Refusjonsrapport. Vurdering av søknad om forhåndsgodkjent refusjon Statens legemiddelverk

Transkript

1 Refusjonsrapport Olodaterol (Striverdi) til behandling av kols. Vurdering av søknad om forhåndsgodkjent refusjon Statens legemiddelverk Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Telefon Kto Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Telefaks post@legemiddelverket.no Org.nr. NO

2 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 2/22 FORORD Statens legemiddelverk forvalter forskriften av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2. Legemiddelverket vurderer, etter søknad fra legemiddelfirmaene, hvorvidt et legemiddel skal tas opp i blåreseptordningen (forhåndsgodkjent refusjon). Forskriften definerer fire faglige kriterier som alltid skal ligge til grunn ved vurdering av refusjonsverdighet av et legemiddel. Et legemiddel kan bare godkjennes for pliktmessig refusjon dersom: a) legemidlet skal brukes til behandling av alvorlige sykdommer eller av risikofaktorer som med høy sannsynlighet vil medføre eller forverre alvorlig sykdom, b) sykdommen eller risiko for sykdom som nevnt i bokstav a medfører behov eller risiko for gjentatt behandling over en langvarig periode, c) legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning i en definert, aktuell pasientpopulasjon, og d) kostnadene ved bruk av legemidlet står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige verdi og til kostnader forbundet med alternativ behandling. Refusjonsverdighet av et legemiddel vurderes på bakgrunn av innsendt søknad i henhold til de fire faglige kriterier. Legemiddelverket har veiledningsplikt overfor søkere men bevisbyrden ligger alltid hos søkeren. Hovedanalysen av kostnadseffektivitet utføres av søkeren og skal legges ved søknaden. Legemiddelverket vurderer det innsendte datagrunnlaget for alle viktige kliniske utfall, angitt ressursbruk samt gitte forutsetninger for analysen, og de presenterte resultater. Legemiddelverket utfører vanligvis ikke egne helseøkonomiske analyser. Legemiddelverket kan ved behov innhente tilleggsopplysninger hos søkeren eller på egen hånd søke etter oppdatert informasjon og foreta egne beregninger av kostnader og kostnadseffektivitet. Blåreseptnemnda skal bistå Legemiddelverket med å kvalitetssikre beslutningsgrunnlaget i viktige refusjonssaker. Nemnda skal ikke gi anbefaling om refusjon i de enkelte sakene (Legemiddelforskriften 14-17). Dette er særlig aktuelt i saker som gjelder terapeutiske nyvinninger som kan føre til vesentlige endringer i behandlingstilbudet og dermed også for ressursbruken. Alle våre vurderinger publiseres etter at vedtaket er gjort gyldig og rapportene er tilgjengelig for allmennheten (

3 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 3/22 OPPSUMMERING Formål: Å vurdere forhåndsgodkjent refusjon for olodaterol (Striverdi) etter forskrift av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2. Medisinsk godkjent indikasjon: Striverdi er indisert som bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) Bakgrunn: Boehringer har søkt om refusjon for olodaterol (Striverdi) til bruk som vedlikeholdsbehandling ved symptomer på bronkoobstruksjon hos pasienter med kols. Olodaterol er en langtidsvirkende beta-agonist som doseres en gang daglig. Vi vurderer at legemiddelforskriftens faglige kriterier om hhv alvorlighet, langvarighet og klinisk virkning er oppfylt for Striverdi. Søker har sendt inn en kostnadsminimeringsanalyse som forutsetter at olodaterol har minst like god effekt som sammenligningsalternativet indakaterol (Onbrez). Legemiddelverket finner det rimelig å sammenligne med eksisterende langtidsvirkende beta-agonister som doseres en gang daglig (indakaterol), og har godtatt søkers nettverksmetaanalyse som grunnlag for å kunne hevde effektlikhet. Forutsetningene for en enkel kostnadsminimeringsanalyse er derved til stede. Den tilbudte prisen på behandling med olodaterol er tilnærmet lik prisen på sammenligningsalternativet. Det er ingen forskjeller i andre kostnader, og med lik effekt fremstår olodaterol som like kostnadseffektiv som sammenligningsalternativet. Vedtak: Legemiddelverket har vedtatt at Striverdi (olodaterol inhalasjonsspray) innvilges forhåndsgodkjent refusjon med følgende informasjon:

4 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 4/22 Refusjonsberettiget bruk: Vedlikeholdsbehandling ved symptomer på bronkoobstruksjon hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) Refusjonskoder: ICPC ICD Kode Tekst Vilkår Kode Tekst Vilkår R95 Kronisk obstruktiv lungesykdom 90,91 J43 Emfysem 90,91 J44 Annen kronisk obstruktiv lungesykdom Vilkår: 90 Refusjon ytes kun til pasienter med etablert KOLS. - Diagnosen må være verifisert ved spirometri. - Hvis spirometri ikke kan gjennomføres, må årsaken journalføres. 91 Refusjon ytes kun til pasienter med moderat eller alvorlig KOLS (FEV1 < 80 % av forventet verdi).

