Internasjonale retningslinjer for kols. GOLD 2017, hva er nytt? av professor Per Bakke

Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway Internasjonale retningslinjer for kols. GOLD 2017, hva er nytt? av professor Per Bakke Hva styrer legens forskrivning av medisiner ved KOLS? av overlege Olav Kåre Refvem 1

Redaktøren har ordet ARNT-OVE HOVDEN Cand. scient, PhD Medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim og redaktør Redaksjonen består for øvrig av Odd Erik Johansen, medisinsk direktør og Øystein Næss, medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim Kjære kollega Det magasinet du nå leser, er Boehringer Ingelheims første nummer i vår nye skriftserie RUBIN; Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway. Med dette tidsskriftet ønsker vi å sette fokus på hele lungefaget, fra astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) til idiopatisk lungefibrose og lungekreft. I liket med vårt søstermagasin DIAMANT, som dekker kardiometabolisme, vil vi publisere praktiske artikler primært rettet mot klinisk praktiserende allmennleger, skrevet av norske eksperter. Vårt ønske er at dette magasinet skal gjøre det lettere å holde seg oppdatert i all den informasjonen som kommer i et så spennende fagfelt. KOLS er en av de store folkesykdommene i Norge med opptil 14% av den voksne norske befolkningen rammet (1). For å kunne lettere finne rett behandling for disse pasientene, gis det ut internasjonale oppsummeringer av det vitenskapelige grunnlaget for diagnostisering og behandling. GOLD er en uavhengig organisasjon som etter initiativ fra National Institute of Health (NIH), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLB) og Verdens helseorganisasjon (WHO) jobber for å fremme kunnskap om KOLS. I starten av 2017 kom GOLD med nye retningslinjer. Forsert ekspiratorisk volum i løpet av ett sekund (FEV 1 ) er en viktig parameter for å kunne sette en KOLS diagnose, men er i GOLD 2017 retningslinjer ikke lenger et kriterium for hvilken medikamentell behandling pasientene skal ha. Nå er det pasientens symptomer og antall forverrelser som styrer hvordan pasientene skal behandles. Dette har store behandlingsmessige implikasjoner. I første nummer av RUBIN har vi en artikkel fra professor Per Bakke fra Universitetet i Bergen som går gjennom de nye GOLD 2017, og hvilke valg man har av inhalasjonsmedikamenter. Videre så drøfter overlege Olav Kåre Refvem det økende gapet mellom internasjonale behandlingsretningslinjer og refusjonskriteriet i Norge, som utelukkende går på FEV 1, og hvilke utfordringer det gir en allmennlege. Jeg håper du synes dette er spennende artikler send oss gjerne en mail om det er temaer innen lungefeltet du ønsker å lese om! God lesning! Referanser ( 1) Waatevik, M., Skorge, T.D., Omenaas, E., et al, Increased prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a general population. Respir Med, 2013. 107(7): p. 1037-45. 2

PER SIGVALD BAKKE Professor dr. med Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen GOLD 2017, hva er nytt? GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) er en uavhengig organisasjon som ble startet i 1998 etter initiativ fra National Institute of Health (NIH), National Heart, Lung and Blood Institute (NHLB) og Verdens helseorganisasjon (WHO) med det formål å fremme kunnskap om KOLS (Kronisk obstruktiv lungesykdom). Den første GOLD rapporten kom i 2001 og siden er det kommet tre hovedoppdateringer av rapporten, i 2007, 2011 og 2017. Rapportene er utarbeidet av den vitenskapelige komiteen i GOLD hvor forskere innen KOLS har innarbeidet oppdaterte forskningsresultater i hvordan KOLS bør diagnostiseres, håndteres og forhindres. Selv om GOLD rapportene selv ikke bruker ordet «retningslinjer» har den i fagmiljøene fått status som retningslinjer for diagnostikk og oppfølging av pasienter med KOLS. Hensikten med denne artikkelen er å presentere de viktigste nyhetene i 2017 rapporten (1). Hva er nytt? De viktigste endringene i 2017 rapporten i forhold til den som kom i 2011 er presentert i tabell 1. I denne artikkelen vil vi nøye oss med å se på hva som er nytt hva gjelder inndeling av KOLS og medikamentell behandling av stabil KOLS. Tabell 1. De viktigste endringene i GOLD 2017 i forhold til GOLD 2011 1. Definisjonen av KOLS er revidert og betydningen av luftveissymptomer understreket. Betydningen av forstyrrelser i lungeparenchymet og luftveiene for utviklingen av KOLS er oppdatert. 2. ABCD inndelingen av KOLS er redefinert og baserer seg nå bare på forekomsten av luftveissymptomer og eksaserbasjonsfrekvens. Betydningen av spirometri er justert. 3. Medikamentell behandling av stabil KOLS baserer seg nå på forekomsten av symptomer og eksaserbasjonsfrekvens og inkluderer ikke spirometri. Det er mer vekt enn før også på nedtrapping av medikamenter. 4. Regelmessig kontroll av KOLS pasientenes inhalasjonsteknikk understrekes. Betydningen av ikke-medikamentell behandling understrekes sterkere enn før. Dette inkluderer rehabilitering, palliativ oppfølging og volum reduserende kirurgi og oksygenbehandling. 5. Det er nøye redegjort for et forslag til strukturert oppfølging etter utskrivelse av KOLSpasienter som har vært innlagt på grunn av en eksaserbasjon. 6. Betydning av andre sykdommer som hyppig opptrer samtidig med KOLS (co-morbiditet) er viet økt oppmerksomhet inkludert behandlingen av dem. 3

