Legemidler for behandling av fedme

Transkript

1 Legemidler for behandling av fedme Serena Tonstad overlege, prof. Oslo universitetssykehus 28 jan 2019 Disposisjon Ideell farmakoterpi Mekanismer Medikamenter i Norge i dag Pasienter med fedme Orlistat Mysimba Tilskudd Pasienter med fedme og diabetes GLP-1 agonister SGLT2 hemmere Et par pasienteksempler 1

2 Ideell farmakoterapi Hjelpemiddel Kjent mekanisme Bedrer metabolske risikofaktorer Trygt og tolererbart Kan tas over lengre tid (flere år) Få interaksjoner Kostnader Redusert morbidietet/mortalitet? Kost Fysisk aktivitet Medikamenter Adferd Sosial støtte 2

3 Begrensninger av fedmemedisiner Liten tilleggsreduksjon i vekt Ingen langtidsstudier annet enn for orlistat Pris Bivirkninger som har ført til avregistrering - tyroidea ~ hypertyreose - amfetaminer ~ avhengighet, psykose - aminorex ~ lungehypertensjon - dexfenfluramin ~ hjerteklaffproblemer - fenylpropanolamin ~ hjerneblødning - rimonabant ~ nedsatt stemningsleie, suicidalitet - sibutramin ~ økt hjerte- og karsykdom Published in: John PH Wilding; J Psychopharmacol 31, DOI: / Copyright 2017 British Association for Psychopharmacology 3

4 Medikamenter i Norge i dag Orlistat (Xenical) Sentraltvirkende medikamenter (Mysimba) Kosttilskudd f eks kaktusfiber Ikke godkjent for vektreduksjon, kun for type 2 DM 1) Metformin ( 1-2 kg) 2) GLP-1 agonister ( 2-4 kg høye doseringer/nye preparater gir større vektreduksjoner) 3) Glifloziner ( 2-3 kg) Evaluering av orlistat* 3-4 % mer vekttap over 4 år enn placebo Forebygger type 2 diabetes Kjent virkningsmekanisme som er sannsynligvis trygg også over lengre tid (obs fettløselige vitaminer) Pedagogisk riktig: forsterker gode kost- og aktivitetsvaner Har en tilleggseffekt på risikofaktorer for HKS Moderat effekt på kroppsvekt; noen pasienter spiser mer med tanke på virkningsmekanismen Kan være vanskelig for noen å tåle pga GI bivirkninger *Orlistat hemmer pankreas-lipase og gir fettmalabsorpsjon 4

5 Orlistat hjelper med vedlikehold av vektreduksjon etter pulverkur Placebo Xenical N=xen/pla SC Bl W12 W24 W28 W52 W76 M24 M30 M33 M36 153/ / / / /95 153/ / / / /95 102/98 Bruk av orlistat i Reseptregisteret 5

6 Mysimba Bupropion (90 mg) Antidepressiv og røykeavvenningsmiddel Blokkerer reopptak av noradrenalin og dopamin Hypotese: frigjør POMC-nevroner fra feedbackmekanismer som reduserer deres aktivitet Naltrexon (8 mg) Opioid reseptor antagonist (blokkerer alle 3 reseptorer) Blokkerer endorfin-mediert auto-inhibisjon og fremmer MSH frigjøring Dosering: 2 x 2 bygg opp gradvis med 2 uker mellom doseøkning (produsenten anbefaler 1 uke) Obs kontraindikasjoner og forsiktighetsregler NPY/AgRP tonisk hemming av POMC/CART =bidrar til overspising Sentrale mekanismer 6

7 fmri bilder av mat-impuls aktiveringer med Naltrexone/Bupropion Hippocampus memory/conditioning Posterior Insula internal awareness (taste/fullness) Anterior Cingulate self-control Superior parietal cognition/somatosensory processing Colorings indicate regions of increased response to food cues with naltrexone/bupropion relative to placebo increasing response Wang et al. Int J Obes (Lond) Aug 8. doi: /ijo Naltrexone/Bupropion mot placebo ITT og completers LS Mean Percent Change from Baseline *** BMOD *** *** *** ITT ITT Week 303 *** *** T2DM *** ITT *** ITT -05 7