5 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 5/22 INNHOLDSFORTEGNELSE FORORD... 2 OPPSUMMERING... 3 SØKNADSLOGG BAKGRUNN(1) UNDERLIGGENDE HELSEPROBLEM (KOLS) BEHANDLING Behandling med olodaterol (Striverdi) Behandling med komparator (indakaterol (Onbrez)) INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR OLODATEROL (STRIVERDI) INDIREKTE SAMMENLIGNING AV OLODATEROL 5MCG OG INDAKATEROL 75MCG Beskrivelse av metaanalysen Resultat fra metaanalysen LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV TILSENDT KLINISK DOKUMENTASJON Relevans for refusjonssøknaden (PICO) Legemiddelverkets vurdering av metaanalysen Legemiddelverkets vurdering av legemidlets effekt INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE AV OLODATEROL (STIVERDI) MODELL, METODE OG FORUTSETNINGER Analyseperspektiv Pasientpopulasjonen Intervensjon Komparator Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data) Kostnader (input data) RESULTATER Effekt/helsenytte/QALYs Kostnader Kostnadseffektivitet SENSITIVITETS- OG SCENARIOANALYSER KRITISK VURDERING AV INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE Relevans av analysen mht søkt PICO Kostnadsdata Resultater av analysen OPPSUMMERING DISKUSJON REFUSJONSVERDIGHET I HHT LEGEMIDDELFORSKRIFTEN BUDSJETTKONSEKVENSER KONKLUSJON REFERANSER... 22

6 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 6/22 SØKNADSLOGG Refusjonssøker: Boehringer Ingelheim Norway KS Preparat: Striverdi Virkestoff: olodaterol Indikasjon: Bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) ATC-nr: R03AC19 Søknadsprosess: Opprinnelig søknad mottatt: Oppdatert søknad mottatt: Opphold i saksbehandlingen oppdatert søknad: 0 dager Vedtak fattet: Saksbehandlingstid: 151 dager

7 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 7/22 1 BAKGRUNN(1) 1.1 Underliggende helseproblem (kols) Kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) er et samlebegrep som dekker både kronisk obstruktiv bronkitt og emfysem. Tilstanden kjennetegnes blant annet av symptomer som kronisk hoste, dyspne og redusert lungefunksjon. Luftstrømsobstruksjonen er langsomt progredierende og assosiert med en inflammatorisk reaksjon og strukturelle forandringer i små, perifere luftveier (obstruktiv bronkiolitt) og/eller destruksjon av lungeparenkym (emfysem). Sykdommen defineres og graderes blant annet ut fra funn ved lungefunksjonsmåling og pasientenes symptomer. Trolig har mellom og personer i Norge kols, men mindre enn halvparten vet at de har sykdommen, selv om mange udiagnostiserte lever med symptomer. Nærmere 2000 personer dør hvert år som en direkte konsekvens av sykdommen, men siden mange med kols dør av samtidig hjertekarsykdom, er det reelle antall med kols-relatert død høyere. Vedvarende behandling kan bremse utvikling av kols, men sykdommen er kronisk og kan ikke helbredes. Legemiddelverket anser de faglige kriteriene om sykdommens alvorlighet og langvarighet som oppfylte. 1.2 Behandling Vedlikeholdsbehandling av kols baseres på en gradering av sykdommen; obstruksjon (FEV 1 ), grad av symptomer og antall forverrelser siste 12 måneder. Hensikten med kolsbehandling er å redusere symptomer, forhindre eksaserbasjoner og eventuelt bremse utvikling av sykdommen. Ved mindre alvorlig kols anbefaler retningslinjene korttidsvirkende bronkodilaterende midler, ved økt sykdomsbyrde legges det til langtidsvirkende bronkodilaterende midler (alene eller i kombinasjon), etter hvert kombinert med inhalasjonssteroider og/eller PDE4-hemmer. Det finnes et stort utvalg legemidler og legemiddelkombinasjoner innen de forskjellige legemiddelgruppene.