Tabell 2. Inndeling av luftstrømsobstruksjon hos pasienter med KOLS GRAD KARAKTERISTIKK FEV 1 /FVC FEV 1 I PROSENT AV FORVENTET Verdi GOLD 1 Mild < 0.70 > 80 % GOLD 2 Moderat < 0.70 > 50% og < 80% GOLD 3 Alvorlig < 0.70 > 30% og < 50% GOLD 4 Svært alvorlig < 0.70 < 30% Inndeling av KOLS KOLS er mer et syndrom enn en sykdom, og det er mange måter å inndele KOLS på. Inntil 2011 baserte KOLS inndelingen seg på spirometri. Etter at pasienten hadde fått bronkodilatator (post-bronkodilatator) skulle spirometri vise en ratio mellom forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV 1 ) og forsert vital kapasitet (FVK) < 0.7. Graden av FEV 1 i prosent av forventet verdi ble så brukt til å inndele KOLS i fire grupper (tabell 2). Men både klinisk erfaring og en rekke studier viste at spirometri langt fra forklarte hele bildet ved KOLS. Gitt samme FEV 1 i prosent av forventet kunne ulike pasienter ha forskjellig symptombilde, ulik grad av emfysem og forskjellig hyppighet av eksaserbasjoner. Det var behov for en inndeling som baserte seg på flere variabler enn bare spirometri. I 2011 innførte man derfor ABCD inndelingen som var en 2x2 tabell basert på spirometri, forekomst av luftveissymptomer og hyppighet av eksaserbasjoner. Dette var et langt skritt fremover fordi pasientens symptombilde ble vektlagt og man fikk understreket betydningen av akutte forverrelser ved KOLS. Men det var flere problemer med den nye inndelingen. Å basere en 2x2 tabell på 3 variabler er ikke enkelt og den nye inndelingen ble for komplisert. I tillegg viste flere studier, inkludert to fra Norge, at den nye inndelingen ikke ga bedre informasjon om prognose av sykdommen enn den gamle spirometri inndelingen (2). Den nye 2017 inndelingen av KOLS har prøvd å svare på problemene over ved at KOLS pasienten nå skal vurderes på følgende måte: KOLS bør vurderes hos alle personer med tungpust samt hoste med eller uten oppspytt. Hos slike pasienter er spirometri nødvendig for å stille diagnosen. Det kreves da som før post-bronkodilatator FEV 1 /FVK < 0.7. Graden av luftstømsobstruksjon baseres på FEV 1 i prosent av forventet verdi som før (tabell 2). Pasientens symptomer karakteriseres deretter. Det gjøres best ved et standardisert spørreskjema og det vanligste er å bruke enten mmrc (modified Medical Research Council) eller CAT (COPD assessment test). mmrc vurderer bare graden av tungpust mens CAT etterspør også hoste, oppspytt, nattlige plager og generelt energinivå i til sammen åtte spørsmål. CAT er i økende grad i bruk i Norge. Basert på pasientens svar får vedkommende en poengsum og deles inn i lite eller mye symptomer. Legen bør så spørre etter hvor mange forverrelser pasienten har hatt av sin KOLS siste året. En forverrelse defineres som en akutt forverrelse av luftveissymptomene og som krever tillegg i den vanlige behandlingen pasienten har. Forverrelse inndeles i mild som bare krever behandling med korttidsvirkende bronkodilatator; moderat som i tillegg krever behandling med antibiotika og/eller en kur med perorale steroider; og alvorlig som krever innleggelse i sykehus. En rekke studier har vist at hyppigheten og alvorlighetsgraden av KOLS eksaserbasjoner varierer mye fra pasient til pasient. Det som predikerer best pasientens risiko for videre eksaserbasjoner er antall eksaserbasjoner siste året. Pasienter med to eller flere eksaserbasjoner siste året eller minst en alvorlig eksaserbasjon siste året har i gjennomsnitt 60% sjanse for en ny eksaserbasjon det neste året (3). På bakgrunn av tilstedeværelse av luftveissymptomer og hyppighet av eksaserbasjoner inndeles pasienten så i gruppe A, B, C, eller D (figur 1). 4

