alvorlig komorbiditet (75). Painter et al rapporterer i en studie fra 1986 om en reduksjon i VO2max på omlag 64% i hemodialysepopulasjonen sammenlignet med aldersmatchede friske (76). I studien til Kohl et al fra 2012 viste at VO2max verdier hos dialysepasienter er omlag 50% av forventede verdier (65). van der Ham et al påpeker at variasjonene i de målte verdiene kan tilskrives ulike test-modaliteter og karakteristika ved populasjonene som er testet (75). Sietsema et al har analysert VO2peak og forventet levealder, og resultatene viste at verdier under 17.5 ml/kg/min er en sterk mortalitetsprediktor hos dialysepasientene (74). VO2peak over 17.5 ml/kg/min sammen med fravær av diabetes eller hjertesvikt, samlet dialyselengde under 39 måneder, alder under 65 år og pulstrykk under 55 mmhg ga bedre overlevelse (74). Dette funnet kan styrke grunnlaget for både å teste pasientgruppen med en maksimal arbeidbelastningstest, men også å utnytte potensialet treningsintervensjoner kan ha for å bedre overlevelse og funksjon hos pasientgruppen. 11

23 Ettersom gullstandard målet ikke nødvendigvis gir et fullstendig bilde av pasientenes fysiske yteevne argumenteres det for i litteraturen at en bør ha med submaksimale tester for å dokumentere respons på trening (66, 77). Den mest anvendte er 6MGT Seks minutters gangtest American Thoracic society har utviklet guidelines for bruk av seks minutters gangtest (6MGT) i klinisk praksis (78). Testen er en submaksimal test og et godt og rimelig verktøy for å evaluere funksjonell arbeidskapasitet og er lett å administrere (65, 79, 80). Testen er utbredt i bruk ved flere kroniske sykdomstilstander (65). Den tolereres godt og reflekterer dagliglivs aktiviteter bedre enn andre tester (65, 79, 81). 6MGT er i praksis en enkel test og krever en 30 meter korridor uten avansert utstyr eller opplæring av testleder (78). Ved testen får en evaluert alle systemene som er involvert under fysisk aktivitet inkludert det pulmonale -og kardiovaskulære system, systemisk- og perifer sirkulasjon, nevromuskulære enheter og muskel metabolisme, men en får ikke spesifikk informasjon fra hvert organ og system som er involvert og eventuell begrensning som en gjør ved en kardiopulmonal arbeidsbelastningstest (78). Testen må gjøres per protokoll og en kan bruke pulsoksymeter for å registrere oksygensaturasjon og Borg skala (82) for å evaluere opplevd anstrengelse under test (78) Seks minutters gangtest for kronisk nyresyke i hemodialyse Segura-Orti et al viste i en studie fra 2011 svært god reliabilitet på 6MGT hos hemodialysepasienter (54). De viste en høy variabilitet med en «minimal detectable change» (MDC90) på 66 meter (54). Som kliniker kan en være 90% sikkert på at endringen ikke er relatert til målefeil eller en variasjon blant deltakerne og en endring på MDC90 er ansett som en reell endring (54). De kalkulerte en relativ reliabilitet ved «intraclass correlation coeffisient» (ICC) på.94 for test-retest reliabilitet på 6MGT. ICC er ikke rapportert hos hemodialysepasienter tidligere, men studier av andre populasjoner viser verdier som er konsistente med resultatene fra denne studien (ICC ± ) (54). Gjennomgangen av studier viste også en manglende homogenitet på 6MGT i populasjonen med gangdistanse fra 347 meter til 522 (54). 12

24 Tveter et al viste at 6MGT har akseptabel reliabilitet og begrepsvaliditet hos pasienter med varierende muskel skjelett lidelser (53). Kohl et al viste i en studie fra 2012 (65) at 6MGT er assosiert med VO2peak for den nyresyke populasjonen, som understøtter kriterie-validiteten. For hver 100 meter gått gir det en beskyttelsesfaktor på omtrent 5.3% i forhold til forventet levealder (65). Koufaki et al viste at gjennomsnittlig gangdistanse hos dialysepasienter var 458 m (1.27 m s- 1) (66). For predialytiske pasienter var gjennomsnittlig gangdistanse noe høyere 620 meter (1.72 m s-1). Koufaki og medarbeidere trekker frem at i andre kliniske populasjoner har testretest endring blitt rapportert å ligge mellom 0%-17% (66). Videre har en endring mellom meter har blitt identifisert som klinisk meningsfull ved andre kroniske tilstander (78) Fysisk yteevne hos hemodialysepasienter Den fysiske yteevnen hos hemodialysepasienter er som nevnt lav sammenlignet med aldersfriske (5, 22, 83). Studier har også fremhevet alvorligheten ved muskelsvakhet hos denne pasientgruppen og viser til at om lag 1/3 av pasientene ikke var i stand til å gjøre vanlige dagliglivs aktiviteter (ADL) uten assistanse (4). Muskeltap og spesielt proksimal muskelsvakhet er vanlig hos pasienter med kronisk nyresvikt i dialysestadiet, og videre er muskelsvinn kjent som en av de sterkeste predikatorer for mortalitet hos pasientgruppen (3, 23). Denne pasientgruppen rapporterer også selv at de har begrenset fysisk yteevne (5, 22). Fysisk yteevne er en viktig faktor for en pasients vurdering av sin totale livskvalitet (4). Cheema og medarbeidere (23) trekker frem en rekke faktorer ved denne kohorten som kan bidra til markert tap og atrofi av muskelfibre og opphopning av intramuskulære lipider; acidose, komorbide sykdommer, kortikosteroidbruk, aldring, oksidativt stress, lavt fysisk aktivitetsnivå og dialysebehandlingen i seg selv. Studier som har blitt gjennomført med aksellerometer hos dialysepasienter har vist en nedgang i fysisk aktivitet med 3.4% per måned med dialyse (84, 85). Per år gjennomfører dialysepasienten inaktive dialysetimer uten at transport og ventetid til og fra behandling er inkludert (84). Dziubek et al peker på at det er estimert at andelen av 13

25 dialysepopulasjonen som har mulighet til å gjennomføre trening er omlag 60-65% sammenlignet med friske som har et inaktivt levesett (84) Barrierer og fasilitatorer for fysisk aktivitet hos kronisk nyresyke Pasienter med kronisk nyresykdom i HD opplever multiple symptomer og tegn relatert til nyresykdommen. Pasienten i HD kan utvikle komplikasjoner som tilnærmet påvirker alle systemene i kroppen (7) og oppleve en stor symptombyrde (86). Disse symptomene kan påvirke pasientens evne og motivasjon for å være fysisk aktiv. I en studie fra Sverige rapporterer over 90% av pasientene med kronisk nyresykdom stadium 4-5 om «fatigue», 65 % om legg kramper og 80% om manglende energi (87). Tilsvarende symptomer er rapportert en studie av Amro et al fra norske dialysepasienter (88). Hyppigst rapportert er kløe (over 80%), muskel sårhet (75%), kramper (omlag 70%), nummenhet (omlag 70%) og rett under 70% av dialysepasientene rapporterer om fatigue (88). Amro et al har identifisert disse symptomene i tre distinkte klustere: uremiske (kvalme, manglende appetitt, svimmelhet, «fatigue», kortpustethet og brystsmerter), nevromuskulære (nummenhet, såre muskler og kramper) og hud (kløe og tørr hud) (88). Disse symptomene kan tenkes å påvirke i hvilken grad hemodialysepasienten er fysisk aktiv. Zelle og medarbedere (70) har i en oversiktsartikkel evaluert barrierer og fasilitatorer for fysisk aktivitet. Denne oversikten gjelder kronisk nyresyke, og ikke kun pasienter i hemodialyse. Pasientene rapporterer om: 14

26 Kortpustethet Å ha for mange medisinske utfordringer Ha redusert evne til å gå Brystsmerter Barrierer Redsel for bevegelse, skade eller å falle mot Å føle seg for gammel fysisk Følelse av hjelpesløshet aktivitet Sår i underekstremiteter Foretrekker å tilbringe tid til å gjøre annet, liker ikke fysisk aktivitet eller mangel på interesse Videre rapporterer pasientene om: Ønske om å føle seg bedre Kjenne til verdien av økt fysisk aktivitet Fasilitatorer Føle seg frisk for Oppmuntring fra helsearbeidere fysisk Tro på ens egen evne til å kunne være fysisk aktiv aktivitet Å like hvordan trening føles Å ha mindre smerter Ønske om å ha mindre angst Til tross for stor symptombyrde, alvorlig komorbiditet og barrierer mot fysisk aktivitet som gjør det vanskelig å være fysisk aktiv er det utført flere effektstudier av trening i populasjonen. Effektstudiene vil gjøres rede for i neste kapittel. 15

27 2.2.9 Effekt av intradialytisk trening I løpet av de siste 30 årene har det blitt publisert 14 systematiske oversiktsartikler på ulike treningsformer for pasienter i alle stadier av kronisk nyresykdom (7, 8, ), den siste publisert i mars 2018 (92). Av disse systematiske oversiktsartiklene er det noen som inkluderer ukontrollerte studier (6, 8, 91). Det er publisert en rekke artikler på studier av trening av kronisk nyresyke i hele spekteret av nyresykdom, fra predialytiske pasienter, dialysepasienter i hemodialyse og i peritonealdialyse og nyretransplanterte. I 2011 ble det også publisert en Cohrane oversikt (24). Den første studien på effekt intradialytisk trening ble publiset i 1986 (101). For pasienter i hemodialyse er det utført studier av trening på dialysefri dag, intradialytisk, veiledet og ikke veiledet, men relativt få er effektstudier. Flere av studiene har en lav metodisk kvalitet, og det eksisterer foreløpig ingen klar konsensus om intensitet og varighet. Sheng et al (100) oppfordrer imidlertid til oppdatering av guidelines for trening av hemodialysepasienter da det i tiden etter 2014 er det publisert flere RCT er som styrker evidensen for intradialytisk trening. I forkant av masteroppgaven utførte jeg søk på randomiserte kontrollerte studier av intradialytisk trening (i 2012). Ved oppdaterte søk var det publisert fler studier, i 2012 identifiserte vi 10 studier hvor intervensjonen var intradialytisk. Vi har søkt på randomiserte kontrollerte studier kun utført under hemodialyse med VO2max, submaksimale tester, styrke og eller livskvalitet som utfallsmål. Det er ikke inkludert studier hvor en sammenligner trening intradialytisk med annen form for trening (tabell 2). Søkene er ikkesystematiske da kun en søkte i følgende databaser: PEDro, Cohrane Library og Pubmed, samt en gjennomgang av referanselistene til relevante artikler. Jeg har brukt ulike kombinasjoner av følgende søkeord: «hemodialysis», «intradialytic», «exercise» og «exercise training», «aerobic training» og «resistance training». Studier fra og med 1986 ble vurdert. Se tabell 2. Per april 2018 er det er utført 15 RCT er på intradialytisk trening som har VO2max, submaksimale utfallsmål, styrke og eller helserelatert livskvalitet som hovedutfallsmål, eller sekundært utfallsmål og som ikke sammenligner med trening på dialysefri dag. I tillegg fant jeg en RCT av intradialytisk trening som har evaluert endring i blodprøveverdier (102), en som har evaluert søvnkvalitet (103), en som har evaluert ureautskillelse (104), en som har evaluert «restless legs» (105), en som har evaluert blodtrykk (106) eller muskelstørrelse (4) 16

28 som hovedutfallsmål uten noen maksimale eller submaksimale mål på fysisk yteevne som sekundære utfallsmål. Resultatene fra seks av studiene viste endring i VO2peak, (5, 22, ). Se tabell 2. Fem av studiene viste statistisk signifikant bedring i VO2peak (5, ). Det var fem RCT er som viste endring i 6MGT (23, 109, ). Tre av studiene viste statistisk signifikant endring i 6MGT (109, 112, 113). Fem studier viste endring i fysisk funksjon (4, 21-23, 112), og tre av studiene viste statistisk signifikant bedring (21, 23, 112). Syv studier viste endring i styrke (4, 21-23, 105, 111, 112), alle studiene viste statistisk signifikant bedring, unntatt en (111). Totalt ni RCT er viste endring i HRQoL (5, 21, 83, 105, , 114, 115), og alle unntatt to viste statistisk signifikant bedring (83, 111). Oppsummert viste studiene som har evaluert intradialytisk trening gode effekter på aerob kapasitet, muskelstyrke og livskvalitet (4, 5, 7, 21-25), men flere av studiene er av lav metodisk kvalitet, og ingen publiserte studier har evaluert høyintensitets intervall trening slik vi beskriver i denne masteroppgaven (tabell 2). Tabell 2 Effekt av intradialytisk trening Forfatter N alder Intervensjon Utfallsmål P < 0.05* Cheema og medarbeidere (2007)(23) Chen og medarbeidere (2010)(21) De Lima og medarbeidere (2013)(114) Styrke: 3 ganger pr. uke.10 øvelser (flex, abd, ext, rot, biceps ext, biceps flex, kne ext/flex, hofte flex/add. SLR. 2 set x 8 rep. Intensitet: Borg Styrke:5 min oppvarming + 1 min nedkjøling til slutt. Ankelvekter. Progressiv økende fra 5 til 20 lbs. Quadriceps, Hamstrings, hofte abd, tibialis ant, gastrocuenius, abdominal og nedre ryggmuskel. Intensitet: 50% av 1 RM, 2 set x 8 rep. 1-2 min hvile mellom set Sykkel: progressiv sykling 20 min x 3/uke Intensitet: modifisert Borg: min gangtest Fysisk funksjon Total styrke ADL Kneekstensor styrke PASE skåre SF-36 mental SF-36 fysisk SPPB skåre 0,16 * * * * * * 0,6 * * SF-36 * De Paul og medarbeidere (2002)(111) Giannaki og medarbeidere (2013)(105) Sykkel: 20 min x 3/uke Intensitet: Borg 13 (noe anstrengende) Styrke: 1 x 10 rep set: 1-3- Intensitet: 5RM Sykkel: Progressiv trening 45 min x 3/uke. Styrke undereks 6MGT SF-36 Styrke i undereks (STS) SF-36 Ganghastighet 0,18 0,10 0,58 * * * 17