8 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 8/22 Tabell 1: Behandlingsanbefalinger ved kols (Gold)(1) Grad av KOLS Førstevalg Andrevalg A SABA eller SAMA ved behov LAMA eller LABA eller SABA og SAMA B LAMA eller LABA LAMA og LABA C ICS og LABA eller kun LAMA og LABA LAMA D ICS og LABA eller kun LAMA ICS og LAMA eller ICS og LAMA og LABA eller ICS og LABA og PDE4- hemmer eller LAMA og LABA eller LAMA og PDE4-hemmer SABA = Short-acting beta2-agonist, korttidsvirkende beta2-agonist. Eks: salbutamol, terbutalin SAMA = Short-acting muscarinic antagonist, korttidsvirkende antikolinergika Eks: ipratropium ICS= Inhaled corticosteroid, inhalasjonssteroid. Eks: budesonid, flutikason LABA = Long-acting beta2-agonist, langtidsvirkende beta2-agonist. Eks: formoterol, olodaterol LAMA = Long-acting muscarinic antagonist, langtidsvirkende antikolinergika. Eks: tiotropium PDE4-hemmer = fosfodiesterase-4-hemmer. Eks roflumilast Behandling med olodaterol (Striverdi) Olodaterol er en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) med bronkodilaterende virkning gjennom å virke relakserende på muskelceller i luftveiene. Legemidlet inntas med en inhalasjonsspray. Olodaterol er indisert som vedlikeholdsbehandling ved kols og gis som to puff (2,5µg per puff) en gang daglig til samme tidspunkt Behandling med komparator (indakaterol (Onbrez)) Det finnes allerede tre LABA med refusjon. Salmeterol og Formoterol gis to ganger daglig og indakaterol gis en gang daglig, alle via inhalasjon. Det er ingen dokumentasjon for å anbefale en klasse av LABA fremfor en annen ved initial behandling. Firma har valgt indakaterol (Onbrez) som komparator og lagt ved salgstall som indikerer at denne er den mest brukte LABA ved kols. Legemiddelverket har innhentet ytterligere tall fra HELFO som bekrefter at indakaterol er den mest brukte LABA ved kols og dermed er den mest relevante komparator til olodaterol i denne analysen. Indakaterol er et inhalasjonspulver som gis en gang daglig (en inhalasjon à 150 eller 300 µg daglig). Indakaterol er fra før vurdert som kostnadseffektiv behandling ved kols(2).

9 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 9/22 2 INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR OLODATEROL (STRIVERDI) Effekt og sikkerhet av olodaterol er vist i direkte studier mot placebo og aktiv kontroll (formoterol og tiotropium). Studiene er non-inferior studier og viser sammenlignbar effektog sikkerhetsprofil (3). I den opprinnelige søknaden begrenset effektsammenligningen mellom oldaterol og indakaterol seg til en enkel drøfting av effekten relativ til placebo i enkeltstudier. Legemiddelverket mente effekten til olodaterol versus indakaterol ikke var tilstrekkelig dokumentert til at refusjon kunne innvilges. Søker hadde heller ikke i tilstrekkelig grad redegjort for valget av indakaterol som komparator, og Legemiddelverket mente utfra foreliggende dokumentasjon at formoterol kunne være mest aktuelle komparator. Legemiddelverket ba derfor om utfyllende opplysninger, i form av en helseøkonomisk analyse av olodaterol og formoterol og/eller bedre effektdokumentasjon av effekten av olodaterol vs. indakaterol dersom det ble redegjort bedre for at dette var riktig komparator. Firma sendte inn en oppdatert søknad som primært bestod av bedre effektdokumentasjon som grunnlag for en kostnadsminimeringsanalyse med indakaterol som en begrunnet komparator. Subsidiært sendte de inn en analyse som belyste kostnadseffektiviteten av olodaterol sammenlignet med formoterol. Etter en gjennomgang av den nye dokumentasjonen, samt innhentede tall fra HELFO som viste at hovedbruk (om lag 65 %) av formoterol er ved diagnosen astma, vurderte Legemiddelverket at indakaterol er den mest relevante komparator. Vi valgte derfor å holde fokus på delene av søknaden som angår sammenligning av olodaterol og indakaterol, og materialet som dekker formoterol som komparator er ikke omtalt i denne rapporten. Det er ikke utført direkte sammenlignende studier mellom olodaterol og indakaterol. Søker har derfor utarbeidet en metaanalyse som sammenligner effekten av olodaterol og indakaterol. Metaanalysen er senere publisert (4). Legemiddelverket har særlig vurdert nettverksmetaanalysen av indakaterol og olodaterol i denne rapporten. 2.1 Indirekte sammenligning av olodaterol 5mcg og indakaterol 75mcg Beskrivelse av metaanalysen Nettverksmetaanalysen (NMA) inkluderer 20 randomiserte, kontrollerte studier hvorav 18 ble identifisert gjennom et systematisk litteratursøk 5. august 2011 og 2 ble identifisert senere i prosessen. Søker har på Legemiddelverkets forespørsel utført samme litteratursøk på nytt i september 2014 for å identifisere eventuell relevant ny litteratur. NMA inneholdt to ulike sammenligninger, olodaterol 5mcg er sammenlignet med hhv 75mcg og 150 mcg