Figur 1. ABCD gruppering av KOLS pasienter med GOLD 2017 Medikamentell behandling av stabil KOLS Medikamentell behandling av stabil KOLS baserer seg på inndelingen av pasientene i gruppene A-D. De nye retningslinjene kan oppsummeres slik (figur 2): Figur 2. Medikamentell behandling av stabil KOLS algoritme GOLD 2017 5

I gruppe A kan en prøve en korttidsvirkende beta-2 agonist (SABA) eller en korttidsvirkende muskarin reseptor antagonist (SAMA). Man kan starte med SABA eller SAMA avhengig av hva pasienten foretrekker. Hvis han eller hun fortsatt har symptomer etter å prøvd disse medikamentene, kan en prøve en langtidsvirkende beta-2 agonist (LABA) eller en langtidsvirkende muskarin reseptor antagonist (LAMA). I gruppe B kan en prøve en LAMA eller LABA. Hvis pasienten fortsatt har symptomer etter å ha prøvd en LAMA eller en LABA, kan en prøve et kombinasjonspreparat av LABA og LAMA. Hos pasienter med høy grad av tungpust eller høy poengsum på CAT skjemaet, kan en starte direkte med et kombinasjonspreparat av LAMA/LABA. I gruppe C starter man med et kombinasjonspreparat av LAMA/LABA. Hvis pasienten fortsatt har plager med hyppig eksaserbasjoner, kan man legge til et inhalasjonssteroid. I gruppe D starter en også med et LAMA/ LABA kombinasjonspreparat. Hvis pasienten fortsatt har plager, og da spesielt med hyppige eksaserbasjoner, kan man legge til et inhalasjonssteroid. Hvis pasienten fortsatt har symptomer, kan en legge til roflumilast. De nye retningslinjene for medikamentell behandling av KOLS baserer seg bare på symptombildet og ekaserbasjonsfrekvens. Spirometri er ikke aktuelt ved vurdering av hvilke medisiner pasienten skal ha. Dette er med på å understreke det persontilpassede behandlingsaspektet som nå gjelder for håndtering av KOLS. I 2017 versjonen av GOLD har LAMA/LABA fått en mer fremtredende rolle enn kombinasjonen av LABA/ICS (inhalasjonssteroid). Både i gruppe C og D skal man først prøve LAMA/LABA før ICS. Dette henger sammen med at det de siste årene er kommet studier som indikerer at kombinasjonen av LAMA/ LABA hindrer eksaserbasjoner i større grad enn kombinasjonen av LABA/ICS. I tillegg er det vist i flere studier at ICS øker risikoen for pneumoni hos pasienter med KOLS. De nye retningslinjene legger også mer vekt på at det ved hver kontroll er viktig å gjennomgå medikamentlisten til pasienten og vurdere om det er medisiner som kan trappes ned. Konklusjon - I de nye GOLD 2017 kriteriene inndeles KOLS pasienter i gruppene A-D basert bare på forekomst av luftveissymptomer og hyppighet av eksaserbasjoner - I gruppe A er SABA eller SAMA førstevalget, I gruppe B-D er LABA og/eller LAMA førstevalget. Referanser ( 1) http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/ (2 ) Johannessen A, Nilsen RM, Storebø M, Gulsvik A, Eagan T, Bakke P. Comparison of 2011 and 2007 Global Initiative for Chronic Ob structive Lung Disease guidelines for predicting mortality and hospitalization. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(1):51-9. ( 3) Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Calverley P, Rennard S, Wouters EF, Wedzicha JA. N Engl J Med. 2010; 363(12): 1128-38. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease 6