29 Intensitet: 60-65% av pasientens maksimale arbeidskapasitet (målt i watt) Groussard et al (2015)(109) Sykkel: 30 min/3 x per uke Intensitet: 55-60% av max HF 6MGT VO2peak * * Johansen og medarbeidere (2006)(4) Liao et al (2016)(113) Moug et al (2004)(108) Styrke: Styrke: 3 ganger pr. uke. Kneext, Hofteflex og abd, Ankel dorsal flex, plantar ext, 3 set x 10 rep Intensitet: 60% av 3 RM Sykkel 20 min 3 x/uke Borg: Sykkel 2 x/uke, 45 min. Intensitet: 8-15 Borg Ganghastighet Hofteabduksjon 3RM Hoftefleksjon 3RM Isokinetisk kneekstensjon Kneekstensjon 3 RM Oppreisning fra stol Trappegang SF-36 fysisk 0,71 * * 0,08 * 0,3 0,36 * 6MGT * Estimert VO2peak * Ouzouni et al (2009)(5) Painter og medarbeidere (2002)(110) Styrke: 3 ganger pr. uke min pr. økt. Abdominal og nedre ryggmuskel. Theraband. Ingen info om rep eller set. Sykkel: 5 min oppvarming og 20 min på ønsket intensitet. Intensitet: Borg Sykkel: Stasjonær sykkel under HD x 3/uke min u/motstand. Progresjon: øke varigheten med 2-3 min per økt til oppnådd 30 min. Etter tolerert 20 min; 2-3 min intervaller spredd utover økten. Intensitet: Borg/ 70% av max HR Varighet: 22 uker. SF-36 metal SF-36 fysisk VO2 peak (ml/kg/min) VO2 peak (ml/kg/min) SF-36 (selvrapportert fysisk funksjon) * * * * * Parsons og medarbeidere (2004)(83) Reboredo og medarbeidere (2015)(107) Sykkel: 3 x per uke i 15 min x 3 bolker per time av HD. Intensitet: 40-50% av max arb.kapasitet. Varighet: 8 uker Sykkel: 43 min 3 x per uke. Intensitet: Moderat, Borg 4-6 SF-36 Uendret VO2peak * Van Vilsteren og medarbeidere (2005) (22) Wu og medarbeidere (2014) (112) Styrke: Pre HD styrke min, lav mostand min oppvarming, 20 min calisthenics, step i trap + lav motstand vekter min nedkjøling. Sykkel: 2-3 dager per uke min Intensitet: RPE: 60% av max kapasitet Sykkel: min, 12 uker Intensitet: Borg Muskelstyrke Fysisk funksjon Reaksjonstid Vitalitet VO2peak (ml/kg/min) Muskelstyrke undereks (STS) 6MGT Gripestyrke SF-36 Trappegange * 0,22 * * 0,14 * * * * * RM= Repetisjonsmaksimum P= verdien refererer forskjellen mellom intervensjon- og kontrollgruppe. PASE= Physical Activity Scale for Elderly. SPPB= Short Physical Performance Battery. SF 36= Helserelatertlivskvalitet. ADL=Activities of daily living/dagliglivsaktiviteter. HD=hemodialyse. 18

30 Treningsanbefalinger for hemodialysepasienter Treningsanbefalingene for dialysepasienter fra National Kidney Fondation (NKF) igjennom «the Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease» fra 2005 anbefaler at treningen for denne gruppen bør være kardiovaskulær trening på moderat intensitet 30 minutter de fleste dager, allerhelst alle dager i uken (116). Pasienter som ikke er fysisk aktive eller svært dekondisjonerte bør starte på lav intensitet, kort varighet og gradvis øke intensitet og varighet til det anbefalte nivået (116). 19

31 2.3 Livskvalitet og helserelatert livskvalitet Allerede i det fjerde århundre før Kristus skrev filosofen Aristoteles ( f.kr) om det gode liv og det å leve godt (117). Hippokrates erklærte at leger måtte se etter både kvantitet og kvalitet i pasientenes liv. De fleste har en formening om hva helse og livskvalitet betyr. I forskningen kom begrepet livskvalitet gradvis inn i 1970 årene (118). I dag er oppnåelse av best mulig livskvalitet et akseptert mål innenfor pasientbehandling og rehabilitering nasjonalt og internasjonalt (118). Livskvalitet er og nedfelt i en rekke av Norges Offentlige Utredninger (NOU). I NOU 1991:10 «Gode levekår for alle» skal helsefremmende tiltak ta sikte på å bedre livskvalitet, trivsel og mulighetene for å mestre utfordringer og belastninger en utsettes for i dagliglivet (119). Livskvalitet blir og beskrevet som mål for palliativ pleie i NOU 1999 (120), og som kriterium i prioritering av helsetjenester (121). I forskrift om prioritering av helsetjenester mm av 1 des 2000 nr : Pasienten har rett til nødvendig helsehjelp dersom pasienten ikke får ubetydelig nedsatt livskvalitet ved å utsette helsehjelpen, og dersom pasienten kan forvente nytte av helsehjelpen (122). Videre påpeker Wahl og Hanestad (118) at evidensbasert praksis er en nødvendighet for å oppfylle de kriterier for livskvalitet som foreligger. Livskvalitet er ikke et entydig begrep og vil avhenge av faglig ståsted og det benyttes ulike begrep i ulike kliniske sammenhenger, og skiller seg fra helserelatert livskvalitet (118, 123). Verdens helseorganisasjon definerer livskvalitet som: «Enkeltmenneskers oppfatning av sin posisjon i livet innenfor den kultur og det verdisystem de lever i, i forhold til sine mål og forventninger, hvordan de ønsker livet skal være og hva de er opptatt av (124). For å skille mellom begrepet livskvalitet i dets generelle betydning og behovet for å studere livskvalitet i forhold til en persons helse benyttes ofte begrepet helserelatert livskvalitet i klinisk medisin og i kliniske studier (118, 123). Begrepene selvrapportert helse og helsestatus benyttes av mange synonymt med helserelatert livskvalitet (123). Flere definisjoner av helserelatert livskvalitet er foreslått. Wenger, Naughton og Furberg definerer som følger (125): «Healthrelated quality of life concerns those attributes valued by patients, including their resultant comfort or sense of well-being; the extent to which they are able to maintain reasonable physical, emotional and intellectual function: and the degree to which they retain their ability to participate in valued activities within the family, the workplace, and in the community. En noe mer avgrenset definisjon får vi gjennom Patric et al s definisjon (126): 20

32 «Health related quality of life refers to the level of well-being, satisfaction and opportunity associated with events or conditions in a person s life as influenced by disease, accident, or treatment» Måling av helserelatert livskvalitet Helserelatert livskvalitet blir vanligvis målt med standardisert «spørreskjema», men kvalitative metoder blir også brukt ( ). Det er to typer skjemaer som benyttes for å vurdere helserelatert livskvalitet på: Generiske instrumenter som måler bredt og har generaliserte aspekter av helserelatert livskvalitet, eller sykdomsspesifikke spørreskjemaer. De sykdomsspesifikke spørreskjemaene skal kunne fange opp i hvilken grad den spesifikke sykdommen er en byrde for pasienten. Får å evaluere kostnytte (utility), eksisterer egne generiske skjemaer som har denne målemuligheten og omtales ofte som preferansebaserte (130, 131). Preferansebaserte vil si svar fra «folk flest» som velger preferanser på grunnlag av hypotetiske helsetilstander. Fra disse skjemaene kan en blant annet trekke ut kvalitetsjusterte leveår (QUALY/Quality-adjusted life years) (131). Helserelatert livskvalitet ligger også inn i begrepet: patient related outcome/ measures (PRO eller PROMS). Helsedepartementet i England (Department of Health) bestilte en review på PROMS for kronisk nyresyke i 2009 som ble publisert i 2010 (130). Denne gruppen laget anbefalinger basert på styrken av evidens på de ulike skjemaene. Oppsummert er anbefalingene fra denne gruppen: Generiske skjemaer: SF-36 (Moderat evidens i forhold til responsivitet) Preferanse baserte: EQ-5D-5L (Moderat evidens i forhold til responsivitet) Nyre/sykdomsspesifikke: KDQOL TM -36 Ikke tydelig at den lengste versjonen gir mer verdi enn den korte Den sykdomsspesifikke finnes i ulike varianter, en lang og en kort. Det bemerkes at den lengste kan ha lavere responsrate på grunn av lengden, spesielt dersom den skal brukes til registerdata (130). Ettersom pasientene skulle gjennomføre to tester på fysisk yteevne, ha en 21

33 individuell samtale ønsket vi at belastningen skulle være lav ved å fylle ut et spørreskjema. I Oslo ExDia-Studien valgte vi å anvende COOP/WONCA (se kapittel 2.3.3) og SF-36. COOP/WONCA er svært kort og visuelt, samt en veldig enkel test i bruk anvendt i flere kliniske studier, og også brukt i hemodialysepopulasjonen ( ) Helserelatert livskvalitet hos dialysepasienter Pasienter i dialyse er en heterogen gruppe med hensyn til alder, sosioøkonomiske faktorer, årsak til nyresykdommen, kliniske manifestasjoner og komorbiditet. Når en sammenligner med pasient populasjoner med andre kroniske tilstander som diabetes, reumatoid artritt, kronisk lungesykdom, kreft og kardiovaskulær sykdom er HRQOL spesielt lav hos pasienter med terminal (dialysekrevende) nyresvikt (131, 138, 139). I studier hvor intradialytisk trening har vært evaluert med effekt på helserelatert livskvalitet, er det spørreskjemaet SF-36 som er mest brukt (se tabell 2). COOP/WONCA er som nevnt også anvendt i studier av hemodialysepasienter ( ) Psykometriske (måle) egenskaper ved COOP/WONCA anvendt på hemodialysepasienter Spørreskjemaet ble utviklet av the Dartmouth Primary Care Cooperative Information Project (COOP) før 1988 (140). Deretter ble skjemaet modifisert av the World Organization of National Colleges Academies and Academic Associations of General Practitioners and Family Physicians (WONCA). Det offisielle navnet er the Dartmouth COOP functional health assessment charts WONCA, forkortet COOP/WONCA charts (141). Hensikten var å utvikle et generisk livskvalitetsskjema som kunne brukes i primærhelsetjenesten ( ). Skjemaet er både oversatt til norsk og kontrollert ved tilbakeoversettelse til engelsk og deretter til norsk (140). Skjemaet tar i gjennomsnitt fire-fem minutter å fylle ut (143). Det er reliabilitetstestet og validitetstestet for flere pasientgrupper (142) og er godt egnet for å evaluere opplevelse av helse og funksjon hos pasienter med kroniske lidelser. Det har vist seg å være et sensitivt instrument for å fange opp endringer over tid (målt ved effektstørrelse) i 22

34 forhold til pasientenes subjektive funksjons- og aktivitetsutfordringer og generelle helsetilstand (142). Skjemaets sensitivitet er og testet av Kinnersley og medarbeidere (144) i allmennpraksis og konkluderte med at den var akseptabel. Bentsen (140) har og sammenstilt fra flere studier hvordan et optimalt spørreskjema bør være. Utover å være reliabelt, valid og sensitivt, trekker han frem at det i tillegg bør være personorientert, klinisk relevant, følsomt, lett å bruke og kunne brukes av alle/internasjonalt akseptert. For å evaluere COOP/WONCAs psykometriske egenskaper nærmere er evalueringen oppsummert i tabell 3: Skjemaet er personorientert i det det innehar de viktigste dimensjoner for egen opplevelse av helse (dagliglivets krav og helst en biopsykososial helhetsvurdering i tillegg) (140). I tillegg er det klinisk relevant da det innehar klinisk viktig informasjon vedrørende dimensjonene fysiske og sosiale funksjoner og mentalt velvære, basert på individets egen oppfatning av velvære. Se tabell 3, neste side. 23

35 Tabell 3 COOP/WONCA psykometriske egenskaper Begrep Forklaring Eksempler Reliabilitet Validitet Begreps validitet Innholds validitet (face validity) Kriterievaliditet Gir en person samme svar på spørsmål når det gjentas under like betingelser? Måler det det vi har tenkt å måle? Synes pasient & helsearb umiddelbart at det er nyttige spørsmål? Korrelasjonsanalyser: COOP/WONCA vs SF- 36 («gullstandard») Vurdert til god reliabilitet ved en test-retest av 40 tilfeldige kontorpasienter vurdert ved vektet Kappa, Kappa eller Pearsons r.(140). 171 Astmapasienter målt etter 6 mnd- ingen endring i medisinering- identisk gjennomsnitt på COOP/WONCA (140). Ja. Selvrapportering anses a være den mest valide metoden for a evaluere livskvalitet (145). Det er individets subjektive erfaring som er essensiell Ja. Ja. Dialysepasientene skårer mellom 2-3, med unntak av sosiale aktiviteter og samlet helse, hvor de skårer bedre (132). Martin-Diaz (2006) viste i sin studie (132): Ingen takeffekt på noen av delkomponentene, Gulveffekt: Sosial aktivitet og smerte, minimalt i komponentene følelser og daglige aktiviteter (132) Responsivitet Lett å bruke Er skjemaet responsivt for små endringer i funksjon og livskvalitet Har evne til å fange opp endringer når de har oppstått? Fornuftige skåringsalternativer -< enn ti lettfattelige hovedspørsmål -Gi svar som er enkle å tolke -Lett å bearbeide statistisk -Rimelig Ja, evaluert ved effektstørrelse (gjennomsnittlig endring/sa for den første målingen) (142, 146). Svaralternativene er demonstrert ved -Illustrasjon -Tall -Verbal forklaring Uten komplisert teknologi/syntax- for forskeren. Kunne brukes av alle/ internasjonalt akseptert Tolkbarhet Brukes i mange land- oversatt til 23 språk (142). Sosiale aktiviteter som illustrert på skjemaet utgjør ikke sosiale funksjoner som normalt utføres av kvinner i sør Asiatiske samfunn (147) En ordinal skala, men akseptert å bruke korrelasjonsanalyse (som ved intervall) (147) (Van Weel, 1995:9). Kan beregne skåre per domene eller ved sumskåre (ikke anbefalt) En klinisk meningsfull endring er på 1-2 punkter (1) Kompetansetjeneste-for-Barne-og- Ungdomsrevmatologi/Documents/Kartleggingsverktøy/COOP- WONCA-kartleggingsverktøy.pdf 24

36 2.4 KVALITET PÅ MÅLEVERKTØY I denne studien anvendes kvantitative data for å analysere og måle respons på pasientene. Variablene blir operasjonalisert til målbare fenomener, som i utgangspunktet kanskje ikke kunne måles eller telles, slik som livskvalitet. Å operasjonalisere vil si at begrepet gjøres målbart ved konkrete spørsmål som er mest mulig presise og dekkende for det som skal registreres (148). For å kunne evaluere fysisk yteevne og helserelatert livskvalitet benyttes ulike tester, målinger og spørreskjema i denne studien. Kvalitet på målene er viktig for å kunne utøve kvantitativ forskning, i denne forbindelse er det flere begreper innen måleegenskaper som er sentrale. I studier benyttes begrepene innen validitet og reliabilitet noe ulikt (149, 150). Her gjøres rede for begrepene. Figur 1 Måleegenskaper oppsummert fra Carter og Lubinsky (151) Validitet Det finnes mange begreper innen validitet. Her gis en kort forklaring på tre sentrale uttrykk. Innholdsvaliditet peker på hvorvidt vi måler det vi har tenkt å måle med en gitt test eller instrument og om konklusjonen i forskningen er troverdig og nyttig (151). Begreper «facevalidity» hører også inn under begrepet validitet og peker på ens umiddelbare oppfatning av begrepets relevans (151). 25