8 Pasientsvar ang spisekontroll Less More Vanligste bivirkninger i prosent med Naltrexone/Bupropion NB N=2545 Placebo N=1515 Kvalme Obstipasjon Hodepine Oppkast Svimmelhet Insomni Tørr munn Diarrhea * Adverse events occurring in greater than 5% of patients are shown Contrave U.S. package insert 8

9 Bupropion/naltrekson Pasientopplevelser og MR resultater Mer metthet, redusert sult, mindre lyst på søtt og andre karbohydratrike matvarer, bedre kontroll på spising og mindre sug. Livskvalitet, Tvangsspising, Seksuell dysfunksjon Obes Sci Pract /osp4.156 Økt aktivitet i inhibitory controlrelated områder (anterior cingulate), og mindre aktivitet i hypothalamus Acta Diabetologica. August 2017, Volume 54, Issue 8, pp Tailoring pharmacotherapy to specific eating behaviours in obesity: Can recommendations for personalised therapy be made from the current data? Sammenlikning av 5 legemidler for vektreduksjon Comparative efficacy of five long term weight loss drugs: quantitative information for medication guidelines, Volume: 18, Pages: , DOI: ( /obr.12606) NB 9

10 Behandling av pasienter med diabetes type 2 Hvorav over 85 % har overvekt/fedme Hva gjør inkretiner Inkretinresponsen er nedsatt hos pasienter med diabetes Studier viser mangelfull respons hos folk med fedme American Journal of Cardiology Volume 110, Issue 9, Supplement B - 12B 10

11 GLP-1 reseptoragonister metthet og sult gjennom sentrale mekanismer Appetitt Metthet Sult POMC/ CART GLP-1 reseptoragonist NPY/ AgRP Arcuate nucleus Effekter av GLP-1 på energibalansen GLP-1 og andre inkretiner frigjøres ved matinntak Promoterer metthet og reduserer appetitt gjennom reseptorer i hjernen Regulerer magetømming Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

12 Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (September 2018) GLP-1 reseptor agonister Glucagon-like peptide 1 analoger Kun godkjent i Norge for DM type 2 (etter metformin, eller hvis metformin ikke tolereres) Preparater Exenatid (Bydureon) 1 gang ukentlig nøytral effekt mot HKS EXSCEL - nesten signifikant dødelighet) Liraglutid (Victoza) 1 gang daglig LEADER, beskyttende effekt mot HKS Lixisenatid (Lyxumia) 1 gang daglig ELIXA, nøytral effekt mot HKS Dulaglitid (Trulicity) 1 gang ukentlig pressemelding om HKS Semaglutid (Ozempic) 1 gang ukentlig - beskyttende effekt mot HKS 12

13 LEADER randomisert studie med liraglutid Patients with an event (%) Time from randomisation (months) Patients at risk Liragluti Placebo de HR= % CI (0.78 ; 0.97) p<0.001 for noninferiority p=0.01 for superiority % Relativ risikoreduksjon 1.9% absolutt risikoreduksjon Marso SP et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa Effekten av liraglutid på kroppsvekt hos folk med fedme uten DM Astrup et al. Lancet

14 Høydose liraglutid (Saxenda) og kroppsvekt Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015;373:11-22 Vedlikeholdsstudie med 3,0 mg liraglutid/d BMI 30 eller 27 med komorbiditeter Lavkalori-periode først på 4-12 uker der man måtte redusere vekten med 5 % (n=551) Så snart man klarte reduksjonen ble man randomisert til placebo eller 3,0 mg liraglutid i 56 uker Vekt ved start 106,7 kg Vekt ved randomisering lira: 100,4 kg; placebo: 98,7 kg Vekt ved slutt: Videre ned 6,0 versus 0,1 kg (lira mot plac) Wadden et al 2013 Int J Obesity 14

15 Endring i kroppsvekt - semaglutid Semaglutide Liraglutide Placebo Dose (mg): Pool 5 Change in body weight (%) * * * * -7.8 * -2.3 O Neil et al. ENDO 2018; March 2018, Oral OR12-5 SGLT2-hemmere - mekanismen 15