OLAV KÅRE REFVEM Overlege Lungesykdommer Olav Kåre Refvem er spesialist i lungesykdommer og indremedisin. Han er dessuten leder av Nasjonalt kolsråd og har mangeårig erfaring med utredning og behandling av sykdommer i lungene. Driver egen spesialistpraksis og har avtale med Helse Sør-Øst. Hva styrer legens forskrivning av medisiner ved KOLS? For en god del år siden var obstruktiv lungesykdom som regel ensbetydende med astma. Etter hvert kom erkjennelsen om at astma og KOLS var ulike tilstander som også skulle behandles forskjellig. Lenge var imidlertid preparatene som ble brukt de samme for begge tilstander, og dette gjaldt også refusjonsreglene. Det er interessant å følge utviklingen av refusjonsreglene over tid, særlig for KOLS området. Refusjonsreglene bør avspeile utviklingen på det medikamentelle området, men også den betydelige kunnskapsutvikling om KOLS, nasjonalt og internasjonalt. Frem til det siste, har lungefunksjonen, definert ved FEV 1, vært nærmest enerådende når det gjelder inndeling av KOLS stadiene og behandlingsrefusjon knyttet til de forskjellige stadiene. GOLD 2007 GOLD guidelines har i mange år vært dominerende på fagområdet når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av KOLS (1). Samtidig med en splitting av refusjonspunktene for astma/kols fra pkt. 9.2 til pkt. 9.44 (KOLS) og 9.45 (astma) i 2006, kom en oppdatering av GOLD i 2007. Det var en viktig markering fra myndighetene, også faglig. For legene var GOLD 2007 og den gjeldende refusjonsordningen for KOLS enkel å bruke fordi den kun forholdt seg til FEV 1. Refusjonskravene som også er brukt i dag, skriver seg fra denne tiden og forholder seg kun til FEV 1 - verdiene (se tabell 1). Det ble etter hvert klart at FEV 1 ikke er tilstrekkelig for å kunne gradere KOLS pasientene og de nye GOLD guidelines 2011 så dagens lys. GOLD 2011 I GOLD 2011 ble graderingen av KOLS utvidet til ikke bare å bruke FEV 1, men også symptomskår målt med modifisert Medical Research Council questionnaire (mmrc) eller COPD assessment test (CAT), samt hyppigheten av forverrelser. Tabell 1. Utvikling av GOLD KOLS gradering i forhold til refusjonskriterier GOLD RETNINGSLINJER SYMPTOMER FORVERRELSER FEV 1 REFUSJONSKRITERIER 2007 X Bare FEV 1 2011 X X X Bare FEV 1 2017 X X Bare FEV 1 7

Den norske nasjonale retningslinjen for KOLS kom i 2012 og baserte seg i praksis på den samme inndelingen som GOLD 2011. Det var ingen tilfeldighet at man valgte symptomer og forverrelser som ekstra kriterier for gradering av KOLS. Symptomer og forverrelser er viktige kriterier som i større grad enn FEV 1 alene, beskriver pasientenes sykdom. Videre er det klart at dette er en vanskeligere inndeling å bruke for behandlende allmennleger i en travel hverdag. Det ble også klart at GOLD 2011 fordelte pasienter til uventede grupper. En studie fra Bergen viste at pasienter med FEV 1 mindre enn 80% vil kunne plasseres i mildeste (A) eller alvorligste (D) behandlingsgruppe avhengig av symptomer og forverrelser (2). GOLD 2011 inndelingen ga derfor i praksis ingen store forbedringer av pasientbehandlingen. GOLD 2017 I de senere år har det vokst fram en erkjennelse om at pasientens symptomer og hyppigheten av forverringer i enda større grad må tas hensyn til. FEV 1 er en viktig parameter for å kunne stille diagnosen KOLS samt prognose og valg av ikke-farmakologisk behandling. I GOLD 2017 er det imidlertid bare symptomskår og forverrelser som skal brukes for å velge korrekt farmakologisk behandling (tabell 1). Dette er fordi lungefunksjon ikke alltid samsvarer med grad av symptomer og forverrelser. 8