10 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 10/22 indakaterol. Vi har kun fokusert på sammenligningen med 150mcg indakaterol da det er denne styrken som er aktuell i Norge. Figur 1: Oversikt over inkluderte studier i metaanalyse. Hentet fra Roskell et al(4) Behandlingseffekt ble vurdert med trough FEV 1, Transition Dyspnea Index (TDI), St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalscore og respons, bruk av anfallsmedisin og andel pasienter med eksaserbasjon. Tabell 2: Beskrivelse av endepunkt evaluert i NMA Endepunkt Beskrivelse Trough FEV 1 Endring fra baseline i uke 12 (uke 6 ved manglende 12-ukersdata) TDI-score (endring fra baseline) uke 12 SGRQ totalscore Endring fra baseline i uke 12 (uke 6 ved manglende 12-ukersdata) SGRQ respons Bedret SGRQ score (minst 4 poeng) uke 12 Bruk av anfallsmedisin Andel med eksaserbasjon FEV: trough forced expiratory volume in 1 second TDI: transition Dyspnea index SGRQ: St Goerge s Respiratory Questionnaire (salbutamol): endring fra baseline i gjennomsnitt antall puff pr dag Andel med minst 1 eksaserbasjon, analysert i studier med minst 24 ukers varighet

11 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 11/22 De inkluderte studiene undersøkte effekten av olodaterol og indakaterol sammenlignet med placebo og aktiv kontroll (formoterol, tiotropium, salmeterol). Studiene hadde ulikheter, særlig i studiepopulasjoner og tillatt/inkludert tilleggsmedisinering. Pasientpopulasjonen i indakaterol-studiene var begrenset til pasienter med moderat til alvorlig kols (GOLD stadium 2 og 3), mens olodaterolstudiene i tillegg inkluderte pasienter med svært alvorlig kols (GOLD stadium 4). Dette innebærer at det var forskjeller i gjennomsnittlig FEV 1 -verdier mellom studiene. Studiene tillot bruk av inhalasjonssteroider og kortidsvirkende beta-agonister (behovsmedisin). Flere olodaterolstudier inkluderte/tillot i tillegg bruk av LAMA/SAMA, perorale steroider, teofyllin, slimløsende midler mm. Det ble underveis identifisert og inkludert to indakaterolstudier som også inkluderte samtidig bruk av LAMA. På grunn av ulikhetene i de inkluderte studiene er analysene også utført på et utvalg av studiene samt subpopulasjoner av pasienter. I disse mindre analysene ble sammenligningen av effekt gjort via effektmålet trough FEV 1 ved uke 12. Tabell 3: Oversikt over analysesett Populasjon i analyse Beskrivelse Endepunkt Uten LAMA Studier uten samtidig bruk av LAMA Endepunkt: trough FEV 1 ved uke 12 LAMA add-on Studier med samtidig bruk av LAMA Endepunkt: trough FEV 1 ved uke 12 Fullt nettverk Alle identifiserte studier Alle endepunkt LAMA = Long-acting muscarinic antagonist, langtidsvirkende antikolinergika. Eks: tiotropium

12 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 12/ Resultat fra metaanalysen Endring i trough FEV 1 alle analysesett Figur 2. Forest plot for trough FEV 1 analyser(4) Det ses ingen statistisk forskjell i FEV 1 mellom olodaterol 5mcg og indakaterol 150mcg når det justeres for bruk av LAMA (tiotropium) i studiene. Når alle studiene (fullt nettverk) analyseres er imidlertid resultatet statistisk signifikant i favør av indakaterol :Endring i TDI, SGRQ totalscore og behovsmedisin: fullt datasett Figur 3: Forest plot for TDI, SGRQ og behovsmedisin analyser(4) Det ses ingen statistisk signifikante forskjeller mellom olodaterol 5mcg og indakaterol 150mcg i den indirekte sammenligningen av TDI, SGRQ-score og behovsmedisin.

13 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 13/ Endring i SGRQ-respons og andel pasienter med eksaserbasjon(er): fullt datasett Figur 4: Forest plot for analyser av SGRQ-respons og andel med eksaserbasjon Det ses ingen statistisk signifikante forskjeller mellom olodaterol 5mcg og indakaterol 150mcg i andel med SGRQ-respons og eksaserbasjon. Søker konkluderer at når legemidlene sammenlignes under like prøveforhold gjennom den indirekte sammenligningen, fremstår olodaterol 5 mcg og indakaterol 75 mcg eller 150 mcg som behandlingsalternativer med lik effekt Bivirkninger andel pasienter trukket fra studien Sikkerhetsprofil er analysert gjennom andeler pasienter som er trukket fra studien på grunn av bivirkninger som et dikotomt endepunkt. Studier med minst 24 ukers varighet er inkludert. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom olodaterol og indakaterol. 2.2 Legemiddelverkets vurdering av tilsendt klinisk dokumentasjon Relevans for refusjonssøknaden (PICO) 1 Studiepopulasjon i forhold til omsøkt pasientgruppe: Olodaterol er undersøkt i kolspasienter med moderat til svært alvorlig kols i samsvar med aktuell bruk i henhold til retningslinjene og bruksområdet det er søkt refusjon for. Intervensjon i forhold til klinisk praksis Olodaterol er undersøkt i flere styrker, men det finnes god dokumentasjon for den godkjente doseringen som er 5mcg (i to puff á 2,5mcg) en gang daglig. 1 Patients, Intervention, Comparator, Outcome