16 Fordeler Ulemper SGLT2- hemmere Jardiance (empagliflozin) HKS og død hos pasienter med HKS Invokana (canagliflozin) HKS blandet populasjon Forxiga (dapagliflozin) hjertesvikt hos pasienter med eller uten HKS Ertugliflozin studie i gang Reduserer vekt, BT, plasmavolum Sjelden hypoglykemi nyrekomplikasjoner Har effekt også når insulinsekresjon er betydelig redusert sent i sykdomsforløpet Canagliflozin: amputasjoner?? Genitale infeksjoner Redusert/manglende effekt ved nedsatt nyrefunksjon Ketoacidose, risiko for volumdeplesjon 5686 kr/år Empagliflozin (EMPA-REG) hos pasienter med HKS Zinman et al. N Eng J Med Sep 17, 2015 DOI: /NEJMoa

17 Empagliflozin: HBA1C og vekt HbA1c Kroppsvekt 17

18 18

19 Konklusjoner Livsstilsendringer er trygge og gir multiple effekter Legemidler undersøkes i pågående studier når det gjelder endepunkter (reduksjon i diabetes forekomst med orlistat påvist) Kombinert behandling med mer enn ett legemiddel kan være lovende For pasienter med type 2 diabetes har en ny tid åpnet seg med legemidler som gir både bedre glykemisk kontroll, redusert kroppsvekt og mindre HKS Mann 51 år første konsultasjon Gift, 2 tenåringer. Avd. leder. Mor hjerneslag 73, far vaskulær demens. Podagra. Fra 2006, hyperlipidemi, type 2 diabetes og hypertensjon. Høyde 175, har veid 110 kg, nå 94 kg, stabil i 2 år. BMI 32. Sluttet å røyke for 3 år siden, begynte igjen for 1 år siden da foreldrene døde. Sluttet i januar, begynte igjen for 1 måned siden. Har Champix. Medikamenter: Simvastatin 40 mg, ramipiril 5 mg, Allopur 300 mg, Omacor 3 x 2, metformin 500 mg x 3 morgen og middag. Ikke tatt statin siste 3 mndr. Glemmer medikamentene til middag 3 av 4 dager. Spiller golf. Går på ski. BT 166/90, puls 77. Følelses utfall begge hælene. Blodprøver: Kolesterol 8,6, TG 7,2, HDL kol 0,8, LDL kol 2,7 HbA1C: Videre? 19

20 Kvinne 39 år Frisør, samboer, ikke barn. Mor DM fra 40 år, overvekt, begge mors foreldre med DM og en bror. Far døde av colon ca 66 år. Røyker ikke. Toppvekt 106 kg for 12 år siden. NIMI Ringerike behandlet nedgang fra 103 til 89 kg. Høyde 163, vekt 102, BMI 37,5, c-peptid 1022, fastende glukose 12,2, HbA1c 8,0. Opptrapping metformin (diare), lavkarbo, SATS Etter 5 mndr nedgang 1,5 kg, lite endring i verdiene 3 mndr deretter fastende glukose 13,8, HbA1C 8,5, vekt tilbake på 103 (nevrom i foten, senebetennelse i armen) Mann 41 år med ADHD Skilt, sønn 6 år. Jobber fulltid med IT. Far overvekt. Tidligere sykdommer: rusproblem (ecstasy, amfetaminer), ADHD. Alkohol overforbruk. Alltid rund. Under rus, lav vekt, men deretter 120 kg men tok seg sammen og holdt 90 kg i flere år. Etter skilsmisse økte vekten igjen. Ingen røyk. Drikker 3-7 dager i uken, 4-5 porsjoner rus pol. Store matporsjoner, glad i grønnsaker, ikke godteri. Med: Metamina 5 mg x 8-10; Cipralex 10 mg; Concerta Vekt 137 kg, BMI 42. BT 138/95. CRP 8; ASAT 85, ALAT 108. Dyslipidemi. Vit D 31. Deltok ikke i kosttilbudene. Egen lege startet Mysimba. 1 år senere: Vekt 126, BT 135/96, ingen aktivitet. 20