Figur 1. Oversikt over refusjonskriterier for de ulike inhalasjonslegemidlene mot KOLS. A) KASUISTIKK 1 B) KASUISTIKK 2 * legemiddelklasse med forskjellige grenser for refusjonsberettiget bruk * legemiddelklasse med forskjellige grenser for refusjonsberettiget bruk GOLD vs refusjonskriterier Vi ser på to eksempler som illustrerer hvordan GOLD 2017 og nasjonale refusjonskrav gir ulike behandlingsalternativer. Eksempel 1 - pasient kasuistikk «Moderat obstruksjon, få forverrelser og lite symptomer» (FEV 1 = 60%, antall forverrelser = 1, CAT mindre enn 10 (symptomskår)). Pasienten grupperes her i mildeste gruppe (A) under GOLD 2017 på grunn av lite symptomer og få forverrelser. Anbefalt behandling er da en bronkodilator. Dette til forskjell fra både indikasjon og refusjon som gjør det er mulig å forskrive legemidler som bare anbefales til pasienter i f.eks gruppe D. Er dette en av årsakene til at det forskrives for mye inhalasjonssteroider i Norge? Eksempel 2 pasient kasuistikk «Moderat obstruksjon, hyppige forverrelser og mye symptomer», (FEV 1 = 70%, antall forverrelser = 3, CAT større eller lik 10 (symptomskår)). Pasienten grupperes her i gruppe (D) under GOLD 2017 på grunn av mye symptomer og hyppige forverrelser. Anbefalt behandling refunderes ikke i Norge med gjeldende refusjonsregler. Begge eksemplene viser kompleksiteten og det manglende samsvaret mellom dagens refu- sjonssystem og den nye retningen i GOLD 2017. GOLD 2017 er på mange måter revolusjonerende. Her baserer man seg på symptomatologi og forløp/forverrelser for medikamentell behandling, og FEV 1 beholdes som et diagnostisk og prognostisk kriterium samt for valg av ikke-farmakologisk behandling. Dette støtter opp under forestillingen om at KOLS-behandlingen er best når man tar utgangspunkt i den opplevde behandlingseffekt, og ikke primært effekten på FEV 1. De fleste leger forskriver sjelden eller aldri medisiner til langvarig bruk hvis de ikke er refusjonsberettigede. Som regel vil forskrivningspraksis styres av gjeldende refusjonsregler (3). Det betyr i praksis at refusjonsreglene blir mer veiledende for hvilke medikamenter som forskrives enn de gjeldende retningslinjer. Samsvar mellom retningslinjer og refusjonsregler? Statens legemiddelverk forholder seg fortsatt til FEV 1 som eneste kriterium for refusjon av medikament. Dette fungerte godt under GOLD 2007. Etter GOLD 2011 blir det et tydeligere avvik, og de spriker svært i forhold til GOLD 2017. De norske refusjonsregler ligger nå etter i forhold til den utviklingen som foregår på det lungemedisinske fagfeltet. De grenser som 9

i dag brukes for FEV 1 i forhold til refusjon av legemidler er definert ut fra legemiddelstudier som gjerne er lagt opp i forhold til pasientgrupper valgt ut etter snevre kriterier. Dermed vil det alltid være unntak hvor visse medikamenter vil kunne være effektive og benyttes innenfor indikasjonen, men faller eventuelt utenfor grensene hvor refusjon innvilges. Den riktigste måten å gi medisiner på er å gi færrest mulig og samtidig mest effektive medisiner, med færrest mulig bivirkninger. En slik individuelt tilpasset medikasjon har trolig de færreste leger tid til å sette sammen. Hva vil skje i Norge? Utviklingen i fagfeltet er stor og for rask til at nasjonale behandlingsretningslinjer eller refusjonsregler har klart å følge med. En mulighet kan være at Statens legemiddelverk derfor definerer mer generelle kriterier og samtidig overlater til legene å innstille en best mulig og enkel medikasjon ut fra symptomer og forløp? Det er også nødvendig med reviderte nasjonale medisinske retningslinjer som må oppdateres hyppigere enn hittil. Statens legemiddelverk sine refusjonskriterier bør ikke komme i strid med til den til hver tid gjeldende retningslinje. Det er ønskelig å kunne forutsette påvisbar effekt av medisiner som brukes og det er viktig at vi tilpasser behandlingen i forhold til hva som gagner pasienten, ikke refusjonskriteriene. Inntil videre har vi imidlertid de gjeldende refusjonsregler og retningslinjer å forholde oss til. Referanser ( 1) Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Tilgjengelig fra: goldcopd.org. ( 2) Johannessen, A., Nilsen, R.M., Storebo, M., et al, Comparison of 2011 and 2007 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease guidelines for predicting mortality and hospitalization. Am J Respir Crit Care Med, 2013. 188(1): p. 51-9. ( 3) Dalbak, L.G., Rognstad, S., Melbye, H., et al, Changed terms for drug payment influenced GPs diagnoses and prescribing practice for inhaled corticosteroids. Eur J Gen Pract, 2013. 19(2): p. 106-10. 10

Tema i neste RUBIN: Bruk av inhalasjonssterioder ved KOLS og når bør man mistenke Idiopatisk lungefibrose. 11

Skriftserien RUBIN utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker +47 66 76 13 00 t2c.osl@boehringer-ingelheim.com www.rubin.bi