14 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 14/22 Komparator i forhold til klinisk praksis Legemiddelverket ba søker om å begrunne valget av indakaterol som komparator, da det utfra salgstall så ut til at formoterol var en bedre komparator, og det i tillegg fantes direkte data for en sammenligning mellom disse. Nyere opplysninger fra firma, og tall som Legemiddelverket selv har innhentet fra HELFO, viser at bruk av formoterol i stor grad er ved en annen indikasjon (astma), og at indakaterol er den mest brukte LABA ved indikasjonen kols. Legemiddelverket støtter derfor firma i at indakaterol er riktig komparator. Resultater/utfallsmål (endepunkter) Det er brukt relevante dikotome og kontinuerlige endepunkter i analysen av olodaterol og indakaterol. FEV 1 er imidlertid det eneste endepunkt som er rapportert i alle studier. Det er stor heterogenitet mellom studiene som er utført med olodaterol og indakaterol. Det er til dels forskjellige pasientpopulasjoner, hvor olodaterolstudiene inkluderer pasienter med svært alvorlig kols/lave FEV 1 -verdier (grad 4), mens indakaterolstudiene er begrenset til pasienter med moderat til alvorlig kols (grad 2 og 3). Det er også heterogenitet mellom studiene med tanke på inkludert og tillatt tilleggsmedisinering. I noen av olodaterolstudiene ble det brukt stratifisert randomisering for å sikre balanse i tiotropiumbruk mellom behandlingsarmene, mens noen av indakaterolstudiene har samtidig tiotropiumbruk som utgangspunkt for studien. Resultatene (se ) viser at samtidig bruk av tiotropium har betydning for resultat og konklusjon av metaanalysen. Gitt utvalget av legemidler og legemiddelkombinasjoner kan det være mest relevant å sammenligne bruk av olodaterol og indakaterol UTEN samtidig bruk av LAMA, da det finnes legemidler med LABA og LAMA til bruk hvor denne kombinasjonen er indisert. I denne subanalysen er det ingen signifikant forskjell mellom olodaterol og indakaterol på effekten målt ved FEV 1. Når det gjelder sammenligning av bivirkninger er dokumentasjonen svak. Sammenlifninf av andel pasienter som trer ut av studiene på grunn av bivirkninger er ikke god nok dokumentasjon til å kunne fastslå at legemidlene har lik bivirkningsprofil. Legemiddelverket har imidlertid sett nøyere på studiene som foreligger for hhv olodaterol og indakaterol og preparatomtalene for legemidlene og det er ingen grunn til å tro at det skulle være betydelige ulikheter i bivirkningsprofilen til legemidlene. Søker har valgt å vise kostnadseffektivitet for olodaterol med en kostnadsminimeringsanalyse (kost-min-analyse) mot indakaterol. En forutsetning for at en slik analyse skal være gyldig er at effekten og sikkerheten av legemidlene er lik nok til å kun sammenligne kostnader. I en slik sammenheng mener Legemiddelverket at det er dokumentert at effektog bivirkningsprofil til legemidlene er tilstrekkelig lik.

15 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 15/ Legemiddelverkets vurdering av metaanalysen. Systematisk litteratursøk: Litteratursøket i innsendt metaanalysen er fra Legemiddelverket vurderte at dette måtte oppdateres, og søker leverte oppdatert litteratursøk (september 2014). Inklusjons- og eksklusjonskriterier ble definert etter internettsøket. Disse kriteriene skal defineres på forhånd. Studier som ikke er publisert på engelsk er ekskludert. For øvrig ser søk og vurdering av studiene ut til å være gjort etter anbefalte retningslinjer Analysemetodikk: Legemiddelverket har ingen kommentarer av betydning. Mulig kilder til bias som følge av funksjonelle ulikheter i studiepopulasjonene: Studiepopulasjon: voksne med stable COPD o Det er akseptabelt å utelate barn/ungdom/astmapasienter Endepunkt follow-up tid bør være likest mulig o Trough FEV 1 er definert som FEV 1 målt ca 24 timer etter siste dose. Når dette er målt relativt til dosering kan variere mellom studiene og kan påvirke responsen. o Behovsmedisin (SABA) det er ikke beskrevet hvordan disse var tillatt brukt i forbindelse med måling av trough FEV 1 i de ulike studiene. o Bruk av behovsmedisin (SABA) som effektmål (antall puff pr dag) ble analysert gjennom data fra siste måling rapportert i studiene (opp til 52 uker). Dersom det er stor variasjon i når dette var kan det påvirke resultatene. Dette er ikke nærmere beskrevet. Fire olodaterol studier var cross-over i 6 uker, indakaterol var parallelle i 12 uker Alvorlighetsgrad av kols varierer mellom studier Olodaterol studiene tillater samtidig bruk av andre medikamenter, det gjør ikke indakaterol studiene Tiotropium var add-on i olodaterolstudier mens den var intervensjonskomparator i indakaterolstudier. I den publiserte versjonen er imidlertid to add-on studier med indakaterol identifisert og inkludert. Metaanalysen tar delvis høyde for ulikhetene i studiene ved å gjøre analyser på subgrupper av pasienter (med sammenlignbare betingelser for tiotropiumbruk). En analyse av alle studiene (fullt datasett) ble ansett som sensitivitetsanalyse for effekten målt som trough FEV 1. Oppsummert vurdering av kvalitet på metaanalysen Relevante sensitivitetsanalyser er utført og blir diskutert Kilder til heterogenitet diskuteres og forsøkes redusert Konklusjonen samsvarer godt med funnene Totalt sett mener Legemiddelverket at metaanalysen er akseptabel