37 Begrepsvaliditet handler om å vurdere om det er en sammenheng mellom målinger av begreper som teoretisk sett er relaterte. Dette bygger på en teoretisk modell som lages før en analyserer data hvor begreper beskrives og en formulerer forventede sammenhenger mellom begrepene. Dersom resultatene fra en test bekrefter de forventede sammenhengene kan en anta at testen har tilfredsstillende validitet (151). Kriterievaliditet handler om hvorvidt en test eller skjema har sammenheng mellom det testen eller skjemaet har til hensikt å måle, og eksterne kriterier som for eksempel andre etablerte instrumenter. Begrepet kan deles inn i samtidig- og predikerende validitet (118, 151). Predikerende validitet refererer til egenskapen et instrument har til å predikere fremtidig helsetilstand, testresultater eller hendelser (118, 151). Mens samtidig validitet betyr likhet med «den sanne verdien». For 6 minutters gangtest finnes en «gullstandard» å måle mot, maksimalt oksygenopptak, mens for livskvalitet finnes ikke en slik «gullstandard», ettersom instrumentet måler begreper som er av subjektiv karakter Reliabilitet Reliabilitet handler om i hvilken grad test skåren er fri for målefeil (151, 152). Det innebærer også hvor stabilt eller nøyaktig måleredskapet er og om det måler det samme ved gjentatte eller uavhengige målinger (når det ikke har skjedd en endring hos pasienten) (152). Intern konsistens refererer til evnen til å produsere like resultater ved å benytte forskjellige utvalg til å måle et fenomen (151). Et reliabelt mål er kun valid dersom det gir meningsfull informasjon (151) (s244). Et reliabelt måleredskap vil være en forutsetning for at målet er valid (152) Sensitivitet og responsivitet Sensitivitet og responsivitet refererer til måleredskapets evne til å identifisere en tilstand eller diagnose (150, 152), og evnen et måleinstrument har til å fange opp endring over tid (149, 151). 26

38 3 Metode og materiale 3.1 Utvalg Pasientene i denne studien var av alle medisinsk stabile pasienter ved selvdialyse- og hoveddialyse enheten ved Oslo universitetssykehus i perioden Rekrutteringen startet ved selvdialyseenheten, og i 2013 startet screening og inklusjon ved hoveddialysenheten. Ved selvdialyseenheten er pasientene generelt mer selvhjulpne i dialysesettingen og fungerer fysisk noe bedre enn pasientene på hoveddialyseenheten. Alle pasientene som fylte inklusjonskriteriene fikk tilbud om å delta i studien. 3.2 Inklusjonskriterier Kvinner og menn mellom 20 og 75 år Hemodialyse tre måneder 3.3 Eksklusjonskriterier - Akutt infeksjon - Ukontrollert hypertensjon (systolisk BT>180 og/eller diastolisk BT>105 mmhg) - Ustabile angina pectoris, alvorlige arytmier - Hyperkalemi (> 6 mmol/l) - Ukontrollert diabetes mellitus - Rullestol - Låraxcess - Hb < 9 g/dl 3.4 Studiedesign Masteroppgaven er en klinisk observasjonsstudie av pasienter som gjennomførte retester i Oslo ExDia-Studien og er evaluert med pre- post design (Figur 2). Oslo ExDia-Studien er en klinisk randomisert pilotstudie som inkluderte totalt 20 pasienter (Figur 2). 27

39 Screening av alle kroniske hemodialyse pasienter, OUS, Ullevål ( ) (n= 264) Møtte ikke inklusjonskriterier (n=219) Ønsket ikke å delta (n=12) Trente regelmessig (n=4) Konverterte til Nx Stage (n=2) Nyre-Tx var bekreftet om kort tid Baseline tester (n=21) VO2max, COOP/WONCA, 6-minutters gangtest, blodprøver, BT, BMI Vurdert for velfungerende (n=1) Randomisert (n=20) A HIIT 85-95% av HFmax (n=6) 32 treningsøkter Drop-out (n=3) Nyre-Tx (n=2) Jobb under dialyse (n=1) B MOD 60% av HFmax (n=8) Drop-out (n=3) Nyre-Tx (n=1) Medisinske grunner (n=2) C Kontroll gruppe uten intradialytisk trening (n=6) Drop-out (n= 3) Nyre-Tx (n=2) Testfeil + ønsket ikke 6MGT (n=1) Re-tester n= 3 Re-tester n= 5 Re-tester n= 3 Figur 2 Flytskjema OUS= Oslo Universitetssykehus, Nyre-Tx= nyretransplantasjon 28

40 3.5 Randomiseringsprosedyre Screening og inklusjon startet november 2012 og varte frem til januar Etter at informert samtykke ble signert ble pasientene satt opp til time for baseline tester. Testene ble utført på dialysefri dag etter at ukens første dialyse var gjennomført. Randomisering ble utført etter at baselinetester var gjennomført til enten gruppe A, B eller C. Pasientene trakk en lukket konvolutt som ble oppbevart innelåst i medisinsk ekspedisjon. Randomiseringen ble utført i dataprogram fra Enhet for biostatistikk og epidemiologi, OUS, Ullevål. Screening ble utført av sykepleier, nefrolog og fysioterapeut. Alle tester ble utført av henholdsvis fysiolog og fysioterapeut etter standardiserte prosedyrer. Etter fire måneder ble gruppene retestet på samme tidspunkt på dagen, også i forhold til dialyse (se figur 2). Det var to fysiologer som var testledere ved test av maksimalt oksygenopptak. Fysiologene kjente ikke til gruppetilhørighet før posttest ble gjennomført. 6MGT ble gjennomført med forskjellig fysioterapeut ved baseline og posttest. Fysioterapeuten som ledet posttest kjente heller ikke til gruppetilhørighet til pasientene. 3.6 Intervensjonene Etter testing og randomisering fikk pasientene randomisert til gruppe A og B en times individuell samtale med fysioterapeut for veiledning, samt utarbeidet individuell treningsplan med tilpasset treningsintensitet basert på gruppetilhørighet. I det følgende beskrives de ulike gruppene i studien. Felles for gruppe A og B: Sykling på hemodialysesykkel Treningstid: 45 minutter to ganger i uken Treningen ble startet opp i løpet av første dialysetime Felles for gruppe A, B og C: - Hemodialysebehandling - Baselinetester og blodprøver - Retesting og blodprøver etter fire måneder Treningstilbudet besto av to treningsøkter per uke på hemodialysesykkel (MOTOmed letto2 Advanced) under HD. Sengesykkelen ble posisjonert foran pasientens dialysestol (se figur 3), med individuell oppfølging inntil 32 treningsøkter var gjennomført. Pasienten hjertefrekvens 29

41 ble monitorert jevnlig med en pulsklokke (Suunto Ambit), og fulgte Borg skala (6-20) for å rapportere opplevet anstrengelse gjennom treningen (52). Figur 3 Intradialytisk trening. Bildet er med tillatelse fra pasient Intervensjonsgruppe med høyintensitets intervalltrening (A) Treningsprogrammet besto av en oppvarmingsdel på 18 minutter, deretter ble tre intervaller med høy intensitet (HIIT) syklet av tre minutters varighet på 85-95% av maksimal hjertefrekvens (HFmax), tilsvarende på Borg skala. Pausene besto av rolig sykling i fire minutter mellom intervallene, etterfulgt av nedtrapping i 10 minutter. Varighet på totalt 45 minutter. Intervensjonen med HIIT er vist som modell i figur 4. Alle treningsøkter ble loggført (vedlegg 7). Gjennomføring av 70% av treningsøktene ble ansett som trening per protokoll. 30

42 Figur 4 Modell av høyintensitets intervalltrening Figur 5 Eksempel på pulskurve til en pasient som trente høyintensitets intervalltrening Intervensjonsgruppe med moderat intensitet (B) Treningstilbudet besto av to treningsøkter per uke på hemodiaysesykkel (MOTOmed letto2 Advanced) under HD med individuell oppfølging i 16 uker. Lav-moderat intensitet kontinuerlig i 45 minutter på 60% HFmax og på Borg skala. Se figur 6. 31

43 Figur 6 Modell av moderat kontinuerlig trening Figur 7 Eksempel på pulskurve, MOD trening Kontrollgruppe (C) Gruppe C mottok kun hemodialysebehandling, som er standard medisinsk behandling ved dialyseavdelingene på OUS, Ullevål. 3.7 Måleinstrumenter anvendt i studien I dette kapittelet vil det redegjøres for måleinstrumentene som ble benyttet i studien, metoden for evaluering av fysisk form og deretter livskvalitet. Det inkluderer følgende måleinstrumenter: 32

44 1. Standardisert måling av maksimalt oksygenopptak (VO2max) minutters gangtest (vedlegg 5). 3. Registrering av helserelatert livskvalitet ved bruk av COOP/WONCA (vedlegg 6). 4. Demografiske variabler som var journalført. 5. Registrering av blodprøver, blodtrykk, høyde og vekt. 6. Sekundære utfallsmål: loggføring av negative hendelser. De ulike variablene ved baseline og posttest er også skjematisk fremstilt i tabell Metode for måling av fysisk yteevne og livskvalitet Ved baseline og etter 16 ukers oppfølging gjennomgikk pasientene en VO2max test på respirasjonslabratoriet, en seks minutters gangtest (6MGT) og utfylling av et livskvalitets spørreskjema (COOP/WONCA) på den første dialysefrie dagen. Blodprøver ble samlet fra pasientjournalene som er standard månedlige mål. Dersom det var mangelfulle blodprøver ble det rekvirert nye blodprøver Fysisk yteevne evaluert med maksimalt oksygenopptak Pasientene gjennomførte en kardiopulmonal arbeidsbelastningstest (CPET) med elektrokardiogram (EKG) og blodtrykksmåling for å evaluere fysisk yteevne direkte gjennom et maksimalt oksygenopptak (SensorMedics Inc., Yorba Linda, CA) på ergometersykkel (Lode Corival Ergometer exercise bike, Groningen, Netherland). Utstyret ble kalibrert i forkant av hver test. Setehøyden på sykkelen ble notert ved baseline, slik at setehøyden ble satt identisk ved retest. HFmax ble estimert fra høyeste hjertefrekvens (HF), registrert under CPET og fem hjerteslag ble lagt til og multiplisert med 0.9 for å kalkulere 90% av HFmax som dannet grunnlag for å monitorere pasientens treningsintensitet i gruppe A (153). Testprotokollen startet på 0 Watt. Pasientene opprettholdt en tråkkfrekvens på omdreininger per minutt. Arbeidsbelastningen økte gradvis med 10 Watt hvert minutt til utmattelse eller grensen til utmattelse innen 6-12 minutter inntil muskulær fatigue, patologisk EKG eller ved kliniske symptomer. To pasienter startet på 15 Watt på grunn av tidligere sykkelerfaring. Selvopplevet anstrengelse ble evaluert ved Borg skala (6-20) (52). Alle pasientene i treningsgruppene hadde en times samtale med fysioterapeut om medisinsk historie og tidligere treningserfaring for å kunne individuelt tilrettelegge treningsprotokollen. 33

45 De som trakk kontrollgruppe fikk beskjed om at de skulle leve som de gjorde tidligere, og dersom de ønsket fikk de tilbud om trening når studien var over. Pasientene fikk også hjelp ved behov til å fylle ut spørreskjema, COOP/WONCA Seks minutters gangtest For å evaluere submaksimal eller funksjonell kapasitet ble 6MGT brukt i henhold til «the American thoracic society guidelines» (78). Testen ble utført i en 65 meters korridor som var oppmerket hver 5-10 meter. Baseline og retest ble gjennomført under veiledning av ulike trente fysioterapeuter med samme instruksjon: «Gå så langt du kan innen seks minutter». Etter to minutter sa testleder «Du har gått to minutter, fire minutter igjen». Alle pasientene gikk to ganger. Den beste testen ble gjeldende (vedlegg 5).Testen er validert for kronisk nyresyke (65) Helserelatert livskvalitet Helserelatert livskvalitet ble evaluert ved å bruke den norske versjonen av COOP/WONCA (141). Spørreskjemaet er som tidligere vist validert for pasienter med kronisk nyresykdom (132). COOP/WONCA består av seks spørsmål som avdekker pasientenes livskvalitet på seks dimensjoner: fysisk form, følelsesmessig problem, daglige aktiviteter, endring i helse og samlet helsetilstand. Pasientene besvarer spørsmålene med utgangspunkt i de siste to ukene. Hvert spørsmål har fem svaralternativ fra 1 til 5, hvor høyere skåre indikerer dårligere helserelatert livskvalitet (147), hvert svaralternativ er illustrert med symbol, tall og tekst. Ved retest ble spørsmål fem endret til «Hvordan vil du bedømme din helse i dag fysisk og psykisk sammenlignet med for 16 uker siden?» Istedenfor «sammenlignet med for to uker siden» (vedlegg 6) Bakgrunnsvariabler Alder ble kalkulert fra fødselsdato. Informasjon om tid i HD, nyresykdommens etiologi, komorbiditet ble hentet fra medisinsk journal. Høyde, vekt og blodtrykk ble målt ved baseline og posttest. Vekt og blodtrykk måles ved hver dialyseoppstart og etter endt behandling og loggføres i egne kurver på HD avdelingen. Blodtrykk ble målt hver halvtime under dialysebehandling, og hyppigere ved behov da pasientene hadde automatiske 34

46 blodtrykksmålere tilkoblet dialysemaskinen. Røykestatus og treningserfaring ble innhentet muntlig fra pasientene Blodprøver Blodprøver synliggjør grad av nyresykdom og hvor optimalt en pasient er behandlet og dialysert. Blodprøver som evalueres jevnlig ved kronisk nyresykdom er hemoglobin, kreatinin, kalsium, albumin, kalium, parathyroideahormon (PTH), fosfat, samt beregning av egfr og st Kt/V. Blodprøver innhentes hver måned, med unntak av PTH som evalueres hver tredje måned. Både egfr og st Kt/V beregnes utfra månedprøvene. Alle data ble innhentet ved baseline og retest, målingen som var utført nærmest test ble anvendt i studien. Blodprøvedata er ikke inkludert i denne masteroppgaven for å avgrense omfanget Sekundære utfallsmål Alle treningsøktene ble loggført manuelt. På loggarket var det kommentarfelt til blant annet negative hendelser eller andre kommentarer pasienten selv ønsket å rapportere. I tabell 4 vises variabler anvendt i studien og målenivå på variablene. 35