16 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 16/ Legemiddelverkets vurdering av legemidlets effekt Olodaterol har vist klinisk effekt sammenlignet med placebo, formoterol og tiotropium i de pivotale studiene. I tillegg er det utarbeidet en metaanalyse som sammenligner den relative effekten mellom olodaterol og indakaterol. Til sammen mener Legemiddelverket at virkningen til olodaterol er godt dokumentert og det er vist klinisk relevant virkning i den aktuelle KOLS-pasientpopulasjonen. 3 INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE AV OLODATEROL (STIVERDI) 3.1 Modell, metode og forutsetninger Søker har levert en kostnadsminimeringsanalyse der olodaterol 5mcg (Striverdi) sammenlignes med indakaterol (Onbrez). Søker begrunner dette med at en indirekte metaanalyse av disse legemidlene viser at effekt og bivirkninger er sammenlignbare Analyseperspektiv I kostnadsminimeringsanalysen benyttes et begrenset samfunnsperspektiv, legemiddelkostnadene regnes uten merverdiavgift Pasientpopulasjonen Pasientgruppen er pasienter med kols av minst moderat grad Intervensjon Olodaterol 5mcg som inhalasjon én gang daglig Komparator Indakaterol 150 mcg som inhalasjon én gang daglig Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data) Som forutsetning for valg av kostnadsminimeringsanalyse refererer søker til en metaanalyse hvor studier av olodaterol og indakaterol sammenlignes. Metaanalysen analyserer effekt målt ved FEV 1 og sammenligningen støttes også av andre utfallsmål. Metaanalysen konkluderer med at olodaterol 5mcg har sammenlignbar effekt og bivirkninger som indakaterol 150 mcg, administrert til sammenlignbare pasienter under sammenlignbare forhold (avsnitt 2.1). I kostnadsminimeringsanalysen er derfor kun legemiddelpriser sammenlignet.

17 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 17/ Kostnader (input data) I kostnadsminimeringsanalysen inngår kun legemiddelkostnader som angitt i tabellen under. Tabell 4: Sammenligning legemiddelpriser for Striverdi og Onbrez Navn Virkestoff Styrke Pakning (ant dager) AIP AUP (eks mva) AUP/dag (eks mva) Striverdi olodaterol 5 mcg (2X2,5) ,2 239,2 7,973 Onbrez indakaterol 150 mcg ,0 261,68 8,723 Onbrez indakaterol 150 mvg ,0 718,96 7,988 Priser pr og tilbudt pris for Striverdi 3.2 Resultater Effekt/helsenytte/QALYs Ikke relevant, da søkers metaanalyse indikerer at legemidlene har sammenlignbar effekt og bivirkningsprofil Kostnader Kostnadene ved de sammenlignbare doseringer av olodaterol og indakaterol er sammenlignet, se Tabell 4. Med den tilbudte prisen, blir legemiddelkostnadene for Striverdi og Onbrez tilnærmet de samme Kostnadseffektivitet Søker konkluderer med at idet olodaterol (Striverdi) har minst like god behandlingseffekt, sammenliknbar bivirkningsprofil og sammenlignbar (lavere) legemiddelpris som indakaterol (Onbrez), representerer olodaterol et kostnadseffektivt alternativ til indakaterol. 3.3 Sensitivitets- og scenarioanalyser Det er ikke sensitivitets- eller scenarioanalyser til den enkle kostnadsminimeringsanalysen. 3.4 Kritisk vurdering av innsendt økonomisk analyse Relevans av analysen mht søkt PICO Legemiddelverket vurderer at pasientpopulasjon er relevant i forhold til etablerte retningslinjer og søkt refusjonsberettiget bruk. I kliniske studier av legemidler til behandling av kols er FEV 1 et vanlig utfallsmål å benytte. Bruk av FEV 1 for å sammenligne olodaterol og indakaterol er derfor relevant i denne sammenhengen. Søker har utført en metaanalyse av olodaterol og indakaterol. Antagelsene om effektlikhet mellom olodaterol og indakaterol er basert på denne (se 2.1). Til tross for usikkerheten som