47 Tabell 4 Variabler og målenivå VARIABEL INSTRUMENT/METODE MÅLENIVÅ (U)/AVHENGIG VARIABEL/BAKGRUNN Helserelatert livskvalitet Generisk Aerob kapasitet/ COOP/WONCA Intervall Avhengig responsvariabel VO2max (ml/kg/min) Forholdstall Avhengig responsvariabel Utholdenhet Utholdenhet 6 minutters gangtest (meter) Forholdstall Avhengig responsvariabel Submaksimalt mål Sikkerhet Loggføring av negative hendelser under dialyse Tekst Avhengig responsvariabel Bakgrunnsvariabel -Alder -BMI -Kjønn -Etiologi av nyresykdommen -Tid i hemodialyse -Røykestatus Blodprøver - Hemoglobin -Kreatinin -Kalsium -Albumin -Kalium -PTH -Fosfat -egfr -st Kt/V Journalopplysninger og Samtale med pasient Forholdstall Forholdstall Nominal - Forholdstall Bakgrunnsvariabler Månedsprøver Forholdstall Avhengig + Demografiske data Blodtrykk Systolisk/Diastolisk Sittende BT, mansjett (mmhg) Avhengig 3.8 Bearbeiding av data og analyse Databehandlingen ble gjennomført i Excel og SPSS. For å evaluere endring ble prosentvis endring per individ beregnet. Deskriptiv statistikk ble anvendt for å beskrive utvalget. Dataene er også overført SPSS Statistical Package for Social Science (SPPSS), versjon 23.0 for Windows. Individuelle resultater er presentert i tabell og spagettiplot for å illustrere forskjellen mellom gruppene. 36

48 3.9 Etikk Protokollen er godkjent hos Regional Komité for medisinsk helsefaglig forskningsetikk sørøst C (REK) (vedlegg 2 og 3). Studien er registrert i clinicaltrials.gov (NCT ) og er godkjent av Pasientverneombudet ved OUS 2012/16598, også for bruk av data fra Norsk Nyreregister (vedlegg 4). I prosjektets vurdering av hvor trygg denne intervensjonen var, lå et tett samarbeid mellom lege, sykepleier og fysioterapeut som overvåket pasientene kontinuerlig, slik at trening kunne avsluttes og eventuell medisinsk behandling iverksettes ved behov. Testing og trening kan oppleves anstrengende og uvant og kan tenkes å oppleves som en ulempe kortvarig. Det forelå ingen interessekonflikter for prosjektgruppens medlemmer. Alle pasienter i selvdialysen og hoveddialyseenheten på OUS, Ullevål fikk muntlig og skriftlig informasjon om studiens formål og gjennomføring (vedlegg 1). Spørreskjema og utskrift av arbeidsbelastningstester og gangtest ble oppbevart i et innelåst skap, inntil de ble makulert. Alle data ble avidentifisert før bearbeiding i Excel og SPSS. 37

49 4 RESULTAT 4.1 Beskrivelse av endelig utvalg I løpet av en treårsperiode ( ) ble 264 hemodialysepasienter screenet (figur 2, flytskjema). Totalt 20 pasienter ble fortløpende randomisert, seks pasienter ble randomisert til gruppe A (HIIT), åtte pasienter til gruppe B (MOD) og seks til gruppe C (kontroll). Pasient karakteristika ved inklusjon er vist i tabell 5. To pasienter i HIIT gruppen ble drop-out på grunn av nyretransplantasjon. En trakk seg fra studien. I MOD gruppen ble en drop-out relatert til nyretransplantasjon og to pasienter ble drop-out relatert til komorbiditet som ikke gjorde det mulig å fullføre en treningsintervensjon i løpet av oppfølgingsperioden. I kontrollgruppen ble også to pasienter drop-out relatert til nyretransplantasjon. I kontrollgruppen ble en drop-out grunnet målefeil og ønsket hverken å gå 6MGT eller ytterligere retest. På grunn av høy drop-out, samt at datasettet er lite homogent belyser resultatkapittelet de individuelle responsene. 38

50 Tabell 5 Pasientkarakteristika ved inklusjon Variabler Alle (n=20) GRUPPER HIIT MOD (n=6) (n=8) Median (min-maks)/antall (%) Kontroll (n=6) Menn 17 (85%) 6 (100%) 7 (88%) 4 (67%) Alder 59.5 (29-69) 59.5 (55-67) 57 (25-68) 67 (51-69) Vekt (kg) 71 (53-136) 82 ( ) 72 (57-136) 68 (53-114) BMI 24.3 (20-39) 26.6 ( (20-38) 23 (21-39) 35.5) Etnisitet (norsk) 10 (50%) 3 (50%) 4 (50%) 3 (50%) Røyker 2 (10%) 0 2 (25%) 0 Tid i HD, mnd 15 (3-46) 9.5 (3-46) 15,5 (3-34) 15 (4-20) Hb (g/l) 11 (8-13.2) ( ) 11.1 ( ) Etiologi Hypertensjon 9 (45%) 2 (33%) 3 (38%) 4 (67%) ( ) Kronisk 5 (25%) 1 (17%) 4 (50%) 0 glomerulonefritt Diabetes Mellitus 4 (20%) 3 (50%) 0 1 (17%) Polycystisk 2 (10%) 0 1 (13%) 1 (17%) nyresykdom Funksjon VO2max (ml/kg/min) 14.9 ( ) 14.9 ( ) 14.2 ( ) 14.4 ( ) 6MGT (meter) ( ) 466 ( ) 403 ( ) 424 ( ) I stand til å gå 18 (90%) 6 (100%) 7 (88%) 5 (83%) selvstendig Samlet helse (1-5)* 3 (1-4) 3.5 (2-4) 3 (2-4) 2.5 (1-3) BMI= Body Mass Indeks, HD= hemodialyse, Hb= Hemoglobin, VO2max= maksimalt oksygenopptak, 6MGT = 6 minutters gangtest, * Evaluert ved COOP/WONCA; 1 = best skåre. HIIT=Høy intensitets intervall trening, MOD=Moderat kontinuerlig trening. 4.2 Endring i maksimalt oksygenopptak Individuelle resultater er presentert i tabell 6 og figur 8. Halvparten av pasientene i treningsgruppene økte oksygenopptaket med > 3,5 ml/kg/min, to av tre i HIIT gruppen og to av fem i MOD gruppen. I treningsgruppene var det og tre pasienter som reduserte VO2peak, en i HIIT gruppen og to i MOD gruppen. 39

51 Ingen av pasientene i kontrollgruppen økte oksygenopptaket med > 3,5 ml/kg/min, men en pasient økte med 2,3 ml/kg/min, en uendret og en reduserte med > 3,5. Se tabell Endring i seks minutters gangtest Individuelle resultater er presentert i tabell 6 og figur 8. Samtlige pasienter i treningsgruppene økte gangdistansen med mellom 17 og 74 meter, med unntak av en pasient i moderat gruppe som gikk kortere ved retest. I kontrollgruppen var gangdistansen tilnærmet uendret (tabell 6). Tabell 6 Individuelle endringer i fysisk yteevne VO2max (ml/kg/min) 6 minutters gangtest (meter) Gruppe ID Kjønn Alder Pre Post Endring Endring Pre Post Endring Endring i % i % HIIT ,1 20, , ,8 14,5-2,3-13, , ,6 29,9 10,3 52, ,6 MODERAT ,4 8,5-1,9-18, , ,6 39,7 6,1 18, , ,2 17,1 0,9 5, , ,6 18,0-4,6-20, , ,1 16,6 4,5 36, ,2 KONTROLL ,6 17,9 2,3 11, ,2 13,4 0,2 1, ,7 12,8-3,9-23, ,3 I figur 8 er individuelle endringene i VO2peak og 6MGT per gruppe illustrert i spagetti plot 40

52 VO2peak 6MGT Figur 8 Individuell endring i VO2peak og 6MGT per gruppe 41

53 4.4 Endring i helserelatert livskvalitet Alle pasientene i HIIT gruppen bedret livskvalitet på tre eller fler domener. I MOD gruppen bedret fire av fem pasienter 2 domener (ID 4, 5, 6 og 8). Seks av pasientene i treningsgruppene bedret seg på domenet «fysisk form» (ID 2, 3,4,5, 6 og 8). Alle som hadde trent bedret skåre på domenet «endret helse». Alle pasientene i HIIT gruppen skåret også bedre på «dagliglivsaktiviteter.» I MOD gruppen bedret to av fem på domenet dagliglivsaktiviteter. I kontrollgruppen forverret pasientene seg på ett domene eller fler, og en pasient (ID 9) viste bedring i tre domener (tabell 7). Tabell 7 Individuelle endringer i helserelatert livskvalitet COOP/ WONCA Fysisk form Følelser Daglige aktiviteter Sosiale aktiviteter Endret helse Samlet helse Gruppe ID Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post Pre Post HIIT MOD KONTROLL = Endring, HIIT= Høy intensitets intervall trening, MOD= Moderat kontinuerlig trening, Redusert skåre indikerer bedret livskvalitet. 42

54 5 DISKUSJON 5.1 Oppsummering av de viktigste resultatene Resultatene fra denne studien viste at intradialytisk trening kan øke fysisk yteevne og bedre helserelatert livskvalitet hos kroniske hemodialysepasienter. Bedringen i livskvalitet vises spesielt på områdene fysisk form, daglige aktiviteter og endret helse. 5.2 Diskusjon av de viktigste resultatene Utvalget Kun 11 pasienter gjennomførte studien per protokoll. Utvalget er stort nok til å si noe om en trend med hensyn til treningsrespons etter intradialytisk trening på to ulike intensiteter og treningsprinsipper. Utvalget er derimot for lite til å gi statistisk gyldighet, med risiko for å kunne gjøre type II feil (154). Både antall deltakere og utvalgets manglende homogenitet kan gi risiko for feilaktige statistiske konklusjoner og kunne dermed påvirket den statistiske styrken (155). Utvalget var heterogent ved baseline med hensyn til oksygenopptak, 6MGT, livskvalitet, etiologi av nyresvikt, BMI, og alder (med et flertall av menn 59 år). Utvalget er likevel representativt for de hemodialysepasienter det er relevant å iverksette treningsintervensjon for. Median eller gjennomsnittlig alder for pasientene i HD i Norge i 2012 var 66.5/ 63.5 år (156), som er noe høyere, men i nærheten av median alder på utvalget i Oslo ExDia studien (59.5 år) Endring i VO2peak Hovedeffektvariabelen i studien var VO2peak. Halvparten av de som trente hadde en klinisk meningsfull bedring (>3,5 ml/kg/min) som vil oppleves som en merkbar forbedring i fysisk yteevne. Med utgangspunkt i populasjonens svært lave oksygenopptak (median ved baseline 14,9 ml/kg/min) kan en slik forbedring oppleves mer betydningsfull enn for en gjennomsnittlig frisk person eller for eksempel en toppidrettsutøver. En kan argumentere for 43

55 at små forbedringer, som for eksempel hos ID 6 som økte 0,9 ml/kg/min, kan oppleves som en meningsfull eller betydelig endring i fysisk yteevne da dette representerer en økning på 5,5%. Dette støttes i pasientens bedring på domenet «fysisk form» på COOP/WONCA. Samtidig mestret pasienten å gå 6MGT uten rullator ved retest. Ved baseline var pasienten avhengig av rullator. Det ble gjennomført test med rullator også på retest, slik at testene ble gjort under like betingelser. Gangdistansene ved baseline og retest var omtrent identiske, men det er sannsynlig at pasienten hadde gått lenger uten rullator på retest. Antall uker i intervensjon for å trene per protokoll Dersom pasientene hadde trent to ganger per uke uten avbrudd ville intervensjonen vare i 16 uker. Karakteristisk for intervensjonsgruppene i Oslo ExDia-Studien var at det var ingen som gjennomførte trening to ganger hver uke, men hadde avbrudd i treningsperioden. Av de tre pasientene som trente per protokoll i HIIT gruppen, trente ID 1 totalt 21 uker, 5 uker ekstra. ID 2, 27 uker, 11 uker over estimert tid og ID 3 i 19 uker, 3 uker over estimert tid. I MOD gruppen trente ID 4 i 23 uker, 7 uker over estimert tid. ID 5 i 18 uker, 2 uker over estimert tid. ID 6 i 19 uker, 3 uker over estimert tid. ID 7 i 26 uker, 10 uker over estimert tid og ID 8 i 24 uker, 8 uker over estimert tid. Pasientene som brukte lengst tid på å trene per protokoll (ID 2, 4 og 7) hadde dårligst forbedring på VO2peak, med ett unntak, ID 8 som trente 8 uker ekstra og økte oksygenopptaket med 4,5 ml/kg/min. I kontrollgruppen ble ID 9 og 10 retestet etter 18 uker, 2 uker over estimert tid som var relatert til tid tilgjengelig på lungefysiologisk laboratorium. ID 11 ble retestet etter 26 uker, totalt 10 uker over estimert tid på grunn av sykdom som førte til utsatt retest to ganger. Disse funnene kan underbygge hvor kompleks og multisyk pasientgruppen var. Kjennetegn på pasienter med respons på trening Det som kjennetegner pasientene som bedret sin fysiske yteevne var at de hadde mindre komorbiditet, hadde få avbrudd under intervensjonssperioden, de var 60 år og hadde kortest tid i dialyse. 44

56 De som ikke bedret eller forverret fysisk yteevne var > 60 år, hadde hjerte- og karsykdom, diabetes eller annen komorbiditet eller sykdomsavbrudd (mellom 7 og 11 uker totalt) under intervensjonstiden og/eller lengre tids sykehusopphold bak seg (> 1.5 år). De to i HIIT gruppen som økte VO2peak hadde få avbrudd i treningen. Avbruddene var relatert til forkjølelse og urinsyregikt i underekstremiteter. Pasienten som oppnådde størst respons på treningen var i HIIT gruppen og økte VO2peak totalt 10,3 ml/kg/min ( 3 MET) (52.9%). Pasienten hadde kun korte avbrekk i treningen og mestret 85-95% av max HF etter et par treningsøkter og hadde generelt høy grad av etterlevelse til treningsprotokollen. Pasienten hadde syklet regelmessig før nyresykdommen ble oppdaget. Ettersom han ble økende nyresyk sluttet han å trene og fikk vansker med å gå lengre distanser, spesielt det siste året med oppstart av dialyse. Han hadde sannsynlig hatt en nokså god fysisk yteevne flere år tidligere og fått en drastisk redusert fysisk yteevne som følge av kronisk nyresykdom og inaktivitet. Den gode responsen på treningen kan derfor dels forklares med lavt oksygenopptak i utgangspunktet med stort potensiale for å bedre dette, god erfaring med fysisk aktivitet fra tidligere og HIIT per protokoll. Den samme pasienten hadde derimot samtidig lavere hemoglobin verdi ved posttest enn baseline, som kan ha påvirket resultatet negativt da flere studier viser at VO2max korrelerer med totalhemoglobinet (157, 158). Utfra dette kunne vi mulig forventet et enda høyere oksygenopptak dersom Hb hadde holdt seg stabil (10,3 ved baseline). Ved retest var Hb lav (8,3) (noe som ville vært eksklusjonskriterie ved baseline, men han ble vurdert medisinsk til å kunne testes). Slikt sett er resultatet enda mer positivt. Komorbiditet og treningsrespons ID 7 i moderatgruppen hadde nedgang i både gangtest (-2.7%) og VO2peak (20.3%) og rapporterte nedgang i fysisk yteevne på COOP/WONCA. ID 8 hadde arotastenose, noe som kan ha påvirket responsen negativt. Pasienter med aortastenose ble ekskludert i studiene til både Lima et al (114) og DePaul et al (111). I andre omtalte RCT studier med oksygenopptak som utfallsmål var det fem (5, ) av seks studier som viste statistisk signifikant økning i oksygenopptaket i gruppene som var randomisert til trening. Studien som ikke viste en statistisk signifikant effekt av treningsintervensjonen (22) hadde yngre deltakere enn i vår studie. 45