18 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 18/22 hefter ved slike indirekte dokumenterte effektsammenligninger anser Legemiddelverket at effekt og bivirkninger for olodaterol og indakaterol er like nok slik at det synes rimelig å benytte kostnadsminimeringsanalyse for å belyse kostnadseffektivitet i denne sammenhengen. At søker tar utgangspunkt i andre LABA på markedet ved valg av komparator synes rimelig. Indakaterol (Onbrez) er den mest brukte LABA ved indikasjonen kols og det er derfor riktig at denne brukes som komparator. Det lanseres for tiden flere nye legemidler og kombinasjonslegemidler til bruk ved kols og derfor kan markedsandeler for legemidlene endres betydelig dersom kombinasjonslegemidler (LAMA+LABA, ICS+ LABA) fortrenger monoformuleringer (LABA). Det synes imidlertid rimelig å anta at hovedfortrengningen vil være av indakaterol (Onbrez) Kostnadsdata Legemiddelverket vurderer at kostnadsdataene som er benyttet er tilstrekkelig. Søker har satt opp en enkel sammenligning av legemiddelkostnadene. Det er benyttet gjeldende priser med unntak av Striverdi hvor det er brukt tilbudt pris Resultater av analysen Legemiddelverket mener, gitt foreliggende data, at en kostnadsminimeringsanalyse er tilstrekkelig i dette tilfellet, og det er rimelig at denne avgrenses til en vurdering av direkte legemiddelkostnader ved bruk av Striverdi og Onbrez. Når det gjelder de direkte legemiddelkostnadene, ligger prisen (AUP/dag) for Striverdi på linje med Onbrez. Resultatet av analysen er derfor at behandling med Striverdi er kostnadseffektiv. 3.5 Oppsummering Søknaden er basert på de mest relevante og tilgjengelige kliniske data og kostnadsdata. For å belyse kostnadseffektiviteten av olodaterol har søker sendt inn en kostnadsminimeringsanalyse med indakaterol som komparator. Legemiddelverkets totalvurdering er at indakaterol synes å være den mest relevante komparatoren for olodaterol for refusjonssøknaden. Gitt forelagte dokumentasjon av behandlingseffekt, bivirkninger og aktuelle refusjonspriser, anser Legemiddelverket olodaterol (Striverdi) som like kostnadseffektiv som indakaterol (Onbrez) for pasienter med KOLS av minst moderat alvorlighetsgrad. 4 DISKUSJON 4.1 Refusjonsverdighet i hht legemiddelforskriften Legemiddelverket har vurdert innsendt refusjonssøknad for olodaterol (Striverdi) til behandling av pasienter i henhold til følgende refusjonsberettiget bruk:

19 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 19/22 Vedlikeholdsbehandling ved symptomer på bronkoobstruksjon hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). Til den omsøkte refusjonsberettiget bruk er det fra før knyttet følgende vilkår: Refusjon ytes kun til pasienter med etablert kols. o Diagnosen må være verifisert ved spirometri. o Hvis spirometri ikke kan gjennomføres, må årsaken journalføres. Refusjon ytes kun til pasienter med moderat eller alvorlig kols (FEV1 < 80 % av forventet verdi). Legemiddelverket mener at disse pasientene har en alvorlig sykdom med behov for langtidsbehandling. Effekten av olodaterol (Striverdi), gitt foreliggende dokumentasjon, er godt dokumentert. Søker har valgt den mest relevante komparator og sendt relevant dokumentasjon for sammenligning av legemidlene. Søker har sendt inn en kostnadsminimeringsanalyse. En totalvurdering av denne samt annen innsendt dokumentasjon viser at kostnadene for Striverdi står i rimelig forhold til behandlingsmessig verdi og til kostnader for alternativ behandling. Alle vilkårene for forhåndsgodkjent refusjon er derfor oppfylt. 5 BUDSJETTKONSEKVENSER Søker viser til salgstall (DDD) for de tre markedsførte LABA-ene formoterol (Oxis), salmeterol (Serevent) og indakaterol (Onbrez) i april Her har indakaterol (1-gangdaglig LABA) en markedsandel på 47 %. Disse tallene er trolig ikke justert for at formoterol og salmeterol inkluderer bruk ved diagnosen astma. I det videre bruker søker bare markedet for 1-gang-daglig LABA når de beregner budsjettimplikasjoner og inkluderer Ultibro, Onbrez og Striverdi. Firma antar at Ultibro, en LABA/LAMA-kombinasjon (indakaterol og glykopyrronium) som fikk refusjon i april 2014 vil ha xxxx av markedet i Videre antar søker at Striverdi og Onbrez vil dele på det resterende markedet og at Striverdi vil få en økende markedsandel opp mot xxxx i De antar at bruken av Striverdi erstatter bruk av Onbrez og Ultibro, og regner ikke med noe erstatning av 2-gang daglig LABA (Oxis og Serevent). Siden firmaet tilbyr en pris for Striverdi som ligger lavere enn alternativene, betyr en slik tilnærming at innvilgelse av refusjon til Striverdi er kostnadsbesparende.