57 En studie som hadde statistisk signifikant bedring i oksygenopptaket, riktignok evaluert ved en submaksimal test, hadde kun tolv treningsøkter og få inkluderte (n=17). Til tross for kort intervensjon hadde deltakerne signifikant effekt av treningen. For nyrepopulasjonen anbefales det intervensjon i 6 måneder for best effekt (24). Det er flere faktorer som påvirker hvor mye en person forbedrer sin fysiske yteevne. Utgangsnivået til personen når treningsperioden starter kan ha betydning. En som er utrent eller med dårlig oksygenopptak kan relativt sett forbedre seg mer enn en godt trent (159). Treningsperiodens lengde spiller også en stor rolle. Selv om noe treningseffekt kan være merkbar etter kort tid, vil effekten bli merkbar større når treningen pågår over flere måneder, for deretter å flate ut eller nå et platå (159). I den nevnte studien med unge deltakere og kort intervensjonstid (108) var også deltakere med komorbiditet ekskludert, noe som kan ha spilt en rolle på effekten av å treningen. I den andre studien med manglende effekt av treningsintervensjonen (22) hadde de inkludert flere pasienter (n=103), men i denne studien ble kun 57 av 96 pasienter testet for maksimalt oksygenopptak (indirekte). Forfatterne argumenterer med at testen er vanskelig gjennomførbar relatert til at hemodialysepasientene får muskulær fatigue før endt test (22). Forfatterne relaterer manglende respons på VO2peak til den høye «drop out» en. Dette er også et eksempel på at det kan være vanskelig å gjennomføre metodisk gode studier, og at treningsstudier av hemodialysepasienter ikke nødvendigvis gir effekt på fysisk yteevne evaluert ved maksimalt oksygenopptak. I vår populasjon var det flere pasienter med komorbiditet (syv av åtte i intervensjonsgruppene og to av tre i kontrollgruppen). Kun to pasienter i studien hadde nyresykdom alene. Dette kan ha påvirket responsen til noen av pasientene. En av pasientene i HIIT gruppen (ID 2), hadde en nedgang i VO2peak, men økte gangdistanse. ID 2 hadde både diabetes og hjerte-karsykdom. I studien til Byrkjeland et al (160) responderte pasienter med hjerte-kar sykdom og diabetes type II dårligere på trening enn hjerte-kar syke pasienter uten diabetes, som kan være en forklaring på manglende effekt av treningen hos ID 2. På den annen side var det og en pasient med diabetes i HIIT gruppen og en i MOD gruppen som begge økte VO2peak med henholdsvis 6,5 ml/kg/min (46%), og 4,5 ml/kg/min (36,4 %). I intervensjonsgruppene var det totalt fem av åtte som hadde diabetes. De tre andre i intervensjonsgruppene med diabetes hadde en forverring i oksygenopptak. I flere treningsstudier av hemodialysepasienter ekskluderes som nevnt pasienter med diabetes (107, 115, ) noe som kan være relatert til kjent lavere treningsrespons. Hvorvidt dette 46

58 påvirker pasientene i denne studien kan ikke sies med noen sikkerhet av hensyn til få inkluderte, noe som gjør det vanskelig å sammenligne resultater på gruppenivå. I kontrollgruppen var det kun ID 9 som bedret oksygenopptaket. Denne pasienten hadde ingen komorbiditet, som kan styrke argumentet for at komorbiditet har betydning for forventet treningseffekt. ID 9 oppga at hun likte å gå og det er sannsynlig at deltakelse i studien kan ha inspirert til økt aktivitetsnivå. Alder og treningsrespons I den systematiske oversiktsartikkelen til Matsuzawa et al fra 2017 er alderen til alle de inkluderte deltakerne 60 år (96). I vår studie er 10 av 20 inkluderte pasienter 60 år. I studien til Matsufuji et al inkluderte de kun pasienter over 60 år (169). Intervensjonen i studien til Matsufuji et al var dog ikke intradialytisk, men å reise og sette seg før og etter dialyse. Studien viste signifikant bedring i ADL aktivitet målt ved Functional Independent Measure (FIM), samt signifikant bedring i fysisk komponent av health related quality of life (HRQOL) hos de som trente sammenlignet med kontrollgruppen (169). Dette kan tyde på at kronisk nyresyke 60 år kan ha effekt av trening evaluert ved funksjonelle og submaksimale tester som gjenspeiler dagliglivs aktivitetenes krav, noe som kan være viktige å mestre for hemodialysepasienter hvor det er vist at 1/3 har vansker med å utføre ADL oppgaver (4). Et fåtall av studier inkludert pasienter med så høy medianalder som i Oslo ExDia-Studien. I Oslo ExDia-Studien var kun ID 5 vesentlig yngre enn de øvrige inkluderte pasientene. Han hadde både klinisk betydningsfull endring i VO2peak (6,1 ml/kg/min) og 6MGT (69 meter). Tre av pasientene var 57 år med klinisk betydningsfull endring av VO2peak (4,4-10,3 ml/kg/min), mens fire av pasientene som var 57 år hadde en liten økning (0,9 ml/kg/min) eller nedgang i fysisk yteevne evaluert ved VO2peak ( ,9 ml/kg/min). Dette viser at det i vår populasjon ikke nødvendigvis er en sammenheng mellom alder og endring i fysisk yteevne. Som tidligere nevnt var pasientenes VO2peak ved baseline svært lav medianverdi på 14,9 ml/kg /min. Dette er både lavere enn verdier angitt i andre studier (6, 65, 72, 75, 76). Medianverdien i Oslo ExDia-Studien er og under 17,5 ml/kg/min som er vist å være en prediktor for overlevelse (74). van der Ham et al har kun inkludert deltakere som står på 47

59 venteliste for transplantasjon og ekskludert pasienter med komorbiditet (75). I Oslo ExDia- Studien har som nevnt pasientene en eller flere tilleggs sykdommer med unntak av ID 5 og ID 9 hvor pasientene kun var kronisk nyresyke. Hos pasienter med så lav fysisk yteevne kan det være spesielt viktig å iverksette treningstiltak for å bedre denne kapasiteten, av hensyn til overlevelse (74), men også for å kunne opprettholde evne til selvstendig funksjon. Som nevnt anslår Ravani et al at evne til å opprettholde funksjon avtar ved ml/kg/min. Dette funksjonstapet er og beskrevet som et karakteristisk tap hos populasjonen (4). Overlevelse som er vist å bedres ved verdier > 17,5 ml/kg/min (74), og det er kun tre pasienter i studien som er over denne verdien (ID 3, 5 og 7), og fire pasienter ved retest (ID 1, 3, 5 og 7). ID 1 økte fra 14,1-20,6 ml/kg/min. I HIIT gruppen forverret ID 2 fysisk yteevne evaluert ved VO2peak, men bedret yteevnen evaluert ved 6MGT. Forbedringen var i midlertid på 37 meter og er dermed ikke definert som en klinisk meningsfull endring som er vist å være 66 meter hos kronisk nyresyke i hemodialyse (54). Dette diskuteres videre i neste kapittel (5.2.3) Endring i seks minutters gangtest Det var kun to pasienter som oppnår en klinisk meningsfull endring på henholdsvis 69 (MOD) og 74 (HIIT) meter i henhold til studien til Segura Orti et al (54). En nylig publisert systematisk review (170) viste at en endring på 14 til 30,5 meter på 6MGT kan være en klinisk betydningsfull endring hos voksne med kronisk sykdom. I Oslo ExDia-Studien oppnådde pasientene i treningsgruppene en bedring på gangdistansen på mellom 17 og 74 meter, med unntak av en pasient (ID 7) som gikk kortere (-12 meter). I henhold til denne nylige publiserte studien ville alle som bedret gangdistansen hatt en klinisk meningsfull bedring (170). I denne studien var riktignok ikke hemodialysepasienter evaluert spesielt, men andre kroniske medisinske tilstander. Det har vært vist til referanseverdier evaluert hos pasienter med KOLS når det refereres til klinisk meningsfull endring i 6MGT i tidligere studier av kronisk nyresyke (171). Den klinisk meningsfulle endringen det er referert til, er 37,5 meter (172). Ved to senere studier av pasienter med KOLS er denne endringen anslått å være 26 meter (173, 174). Ser vi på studier av pasienter med kronisk hjertesvikt er en klinisk 48

60 meningsfull endring i 6MGT vist å være 32 meter (175). Det er derfor grunn til å være noe kritiske til den høye MDC hos pasienter med kronisk nyresykdom som er omtalt i studien til Segura Orti et al (54). Det er sannsynlig at endret gangdistanse som er lavere enn 66 meter vil oppleves klinisk meningsfull for en pasient som er kronisk nyresyk. Dette vil spesielt kunne gjelde pasienter som har kort gangdistanse, hvor endringen i prosent allikevel kan være stor. Dersom endringen samsvarer med pasientens egenopplevde bedring i fysisk yteevne styrker dette at endringen er reell. For ID 2 som forbedret seg med 37 meter (men reduserte VO2peak) var dette tilfelle. ID 2 rapporterte om en klinisk meningsfull endring på domenet «fysisk form» på COOP/WONCA. Dette styrkes ytterligere ved treningsrespons til ID 3 som nådde takeffekt på 6MGT jamfør studien til Brown et al (600 meter) (176). Til tross for takeffekt presterte ID 3 bedre ved posttest (17 meter), og økte VO2peak med 52.9% (fra 19,6 til 29,9 ml/kg/min). Siden VO2peak er gullstandard for evaluering av fysisk yteevne kan vi derfor konkludere med at denne pasienten ble i betydelig bedre form Endring i helserelatert livskvalitet Det er seks av åtte pasienter i treningsgruppene som har en klinisk meningsfull endring på domenet «fysisk form». Dette samsvarer med endring på 6MGT, med unntak av ID 1 som ikke viste endring ved dette domene. Derimot skåret pasienten en klinisk signifikant endring på domenene «dagliglivsaktivitet», «samlet helse» og «endret helse». Det er to av pasienter (ID 2 og 4) som rapporterer om bedring på COOP/WONCA i domenene fysisk form og endret helse (og samlet helse på ID 4) til tross for ingen bedring i fysisk yteevne evaluert ved VO2peak. Dette kan forklares med den positive betydningen av å bli sett og delta i et prosjekt relatert til de omfattende symptombyrdene til pasientgruppen. I oppfølgingsperioden hadde pasientene som deltok på intradialytisk trening størst forbedring på domenene «fysisk form», «daglige aktiviteter» og «endret helse». Dette er sammenfallende med andre studier av intradialytisk trening (4, 5, 21, 105, 110, 112, 114). Dette er også en svært viktig endring med tanke på populasjonens svært reduserte livskvalitet (131, 138, 139). Ser vi på rapportert endring hos pasientene i treningsgruppene hadde alle en klinisk meningsfull bedring på på domenet «endret helse». Dette kan tyde på at pasientene opplevde at intervensjonen var positiv for deres helse, og samsvarer også med klinisk meningsfulle endring for seks av pasientene i treningsgruppene på domenet fysisk form. Det at pasientene 49

61 selv opplever endret helse og økt fysisk form eller yteevne er en svært viktig respons på treningen. Dette samsvarer også med hva pasienter i min daglige kliniske virksomhet har som mål og rapporterer som effekt da de etterspør intradialytisk trening. Pasienter uttrykker ofte at fysisk yteevne har blitt redusert etter oppstart av hemodialyse og ønsker å prøve ut intradialytisk trening. De aller fleste pasientene som prøver ut tiltaket ønsker også å fortsette treningen. Litteraturen har som nevnt også vist at populasjonen mestrer dagliglivsaktiviteter dårlig (kapittel 2.2.7). Det er en viktig respons på treningen at alle pasientene i HIIT gruppen og to i MOD gruppen hadde en klinisk meningsfull endring på domenet «daglige aktiviteter». Dette er responser som sannsynlig vil opprettholde ønske og motivasjon for å trene Negative hendelser Det var ingen alvorlige hendelser underveis i treningen, eller annet som førte til avbrudd i treningen når den først var igangsatt. Det var kun sykdom i forkant av treningen som gjorde at vi avlyste treningsøkten. Eksempler på dette kunne være at pasienten var innlagt på sykehus eller var hjemme med infeksjoner, smertefull podagra i underekstremiteter, lavt blodtrykk i forkant av treningen, lav Hb som måtte utredes, sykdomsfølelse, føling relatert til diabetes, eller svingende blodsukker, eventuelt trøtthet relatert til perioder med dårlig søvn eller en arteriovenøs fistel som var gått tett. Pasientene ble spurt ved hver treningsøkt om de hadde opplevet noe ubehag i etterkant av forrige treningsøkt eller dialyse. Pasientene rapporterte kun treningsverk eller stølhet, samt svetting eller andpustethet underveis i treningen som ubehagelig eller uvant Utfordringer i studien Det var endel utfordringer i Oslo ExDia-Studien. Hovedutfordringen var rekruttering av pasienter relatert til komorbiditet. Det er mange av pasientene i hemodialyse som er for syke til å kunne gjennomføre en treningsstudie. I tillegg var det en utfordring at kun en fysioterapeut veiledet alle treningsøktene. Dette medførte at nye pasienter ikke kunne rekrutteres inn i studien dersom de kun hadde et kort 50

62 avbrekk, da den ene terapeuten ikke kunne håndtere treningsveiledning for mange pasienter samtidig. Ettersom dette var en RCT var det ikke kjent om neste pasient skulle trene eller bli kontroll. Samtidig hadde alle pasientene et begrenset behandlingsvindu (oppstart første påbegynte dialysetime). Trening utføres vanligvis i løpet av første og andre dialysetime for å unngå mulige komplikasjoner som for eksempel blodtrykksfall i løpet av behandlingen (24). Vi investerte i to sykler i studieperioden, og fikk låne to sykler fra produsenten for at pasientene skulle kunne trene parallelt, da pasientene kobles til dialysemaskinene til samme tid. Blant de 264 pasienter som var i hemodialyse i perioden vi inkluderte var det kun 45 pasienter som møtte inklusjonskriteriene (17%). Dette til tross for inklusjons- og eksklusjonskriterier som ikke er strengere enn i andre studier, mulig tvert om da vi inkluderte pasienter med hjerte- og karsykdom og diabetes. Flere studier har ekskludert pasienter med diabetes og aortastenose (107, 111, 114, 115, ), eller pasienter som står på betablokkere eller er eldre enn 55 år (22). Dette kan tyde på at tidligere randomiserte kontrollerte treningsstudier i denne populasjonen er utført på friskere pasienter enn vi har hatt i vårt utvalg (kun to pasienter som ikke hadde tilleggs komorbiditet), og at komorbiditet påvirker treningseffekt. Videre viser resultater fra studien til Lippe et al (177) at komorbiditet påvirker opplevelse av fysisk form evaluert ved Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF). Studien er utført på norske dialysepasienter og er derfor relevante. Jo fler tilleggsdiagnoser en pasient har, jo lavere skårer pasienten på selvopplevet fysisk yteevne (177). Samtidig støtter dette at det kan være utfordrende å gjennomføre en treningsintervensjon når de fleste dialysepasientene har komorbiditet. Gjennom screeningen ble pasientene selektert og representerte de mest medisinsk stabile og egnede pasientene til en studie som mottok dialysebehandling under studieperioden. Det var kun seks pasienter som ikke ble inkludert relatert til treningsvaner, noe som også viser hvor få det var i denne populasjonen som var fysisk aktive. Tidligere studier har beskrevet at hemodialysepasienter er ekstremt inaktive (90). Dette står noe i kontrast til studien til Dziubek et al (84) som estimerte at andelen av dialysepopulasjonen som har mulighet til å gjennomføre trening er omlag 60-65% sammenlignet med friske som har et inaktivt levesett. En annen utfordring med å gjennomføre en treningsstudie i denne populasjonen var relatert til nyretransplantasjon, som er et positivt utkomme for pasientene. Median ventetid på avdød donor i 2016 var 16 måneder og maksimal ventetid 107 måneder. Fem av pasientene ble 51

63 drop-out på grunn av nyretransplantasjon i løpet av studien. Som det fremgår av tabell 5, var det stor spredning i hvor lenge pasientene hadde vært dialysepasienter, fra tre til 46 måneder, en medianverdi på 15 måneder. Slikt sett kunne vi forvente at noen av pasientene ble transplantert, samtidig kunne ikke dette være et eksklusjonskriterie da vi ikke vet når en pasient kan regne med å bli transplantert. Samtidig ville dette gjøre det enda vanskeligere å rekruttere pasienter om vi hadde unnlatt å inkludere pasienter som hadde vært dialysert over en viss tid. Tidligere har hemodialyse pasientene blitt ansett som for syke til å trene, noe screening og inklusjonsprosessen vår også synliggjør fremdeles er tilfelle. Samtidig viser denne studien at det både er mulig å gjennomføre en treningsintervensjon og at det er trygt og effektivt for en selektert gruppe. 5.3 Diskusjon av metode Forskningsdesign Hensikten med studien var å evaluere responser på fysisk yteevne evaluert ved VO2max og seks minutters gangtest, samt livskvalitet etter 32 treningsøkter med intradialytisk trening på sengesykkel. I utgangspunktet ønsket vi å undersøke effekt, og da er det beste studiedesignet en RCT (151). Pre post designet er egnet for å evaluere endring på individnivå eller hos en gruppe. Inklusjonskriteriene var spesifisert. Dette styrker ekstern validitet, men ikke indre eller statistisk validitet. Formålet med studien er klart formulert, tiltaket som gis, utfallsmål som anvendes og populasjonen som studeres er likeledes klart formulert noe som styrker validiteten på studien. Pasientene er randomisert til ulike grupper som sikrer at intervensjonsgruppene og kontrollgruppene er sammenlignbare. Randomiseringsprosessen og frafallet er også tydelig beskrevet. Fordelingen til grupper var skjult som bidrar til å forhindre systematiske feil (bias). Dersom fordelingen til de ulike gruppene var kjent kunne en inkludere en pasient en trodde ville respondere på en bestemt måte noe som kunne føre til systematiske feil i studien. 52

64 Ved baseline var gruppene nokså like, det vil si gruppene var (internt) heterogene, men heterogeniteten var tilstede i alle grupper. Med hensyn til kjønn var fordelingen ikke lik, men den representerer kjønnsfordelingen hos kronisk nyresyke med et flertall av menn. Etnisitet var likt fordelt (50-50) i alle gruppene. Dersom det hadde vært store ulikheter, kunne en stille spørsmål ved randomiseringsprosedyren var tilfredsstillende. Det forelå ikke en blinding av fysioterapeut eller pasient. Det var synlig for terapeut og pasient om de trente med høy eller lav intensitet eller om de ikke trente, noe som er naturlig i treningsstudier. Lav intensitets trening kunne tjent som «sham exercise» og dermed styrket studien. Baseline testene ble gjennomført før randomisering ble gjennomført og påvirket således ikke testresultatet ved baseline. Retest var endepunkt blindet. Dette styrker at studiens resultater er sanne resultater og ikke påvirket av testpersonell. Pasientene har blitt behandlet likt bortsett fra tiltaket som er gitt, og tiltaket er i henhold til protokoll. Det som eventuelt har gjort at tiltakene er ulike eller behandlingstid for eksempel er varierende er egenskaper ved pasienten. Sykdomsperiode som har ført til avbrudd, eventuelt tilvenningstid for å trene per protokoll har variert fra pasient til pasient. Resultatene er i stor grad til hjelp i vår videre praksis. Pasientene i studien er representative for de jeg møter i min kliniske hverdag. Tiltaket er beskrevet slik at det kan reproduseres av andre og er vurdert gjennomførbart. Reliabiliteten i studien er gjort rede for i kapitlene om måleinstrumentene (2.2.2, 2.2.3, 2.2.5, 2.2.6, og 2.3.3). Utfallsmålene er relevante med hensyn til de funksjonelle begrensningene pasientene har og er vist evaluert med pålitelige målemetoder. I den kliniske hverdagen vil ikke en arbeidsbelastningstest nødvendigvis være gjennomførbar før oppstart av intradialytisk trening da det må gjøres på en dialysefri dag. Dette er ressurskrevende og dermed også kostbart. Det at pasientene eventuelt må komme en ekstra dag kan føre til lavere compliance. Resultatene støttes i andre RCT er og systematiske oversikter (4, 5, 8, 21-23, 83, 89-99, 105, , 114). 53

65 5.3.2 Utfallsmål (validitet og reliabilitet) For å kunne presentere sanne resultater i klinisk forskning er kvalitet på måleegenskaper essensielt (148). Måleredskapene er redegjort for i teorikapittelet (kapittel 2.4). Reliabilitet og validitet kan være studiespesifikt, selv om måleredskapene i seg selv er reliable og valide (179). Testen som er benyttet for å evaluere VO2max i denne studien har høy grad av validitet da det er benyttet direkte måling av oksygenopptak, noe som anses som gullstandard (67). Testen måler det vi har tenkt å måle. Videre styrker det relabiliteten i studien da testene ble testet på samme tidspunkt på dagen ved baseline og retest, og på samme dialysefrie dag i forhold til ukens dialysedager. For at testen skal være reliabel krever det at utstyret kalibreres i forkant av hver test, noe som ble gjort i denne studien. Fysiologene som var testansvarlige i studien er svært erfarne med testing og tolkning av arbeidsbelastningstester og fanget opp om det oppsto feil i målingene som eksempel lekkasje i utstyret. Ved ett tilfelle vurderte fysiologen at test var målefeil/lekkasje ved utføring av testen. Pasienten ble oppfordret til å ta en ny test, men ønsket ikke å gjøre dette. Ettersom det var åpenbare feil ved testen (svært lav VO2peak) valgte vi å ekskludere data fra retest. Pasienten kom gående til test. Dette ikke vært mulig dersom testen hadde vært korrekt da det er kjent at en trenger VO2peak på 10.5 ml/kg/min for å utføre daglige aktiviteter, som for eksempel gange (73). Pasientens VO2peak ble målt til 6.6 ml/kg/min. Som tidligere beskrevet finnes det sykdomsspesifikke spørreskjemaer for kronisk nyresyke som evaluerer helserelatert livskvalitet (KDQOL) (se kapittel 2.3.1). Vi kunne inkludert KDQOL for å bedre evaluere sykdomsspesifikke belastninger. Vi kjente til skjemaet ved planlegging av studien, men ikke til anbefalingene i forhold til styrken av evidens. Et annet generisk spørreskjema SF-36, ble anvendt i studien. Dette skjemaet anvendes mye i populasjonen, men med få deltakere og en syntax som skal benyttes for å få analysert dataene, har vi ikke valgt å analysere SF-36 i denne masteroppgaven. KDQOL skjemaet er også langt og komplekst sammenlignet med COOP/WONCA som skånet pasienten i forhold til hvor stor belastning det var å delta i studien. Det ville likevel kunnet styrke reliabiliteten ytterligere ved å anvende KDQOL, selv om COOP/WONCA som nevnt brukes i studier av 54

66 kronisk nyresyke (132). Ingen av pasientene oppnådde tak-eller gulveffekt på COOP/WONCA. COOP/WONCA ble videre modifisert ved at spørsmål E skulle besvares med bakgrunn fra de siste 16 ukene for å evaluere om intervensjonen ga bedre eller dårligere helse. Dette ble sett på som nødvendig for å svare på problemstillingen. En modifisering av spørreskjemaet svekker både reliabilitet og validitet. De øvrige domenene var reliable, valide og sensitive for endring Intervensjon Pasientene har ikke loggført egentrening systematisk, selv om treningsloggen ga rom for det. Dette kan svekke den interne validiteten. Vi vet ikke med sikkerhet om det er intervensjonen alene som ga respons (178). Vi har snakket med pasientene underveis og flere av pasientene uttrykte at de ble inspirert til å være mer fysisk aktive når intervensjonen nærmet seg slutten. Noen kjøpte sykkel. En tok frem sykkelen og brukte den etterhvert til og fra dialyse. En annen kjøpte løpesko og startet å løpe etter endt intervensjon. En rapporterte at han orket å leke med barna og en rapporterte at han hadde overskudd til å være tilskuer på barnas fritidsaktiviteter. En av pasientene som hadde en nedgang i VO2peak, men som gikk 32 meter lengre på gangtest, fortalte at han kunne gå til butikken, samt kjøre bil til kjøpesenter for å gå innendørs. Denne pasienten var ved baseline isolert hjemme og utrygg på egen gangdistanse. Andre aspekter som også kan svekke den interne validiteten er om det er andre livshendelser som kan påvirke livskvaliteten som ellers er urelatert til studien (151). Vi kjenner ikke til noen slike hendelser. Videre ble den eksterne validiteten styrket av de brede inklusjonskriteriene (178). Det at pasientene fikk opplæring i Borg skala og brukte pulsklokke for å styre intensiteten og sikre at treningen ble utført per protokoll styrker også den interne validiteten (178). 5.4 Etiske betraktninger Vi har gjennomført en studie med få deltakere. Det kan diskuteres hvilken kunnskap og innsikt studien kan gi. Det er ulike betraktninger og hensyn som må tas vedrørende utvalgsstørrelse når en skal gjøre en studie. Den umiddelbare ulempen med små utvalg kan 55

67 være at resultatene kan antyde effekt, men ikke være statistisk signifikante (180). For å ha statistisk styrke må ofte utvalget være stort (n>50) (181). I større studier blir totalkostnaden større av hensyn til ressursbruk og antall individer som potensielt belastes. Andre har hevdet at den belastningen utvalget blir utsatt for når utvalget er lite kan være uetisk da den vitenskapelige nytten er mindre (182). Bacchetti et al hevder imidlertid det motsatte, at et lite utvalg kan rettferdiggjøres da det belyser problemstillinger og at det ikke er et absolutt krav til statistisk styrke for at studien skal være etisk forsvarlig (183). Samtidig er det viktig å gjøre studier som både kan bidra til endret praksis og bedret pasientbehandling. Pasientene i Oslo ExDia-Studien ytret ønske om å fortsette treningsintervensjon etter endt studie. Pasientene i kontrollgruppen ønsket også å trene etter endt studie. Slikt sett opplevdes studiedeltakelse sannsynlig ikke belastende, men tvert i mot. 5.5 KLINISKE IMPLIKASJONER Intradialytisk trening er implementert ved begge dialyseavdelingene på Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Vi har i dag fire sykler som er i daglig bruk. Dialyseavdelingen ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet har prøvd ut intradialytisk trening og ønsker også å tilby pasientene dette i fremtiden. Pasientene har utover funnene i studien rapportert om at dialysetiden føles mer nyttig når de får anledning til å trene, de rapporterer om mindre blodtrykksfall og uttrykker mestring ved denne treningen. Pasientene i denne studien har også inspirert andre pasienter til å starte med intradialytisk trening og det er i dag stor etterspørsel fra pasienter om å få trene. Studien er presentert på Nordisk Nyrekongress i Malmø i 2017 og på Fysioterapikongressen i I det nyremedisinske miljøet på Ullevål er studien godt mottatt og fysioterapiavdelingen har fått et tettere samarbeid med både leger og sykepleiere på nyreavdelingene. Dette vil forhåpentligvis føre til flere samarbeidsprosjekter i fremtiden. Denne masteroppgaven har dermed bidratt til å kvalitetssikre trening av dialysepasienter på OUS ved å implementere treningstilbud for medisinsk stabile pasienter. 56

68 6 KONKLUSJON HIIT og MOD intradialytisk trening viste klinisk signifikante endringer i fysisk yteevne og helserelatert livskvalitet hos de fleste HD pasientene som deltok i Oslo ExDia-Studien. Vi kan ikke si med noen sikkerhet at HIIT- er bedre enn MOD trening, men studien viste at det var gjennomførbart for dialysepasienter å trene intervaller med høy intensitet. Etter at denne studien ble avsluttet er intradialytisk trening blitt implementert på Oslo universitetssykehus, Ullevål og resultatene har ført til at HD avdelingene mener at intradialytisk trening bør være en del av den medisinske behandlingen til denne pasientgruppen. Flere studier er nødvendig for å bestemme om det er en optimal intensitet for strukturert intradialytisk trening. 57

69 Litteraturliste 1. Hartmann A, Jenssen T, Julsrud J. Nyremedisin: en praktisk veileder. Oslo: Gyldendal Akademisk; Heiwe S, Midtveit K. Nyresykdom og nyretransplantasjon In: Bahr R, editor. Aktivitetshåndboken Fysisk aktivitet i forebygging og behandling. Oslo: Helsedirektoratet; p Cheema B, Abas H, Smith B, O'Sullivan A, Chan M, Patwardhan A, et al. Progressive exercise for anabolism in kidney disease (PEAK): a randomized, controlled trial of resistance training during hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2007;18(5): Johansen KL, Painter PL, Sakkas GK, Gordon P, Doyle J, Shubert T. Effects of resistance exercise training and nandrolone decanoate on body composition and muscle function among patients who receive hemodialysis: A randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8): Ouzouni S, Kouidi E, Sioulis A, Grekas D, Deligiannis A. Effects of intradialytic exercise training on health-related quality of life indices in haemodialysis patients. Clin Rehabil. 2009;23(1): Segura-Orti E. [Exercise in haemodyalisis patients: a literature systematic review]. Nefrologia. 2010;30(2): Segura-Orti E, Johansen KL. Exercise in end-stage renal disease. Semin Dial. 2010;23(4): Cheema BS, Smith BC, Singh MA. A rationale for intradialytic exercise training as standard clinical practice in ESRD. Am J Kidney Dis. 2005;45(5): Knap B, Buturovic-Ponikvar J, Ponikvar R, Bren AF. Regular exercise as a part of treatment for patients with end-stage renal disease. Ther Apher Dial. 2005;9(3): Silva LC, Marinho PE. Knowledge among nephrologists about the importance of exercise in the intradialytic period. J Phys Ther Sci. 2015;27(9): National Kidney F. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S Delgado C, Johansen KL. Deficient counseling on physical activity among nephrologists. Nephron Clin Pract. 2010;116(4):c Gormley SE, Swain DP, High R, Spina RJ, Dowling EA, Kotipalli US, et al. Effect of intensity of aerobic training on VO2max. Med Sci Sports Exerc. 2008;40(7): Helgerud J, Hoydal K, Wang E, Karlsen T, Berg P, Bjerkaas M, et al. Aerobic highintensity intervals improve VO2max more than moderate training. Med Sci Sports Exerc. 2007;39(4): Rognmo O, Hetland E, Helgerud J, Hoff J, Slordahl SA. High intensity aerobic interval exercise is superior to moderate intensity exercise for increasing aerobic capacity in patients with coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004;11(3): Nilsson BB, Westheim A, Risberg MA. Effects of group-based high-intensity aerobic interval training in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 2008;102(10):