20 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 20/22 Legemiddelverket mener at Onbrez (1-gang-daglig LABA) og eventuelt Oxis og Serevent (2-gang-daglig LABA) er de alternativene som mest sannsynlig vil bli fortrengt av Striverdi. Legemiddelverket mener kombinasjonslegemidler (Ultibro) ikke kan regnes som et fortrengningsalternativ uten å ta hensyn til at LAMA-delen av Ultibro gjør at pasientpopulasjonen trolig vil være noe annerledes (se Tabell 1). Dersom Striverdi KUN fortrenger 1-gang-daglig LABA vil innføring av Striverdi bety en budsjettinnsparelse. Legemiddelverket mener at en ved innføring av Striverdi også må regne med noe fortrenging av 2-gang-daglig LABA, noe som vil medføre økning av folketrygdens utgifter. Tabell 5: Oversikt priser 1-gang daglig LABA og 2-gang-daglig LABA Navn Virkestoff Styrke AUP 90 dagers bruk (inkl mva) Striverdi Olodaterol 5 mcg 897 (1-gang-daglig LABA) Onbrez Indakaterol 150 mcg 898,70 (1-gang-daglig LABA) Oxis Formoterol 9 mcg 630,20 (2-gang-daglig LABA) Serevent Salmeterol (2-gang-daglig LABA) 50 mcg 750,0 LABA = Long-acting beta2-agonist, langtidsvirkende beta2-agonist. Priser pr og tilbudt pris for Striverdi Det er vanskelig å beregne hvordan utviklingen fortsetter fremover, særlig fordi det introduseres nye kombinasjonslegemidler med LABA. Videre er det er usikkert om hvorvidt pasienter som trenger LABA i kombinasjon med hhv langtidsvirkende muskarinantagonist, (LAMA) eller inhalasjonssteroider (ICS) vil bruke mono- eller kombinasjonslegemidler. Tall fra HELFO viser at om lag 4700 kolspasienter brukte Oxis siste år (2. kvartal kvartal 2014). Til sammenligning brukte om lag 9340 pasienter Onbrez i 2013 (tall fra Reseptregisteret). Siden andelen pasienter som bruker 1-gang-daglig LABA ved kols allerede er høy og stigende, regner Legemiddelverket det som sannsynlig at 1-gang-daglig LABA også videre vil fortrenge 2-gang-daglig LABA uavhengig av om Striverdi innvilges refusjon eller ikke. Legemiddelverket mener derfor at å innvilge refusjon for Striverdi trolig vil gi noe økning i Folketrygdens budsjett, men vi regner det som sannsynlig at denne økningen ikke vil være av betydning med tanke på bagatellgrensen (som er på 5 millioner kroner i år 5 fra innvilgelse av forhåndsgodkjent refusjon).

21 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 21/22 6 KONKLUSJON Det er sannsynlighetsovervekt for at behandling med olodaterol (Striverdi) oppfyller kriterier for forhåndsgodkjent refusjon. Rapporten er godkjent elektronisk Statens legemiddelverk, Kristin Svanqvist (e.f.) seksjonssjef Anne Marthe Ringerud Saksbehandler Marianne Rolstad Saksbehandler Morten Aaserud Saksbehandler

22 14/ LØ/LR/AMR/MR/MAA side 22/22 REFERANSER 1. Helsedirektoratet. Kols. Nasjonal faglig retningslinje og veileder for forebygging, diagnostisering og oppfølging. IS ; Available from: for-forebygging-diagnostisering-og-oppfolging-av-personer-med-kols/documents/is- 2029Revidert.pdf. 2. Refusjonsrapport for indakaterol. Legemiddelverket 2010; Available from: cuments/ /onbrez_kols_2010.pdf. 3. Preparatomtale for olodaterol (Striverdi). [updated ]; Available from: 4. Roskell NS, Anzueto A, Hamilton A, Disse B, Becker K. Once-daily long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease: an indirect comparison of olodaterol and indacaterol. International journal of chronic obstructive pulmonary disease. 2014;9: Epub 2014/08/13.