70 17. Wisloff U, Stoylen A, Loennechen JP, Bruvold M, Rognmo O, Haram PM, et al. Superior cardiovascular effect of aerobic interval training versus moderate continuous training in heart failure patients: a randomized study. Circulation. 2007;115(24): Tjonna AE, Lee SJ, Rognmo O, Stolen TO, Bye A, Haram PM, et al. Aerobic interval training versus continuous moderate exercise as a treatment for the metabolic syndrome: a pilot study. Circulation. 2008;118(4): Slordahl SA, Wang E, Hoff J, Kemi OJ, Amundsen BH, Helgerud J. Effective training for patients with intermittent claudication. Scand Cardiovasc J. 2005;39(4): Varga J, Porszasz J, Boda K, Casaburi R, Somfay A. Supervised high intensity continuous and interval training vs. self-paced training in COPD. Respir Med. 2007;101(11): Chen JL, Godfrey S, Ng TT, Moorthi R, Liangos O, Ruthazer R, et al. Effect of intradialytic, low-intensity strength training on functional capacity in adult haemodialysis patients: a randomized pilot trial. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(6): van Vilsteren MC, de Greef MH, Huisman RM. The effects of a low-to-moderate intensity pre-conditioning exercise programme linked with exercise counselling for sedentary haemodialysis patients in The Netherlands: results of a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(1): Cheema B, Abas H, Smith B, O'Sullivan A, Chan M, Patwardhan A, et al. Randomized controlled trial of intradialytic resistance training to target muscle wasting in ESRD: the Progressive Exercise for Anabolism in Kidney Disease (PEAK) study. Am J Kidney Dis. 2007;50(4): Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training for adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011(10):CD Segura-Orti E, Kouidi E, Lison JF. Effect of resistance exercise during hemodialysis on physical function and quality of life: randomized controlled trial. Clin Nephrol. 2009;71(5): Graver V, Stenehjem A, A. B. Should patients with chronic kidney failure exercise? a pilot study. Fysioterapeuten. 1997;64(6): Nilsson BB, Lunde P, Holm I. Implementation and evaluation of the Norwegian Ullevaal model as a cardiac rehabilitation model in primary care. Disabil Rehabil. 2017: Bunaes-Naess H, Stenehjem A-E, Nilsson BB. Intradialytisk trening av kroniske nyrepasienter. Fysioterapeuten. 2013;Vol 80(10). 29. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Psychodyn Psychiatry. 2012;40(3): Vaglum P. Pasienten din har ikke bare en sykdom. In: Vaglum P, Finset A, editors. Helse, sykdom og atferd Innføring i medisinske atferdsfag. Oslo: Cappelen Akademisk Forlag; p Getz L, Kirkengen AL, Ulvestad E. The human biology--saturated with experience. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2011;131(7): Epstein RMB-C, Francesc. The biopsychosocial model: Exploring six impossible things. Families, Systems, & Health. 2005;23(4): Borrell-Carrio F, Suchman AL, Epstein RM. The biopsychosocial model 25 years later: principles, practice, and scientific inquiry. Annals of family medicine. 2004;2(6):

71 34. Nettleton S. The experience of chronic illness and disability. The socioligy of health and illness. Cambridge: Polity Press; p Canaud B, Tong L, Tentori F, Akiba T, Karaboyas A, Gillespie B, et al. Clinical practices and outcomes in elderly hemodialysis patients: results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(7): Helsedirektoratet. Handlingsplan for forebygging og behandling av kronisk nyresykdom Annual Report 2016 [Internet]. The Norwegian Renal Registry Available from: Annual Report 2012 [Internet]. The Norwegian Renal Registry Available from: Hartmann A, Holdaas H, Os I, OH H, Hallan S, Widerøe T, et al. Stadieinndeling og måling av nyrefunksjon ved kronisk nyresykdom. Tidsskr Nor Lægeforen. 2006;126(9): Barsoum RS. Overview: end-stage renal disease in the developing world. Artif Organs. 2002;26(9): Atlas of CKD and ESRD [Internet] Available from: Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382(9888): Annual Report 2015 [Internet]. The Norwegian Renal Registry Available from: Nystrøm J, Haraldsson B. Njurfysiologi. In: Clyne N, Rippe B, editors. Njursukdom Teori ock klinik. Lund: Studentlitteratur AB; Jacobsen D, SE K, Ingvaldsen B, Lund K, Solheim K. Sykdomslære: indremedisin, kirurgi og anestesi. Oslo: Gyldendal Akademisk; Johansen KL. Exercise in the end-stage renal disease population. J Am Soc Nephrol. 2007;18(6): Clyne N. Motion förbetträr arbetsförmågan och myskelstyrkan vid kronisk njursvikt. Läkartidningen. 2004;101(50). 48. Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research. Public Health Rep. 1985;100(2): Moholdt T. Aerobic exercise in coronary heart disease. Trondheim: NTNU- Norwegian University of Science and Technology; Balady GJ, Williams MA, Ades PA, Bittner V, Comoss P, Foody JA, et al. Core components of cardiac rehabilitation/secondary prevention programs: 2007 update: a scientific statement from the American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee, the Council on Clinical Cardiology; the Councils on Cardiovascular Nursing, Epidemiology and Prevention, and Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; and the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2007;27(3): MacInnis MJ, Gibala MJ. Physiological adaptations to interval training and the role of exercise intensity. J Physiol. 2017;595(9): Borg G. Perceived Exertion. Exerc Sport Sci Rev. 1974(2): Tveter AT, Dagfinrud H, Moseng T, Holm I. Health-related physical fitness measures: reference values and reference equations for use in clinical practice. Arch Phys Med Rehabil. 2014;95(7):

72 54. Segura-Orti E, Martinez-Olmos FJ. Test-retest reliability and minimal detectable change scores for sit-to-stand-to-sit tests, the six-minute walk test, the one-leg heel-rise test, and handgrip strength in people undergoing hemodialysis. Phys Ther. 2011;91(8): Medicine. ACoS. Health-related American College of Sports Medicine. Pphysical fitness testing and interpretation. ACSM s Guidelines for Exercise Testing and Prescription. London: Williams & Wilkins; p Sirnes P. Arbeids-EKG. Hjerteforum. 2004;27(17 (Suppl 3)): McArdle WD, Katch VL, Katch FI. Exercise physiology: nutrition, energy and human performance. Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; Åstrand P, Rodahl K, Dahl HA, Strømme SB. Textbook of work physiology. Physiological bases of exercise. Fourth edition Sartor F, Vernillo G, de Morree HM, Bonomi AG, La Torre A, Kubis HP, et al. Estimation of maximal oxygen uptake via submaximal exercise testing in sports, clinical, and home settings. Sports Med. 2013;43(9): Balderrama C, Ibarra G, De La Riva J, Lopez S. Evaluation of three methodologies to estimate the VO2max in people of different ages. Appl Ergon. 2010;42(1): Astrand PO. Quantification of exercise capability and evaluation of physical capacity in man. Prog Cardiovasc Dis. 1976;19(1): Carvalho EE, Costa DC, Crescencio JC, Santi GL, Papa V, Marques F, et al. Heart failure: comparison between six-minute walk test and cardiopulmonary test. Arq Bras Cardiol. 2011;97(1): Zhang Q, Lu H, Pan S, Lin Y, Zhou K, Wang L. 6MWT Performance and its Correlations with VO(2) and Handgrip Strength in Home-Dwelling Mid-Aged and Older Chinese. Int J Environ Res Public Health. 2017;14(5). 64. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1): Kohl Lde M, Signori LU, Ribeiro RA, Silva AM, Moreira PR, Dipp T, et al. Prognostic value of the six-minute walk test in end-stage renal disease life expectancy: a prospective cohort study. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(6): Koufaki P, Kouidi E. Current best evidence recommendations on measurement and interpretation of physical function in patients with chronic kidney disease. Sports Med. 2010;40(12): Levine BD..VO2max: what do we know, and what do we still need to know? J Physiol. 2008;586(1): Bassett DR, Jr., Howley ET. Limiting factors for maximum oxygen uptake and determinants of endurance performance. Med Sci Sports Exerc. 2000;32(1): Arena R, Myers J, Williams MA, Gulati M, Kligfield P, Balady GJ, et al. Assessment of functional capacity in clinical and research settings: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention of the Council on Clinical Cardiology and the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation. 2007;116(3): Zelle DM, Klaassen G, van Adrichem E, Bakker SJ, Corpeleijn E, Navis G. Physical inactivity: a risk factor and target for intervention in renal care. Nat Rev Nephrol. 2017;13(3):

73 71. Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S, Atwood JE. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med. 2002;346(11): Ravani P, Kilb B, Bedi H, Groeneveld S, Yilmaz S, Mustata S, et al. The Duke Activity Status Index in patients with chronic kidney disease: a reliability study. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(4): Hsieh RL, Lee WC, Chang CH. Maximal cardiovascular fitness and its correlates in ambulatory hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2006;48(1): Sietsema KE, Amato A, Adler SG, Brass EP. Exercise capacity as a predictor of survival among ambulatory patients with end-stage renal disease. Kidney Int. 2004;65(2): van den Ham EC, Kooman JP, Schols AM, Nieman FH, Does JD, Franssen FM, et al. Similarities in skeletal muscle strength and exercise capacity between renal transplant and hemodialysis patients. Am J Transplant. 2005;5(8): Painter P, Messer-Rehak D, Hanson P, Zimmerman SW, Glass NR. Exercise capacity in hemodialysis, CAPD, and renal transplant patients. Nephron. 1986;42(1): Koufaki P, Mercer T. Assessment and monitoring of physical function for people with CKD. Adv Chronic Kidney Dis. 2009;16(6): ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1): Solway S, Brooks D, Lacasse Y, Thomas S. A qualitative systematic overview of the measurement properties of functional walk tests used in the cardiorespiratory domain. Chest. 2001;119(1): Burr JF, Bredin SS, Faktor MD, Warburton DE. The 6-minute walk test as a predictor of objectively measured aerobic fitness in healthy working-aged adults. Phys Sportsmed. 2011;39(2): Du H, Newton PJ, Salamonson Y, Carrieri-Kohlman VL, Davidson PM. A review of the six-minute walk test: its implication as a self-administered assessment tool. Eur J Cardiovasc Nurs. 2009;8(1): Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc. 1982;14(5): Parsons TL, Toffelmire EB, King-VanVlack CE. The effect of an exercise program during hemodialysis on dialysis efficacy, blood pressure and quality of life in end-stage renal disease (ESRD) patients. Clin Nephrol. 2004;61(4): Dzubek W, Bullinska K, Rogowski L, Kuszal M. Three-month endurance training improves functional fitness and knee muscle performance of patients with end stage renal disease (ESRD). Isokinetics and Exercise Science. 2016;24: Kouidi E, Albani M, Natsis K, Megalopoulos A, Gigis P, Guiba-Tziampiri O, et al. The effects of exercise training on muscle atrophy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(3): Amro A, Waldum-Grevbo B, von der Lippe N, Brekke FB, Miaskowski C, Os I. Symptom Clusters From Dialysis to Renal Transplantation: A Five-Year Longitudinal Study. J Pain Symptom Manage. 2016;51(3): Pagels AA, Soderquist BK, Heiwe S. Differences in Illness Representations in Patients with Chronic Kidney Disease. J Ren Care. 2015;41(3):

74 88. Amro A, Waldum B, Dammen T, Miaskowski C, Os I. Symptom clusters in patients on dialysis and their association with quality-of-life outcomes. J Ren Care. 2014;40(1): Heiwe S, Jacobson SH. Exercise training in adults with CKD: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2014;64(3): Sheng K, Zhang P, Chen L, Cheng J, Wu C, Chen J. Intradialytic exercise in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Nephrol. 2014;40(5): Smart N, Steele M. Exercise training in haemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Nephrology (Carlton). 2011;16(7): Young HML, March DS, Graham-Brown MPM, Jones AW, Curtis F, Grantham CS, et al. Effects of intradialytic cycling exercise on exercise capacity, quality of life, physical function and cardiovascular measures in adult haemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant Barcellos FC, Santos IS, Umpierre D, Bohlke M, Hallal PC. Effects of exercise in the whole spectrum of chronic kidney disease: a systematic review. Clin Kidney J. 2015;8(6): Chung YC, Yeh ML, Liu YM. Effects of intradialytic exercise on the physical function, depression and quality of life for haemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Clin Nurs. 2017;26(13-14): Gomes Neto M, de Lacerda FFR, Lopes AA, Martinez BP, Saquetto MB. Intradialytic exercise training modalities on physical functioning and health-related quality of life in patients undergoing maintenance hemodialysis: systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil. 2018: Matsuzawa R, Hoshi K, Yoneki K, Harada M, Watanabe T, Shimoda T, et al. Exercise Training in Elderly People Undergoing Hemodialysis: A Systematic Review and Meta-analysis. Kidney Int Rep. 2017;2(6): Wang Y, Jardine MJ. Benefits of exercise training in patients receiving haemodialysis: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med. 2011;45(14): Sawant A, House AA, Overend TJ. Anabolic Effect of Exercise Training in People with End-Stage Renal Disease on Hemodialysis: A Systematic Review with Metaanalysis. Physiother Can. 2014;66(1): Johansen KL, Finkelstein FO, Revicki DA, Gitlin M, Evans C, Mayne TJ. Systematic review and meta-analysis of exercise tolerance and physical functioning in dialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Am J Kidney Dis. 2010;55(3): Song YY, Hu RJ, Diao YS, Chen L, Jiang XL. Effects of Exercise Training on Restless Legs Syndrome, Depression, Sleep Quality, and Fatigue Among Hemodialysis Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. J Pain Symptom Manage. 2018;55(4): Painter PL, Nelson-Worel JN, Hill MM, Thornbery DR, Shelp WR, Harrington AR, et al. Effects of exercise training during hemodialysis. Nephron. 1986;43(2): Kouidi EJ, Grekas DM, Deligiannis AP. Effects of exercise training on noninvasive cardiac measures in patients undergoing long-term hemodialysis: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;54(3): Yang B, Xu J, Xue Q, Wei T, Xu J, Ye C, et al. Non-pharmacological interventions for improving sleep quality in patients on dialysis: systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2015;23:

75 104. Brown PDS, Rowed K, Shearer J, MacRae JM, Parker K. Impact of intradialytic exercise intensity on urea clearance in hemodialysis patients. Appl Physiol Nutr Metab. 2018;43(1): Giannaki CD, Sakkas GK, Karatzaferi C, Hadjigeorgiou GM, Lavdas E, Kyriakides T, et al. Effect of exercise training and dopamine agonists in patients with uremic restless legs syndrome: a six-month randomized, partially double-blind, placebo-controlled comparative study. BMC Nephrol. 2013;14: Miller BW, Cress CL, Johnson ME, Nichols DH, Schnitzler MA. Exercise during hemodialysis decreases the use of antihypertensive medications. Am J Kidney Dis. 2002;39(4): Reboredo MM, Neder JA, Pinheiro BV, Henrique DM, Lovisi JC, Paula RB. Intradialytic training accelerates oxygen uptake kinetics in hemodialysis patients. Eur J Prev Cardiol. 2015;22(7): Moug SJ, Grant S, Creed G, Boulton Jones M. Exercise during haemodialysis: West of Scotland pilot study. Scott Med J. 2004;49(1): Groussard C, Rouchon-Isnard M, Coutard C, Romain F, Malarde L, Lemoine-Morel S, et al. Beneficial effects of an intradialytic cycling training program in patients with end-stage kidney disease. Appl Physiol Nutr Metab. 2015;40(6): Painter P, Moore G, Carlson L, Paul S, Myll J, Phillips W, et al. Effects of exercise training plus normalization of hematocrit on exercise capacity and health-related quality of life. Am J Kidney Dis. 2002;39(2): DePaul V, Moreland J, Eager T, Clase CM. The effectiveness of aerobic and muscle strength training in patients receiving hemodialysis and EPO: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2002;40(6): Wu Y, He Q, Yin X, He Q, Cao S, Ying G. Effect of individualized exercise during maintenance haemodialysis on exercise capacity and health-related quality of life in patients with uraemia. J Int Med Res. 2014;42(3): Liao MT, Liu WC, Lin FH, Huang CF, Chen SY, Liu CC, et al. Intradialytic aerobic cycling exercise alleviates inflammation and improves endothelial progenitor cell count and bone density in hemodialysis patients. Medicine (Baltimore). 2016;95(27):e de Lima MC, Cicotoste Cde L, Cardoso Kda S, Forgiarini LA, Jr., Monteiro MB, Dias AS. Effect of exercise performed during hemodialysis: strength versus aerobic. Ren Fail. 2013;35(5): Deligiannis A, Kouidi E, Tassoulas E, Gigis P, Tourkantonis A, Coats A. Cardiac effects of exercise rehabilitation in hemodialysis patients. Int J Cardiol. 1999;70(3): Bolton K, Beddhu S, Campese V. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. American Journal of Kidney Diseases. 2005;45(4): Bondevik H, Bostad I. Tenkepauser. Filosofi og vitenskapsteori. Oslo: Akribe; Wahl AK, Hanestad BR. Måling av livskvalitet i klinisk praksis. En innføring. Bergen: Fagbokforlaget; NOU 1991:10. Gode levekår for alle. In: Sosialdepartementet, editor. Oslo NOU 1999:2. Livshjelp- Behandling, pleie og omsorg for uhelbredelig syke og døende. In: helsedepartementet So, editor. Oslo: Sosial og helsedepartementet NOU 2012:14. A pent og rettferdig prioriteringer i helsetjenesten. In: omsorgsdepartementet Ho, editor. Oslo: Helse og Omsorgsdepartementet. 64

76 122. Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften) Fayers P, Machin D. Quality of life: The assesment, analysis, and interpretation of patient-reportet outcomes. 2nd edition ed. Chichester: J. Wiley; Organization WH. WHOQOL: Measuring Quality of Life Wenger N, Naughton M, Furberg C. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. In: B S, editor. Cardiovascular disorders. 2nd edition ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; p Patrick DL, Danis M, I. SL, Hong G. Quality of life following intensive care. Gen Inrern Med. 1988, May;3(3): Finnegan-John J, Thomas VJ. The psychosocial experience of patients with endstage renal disease and its impact on quality of life: findings from a needs assessment to shape a service. ISRN Nephrol. 2013;2013: Ouellette A, Achille M, Paquet M. The experience of kidney graft failure: patients' perspectives. Qual Health Res. 2009;19(8): Yu DS, Thompson DR, Yu CM, Oldridge NB. Assessing HRQL among Chinese patients with coronary heart disease: angina, myocardial infarction and heart failure. Int J Cardiol. 2009;131(3): Gibbons E, Fitzpatrick R. A structured review of patient-reported outcome measures for adults with chronic kidney disease. In: Health Do, editor. Oxford2010. p Breckenridge K, Bekker HL, Gibbons E, van der Veer SN, Abbott D, Briancon S, et al. How to routinely collect data on patient-reported outcome and experience measures in renal registries in Europe: an expert consensus meeting. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(10): Martin-Diaz F, Reig-Ferrer A, Ferrer-Cascales R. Assessment of health-related quality of life in chronic dialysis patients with the COOP/WONCA charts. Nephron Clin Pract. 2006;104(1):c Martin F, Reig A, Ferrer R, Sarro F. [COOP/WONCA charts: a valid instrument for determining health-related quality of life in dialysis patients?]. Nefrologia. 2004;24(2): Morales Garcia AI, Arenas Jimenez A, Reig-Ferrer F, Alvarez-Ude F, Malek T, Moledous A, et al. Dispositional optimism in patients on chronic haemodialysis and its possible influence on their clinical course. Nefrologia. 2011;31(2): Arenas MD, Alvarez-Ude F, Reig-Ferrer A, Zito JP, Gil MT, Carreton MA, et al. Emotional distress and health-related quality of life in patients on hemodialysis: the clinical value of COOP-WONCA charts. J Nephrol. 2007;20(3): Arenas MD, Moreno E, Reig A, Millan I, Egea JJ, Amoedo ML, et al. [Evaluation of health-related quality of life (HRQL) based on information from Coop/Wonca sheets in hemodialysis patients]. Nefrologia. 2004;24(5): Martin-Diaz F, Reig-Ferrer A, Ferrer-Cascales R. [Sexual function and quality of life in hemodialysis male patients]. Nefrologia. 2006;26(4): Osthus TB, von der Lippe N, Ribu L, Rustoen T, Leivestad T, Dammen T, et al. Health-related quality of life and all-cause mortality in patients with diabetes on dialysis. BMC Nephrol. 2012;13:78. 65

77 139. Mittal SK, Ahern L, Flaster E, Maesaka JK, Fishbane S. Self-assessed physical and mental function of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(7): Bentsen B, Natvig B, Winnem M. Vurdering av egen funksjonsevne COOP- WONCAs spørreskjemaer i klinikk og forskning. Tidsskr Nor Lægeforen. 1997;117(12): Bruusgaard D, Nessioy I, Rutle O, Furuseth K, Natvig B. Measuring functional status in a population survey. The Dartmouth COOP functional health assessment charts/wonca used in an epidemiological study. Fam Pract. 1993;10(2): Holm I, Risberg MA. COOP/WONCA- funksjonsskjema -Et nyttig og sensitivt evalueringsverktøy til bruk i fysioterapipraksis. Fysioterapeuten. 2003(8): Unal G, de Boer JB, Borsboom GJ, Brouwer JT, Essink-Bot M, de Man RA. A psychometric comparison of health-related quality of life measures in chronic liver disease. J Clin Epidemiol. 2001;54(6): Kinnersley P, Peters T, Stott N. Measuring functional health status in primary care using the COOP-WONCA charts: acceptability, range of scores, construct validity, reliability and sensitivity to change. Br J Gen Pract. 1994;44(389): Muldoon MF, Barger SD, Flory JD, Manuck SB. What are quality of life measurements measuring? BMJ. 1998;316(7130): Holm I, Risberg MA, Steen H. Outpatient physical therapy influences the patients' health-related quality of life. Advances in Physiotherapy. 2005;7: Van Weel C. Functional status in primary care: COOP/WONCA charts. Disabil Rehabil. 1993;15(2): Drageset S, Ellingsen S. Forståelse av kvantitativ helseforskning- en introduksjon og oversikt. Nordisk tidsskrift for helseforskning. 2010;5(2): Mokkink LB, Terwee CB, Knol DL, Stratford PW, Alonso J, Patrick DL, et al. The COSMIN checklist for evaluating the methodological quality of studies on measurement properties: a clarification of its content. BMC Med Res Methodol. 2010;10: Mokkink LB, Terwee CB, Patrick DL, Alonso J, Stratford PW, Knol DL, et al. The COSMIN study reached international consensus on taxonomy, terminology, and definitions of measurement properties for health-related patient-reported outcomes. J Clin Epidemiol. 2010;63(7): Carter ER, Lubinsky J. Rehabilitation Research. Principles and Applications.. St. Louis, Miss.: Elsevier Saunders.; Polit DF, Beck CT. Nursing research: genereting and assessing evidence for nursing practice. Philadelphia, Pa,: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; Ingjer F. Factors influencing assessment of maximal heart rate. Scand J Med Sci Sports 1991(1): Bjørndal A, Hofoss D. Statistikk for helse- og sosialfagene. Gjøvik: Gyldendal Akademisk; Pripp AH. Antalls- og styrkeberegninger i medisinskse studier. Tidsskrift for Den norske legeforening Annual Report 2013 [Internet]. The Norwegian Renal Registry Available from: Akiba T, Matsui N, Shinohara S, Fujiwara H, Nomura T, Marumo F. Effects of recombinant human erythropoietin and exercise training on exercise capacity in hemodialysis patients. Artif Organs. 1995;19(12):

78 158. Clyne N, Jogestrand T, Lins LE, Pehrsson SK. Progressive decline in renal function induces a gradual decrease in total hemoglobin and exercise capacity. Nephron. 1994;67(3): Henriksson J, Sundberg CJ. Generelle effekter av fysisk aktivitet. In: Bahr R, editor. Aktivitetshåndboken Fysisk aktivitet i forebygging og behandling. Oslo: Helsedirektoratet; p Byrkjeland R, Njerve IU, Anderssen S, Arnesen H, Seljeflot I, Solheim S. Effects of exercise training on HbA1c and VO2peak in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease: A randomised clinical trial. Diab Vasc Dis Res. 2015;12(5): Goldberg AP, Geltman EM, Hagberg JM, Gavin JR, 3rd, Delmez JA, Carney RM, et al. Therapeutic benefits of exercise training for hemodialysis patients. Kidney Int Suppl. 1983;16:S Goldberg AP, Geltman EM, Gavin JR, 3rd, Carney RM, Hagberg JM, Delmez JA, et al. Exercise training reduces coronary risk and effectively rehabilitates hemodialysis patients. Nephron. 1986;42(4): Harter HR, Goldberg AP. Endurance exercise training. An effective therapeutic modality for hemodialysis patients. Med Clin North Am. 1985;69(1): Deligiannis A, Kouidi E, Tourkantonis A. Effects of physical training on heart rate variability in patients on hemodialysis. Am J Cardiol. 1999;84(2): Fitts SS, Guthrie MR, Blagg CR. Exercise coaching and rehabilitation counseling improve quality of life for predialysis and dialysis patients. Nephron. 1999;82(2): Konstantinidou E, Koukouvou G, Kouidi E, Deligiannis A, Tourkantonis A. Exercise training in patients with end-stage renal disease on hemodialysis: comparison of three rehabilitation programs. J Rehabil Med. 2002;34(1): Kouidi E, Iacovides A, Iordanidis P, Vassiliou S, Deligiannis A, Ierodiakonou C, et al. Exercise renal rehabilitation program: psychosocial effects. Nephron. 1997;77(2): Kouidi E, Grekas D, Deligiannis A, Tourkantonis A. Outcomes of long-term exercise training in dialysis patients: comparison of two training programs. Clin Nephrol. 2004;61 Suppl 1:S Matsufuji S, Shoji T, Yano Y, Tsujimoto Y, Kishimoto H, Tabata T, et al. Effect of chair stand exercise on activity of daily living: a randomized controlled trial in hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2015;25(1): Bohannon RW, Crouch R. Minimal clinically important difference for change in 6- minute walk test distance of adults with pathology: a systematic review. J Eval Clin Pract. 2017;23(2): Wilund KR, Tomayko EJ, Wu PT, Ryong Chung H, Vallurupalli S, Lakshminarayanan B, et al. Intradialytic exercise training reduces oxidative stress and epicardial fat: a pilot study. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(8): Singh SJ, Jones PW, Evans R, Morgan MD. Minimum clinically important improvement for the incremental shuttle walking test. Thorax. 2008;63(9): Puhan MA, Chandra D, Mosenifar Z, Ries A, Make B, Hansel NN, et al. The minimal important difference of exercise tests in severe COPD. Eur Respir J. 2011;37(4): Holland AE, Hill CJ, Rasekaba T, Lee A, Naughton MT, McDonald CF. Updating the minimal important difference for six-minute walk distance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91(2):

79 175. Shoemaker MJ, Curtis AB, Vangsnes E, Dickinson MG. Clinically meaningful change estimates for the six-minute walk test and daily activity in individuals with chronic heart failure. Cardiopulm Phys Ther J. 2013;24(3): Brown CD, Wise RA. Field tests of exercise in COPD: the six-minute walk test and the shuttle walk test. COPD. 2007;4(3): von der Lippe N, Waldum-Grevbo B, Varberg Reisaeter A, Os I. Is HRQOL in dialysis associated with patient survival or graft function after kidney transplantation? BMC Nephrol. 2016;17: Thomas JR, Silverman SJ, Nelson JK. Research methods in physical activity. Campaign, III: Human Kinetics; Svensson E, Hjartaker A, Laake P. Hva skal måles og hvordan? In: Laake P, Hjartaker A, Telle DS, Veierod MB, editors. Epidemiologiske og kliniske forskningsmetoder. Oslo: Gyldendal Akademisk; p Pripp AH. Why the p-value is significant. Tidsskr Nor Laegeforen. 2015;135(16): Moher D, Dulberg CS, Wells GA. Statistical power, sample size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA. 1994;272(2): Halpern SD, Karlawish JH, Berlin JA. The continuing unethical conduct of underpowered clinical trials. JAMA. 2002;288(3): Bacchetti P, Wolf LE, Segal MR, McCulloch CE. Ethics and sample size. Am J Epidemiol. 2005;161(2):

80 Vedlegg / Appendiks VEDLEGG 1 69

81 70

82 71

83 VEDLEGG 2 72