GOLD 2017: Hvilken rolle har spirometri og inhalasjonssteroider? av professor Per Bakke

Transkript

1 Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway GOLD 2017: Hvilken rolle har spirometri og inhalasjonssteroider? av professor Per Bakke Interstitiell lungesykdom Tidlig diagnose bedrer prognosen ved idiopatisk lungefibrose av overlege Tone Sjåheim 2 / 2017

2 Redaktøren har ordet ARNT-OVE HOVDEN Cand. scient, PhD Medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim og redaktør Redaksjonen består for øvrig av Odd Erik Johansen, medisinsk direktør og Øystein Næss, medisinsk rådgiver i Boehringer Ingelheim Kjære kollega Det magasinet du nå leser er Boehringer Ingelheims andre nummer i vår skriftserie RUBIN; Respiratory Update brought by Boehringer Ingelheim Norway. Med dette tidsskriftet ønsker vi å sette fokus på lungefaget med praktiske artikler rettet mot leger i klinisk praktis. KOLS er en av de store folkesykdommene i Norge. Som utgangspunkt for en vitenskapelig forankret behandling av KOLS, utgis det internasjonale retningslinjer av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) som oppsummerer den nyeste kunnskapen om sykdommen og gir anbefalinger for hvordan den bør behandles. I dette nummeret av RUBIN vil professor Per Bakke (Universitet i Bergen) gjennomgå GOLD 2017 med fokus på betydningen av spirometri i diagnostikk, karakteristikk og oppfølging av KOLS-pasienter. Dette er spesielt viktig siden FEV 1 (forsert ekspiratorisk volum i løpet av ett sekund) ikke lenger er et kriterium for valg av medikamentell behandling. Videre tar han også for seg hvilken plass inhalasjonssteroider bør ha i behandlingen av KOLS i henhold til GOLD Interstitielle lungesykdommer (ILD) er en heterogen gruppe lungesykdommer. En av disse er idiopatisk lungefibrose (IPF). Inntil ganske nylig fantes ingen effektiv behandling, og forventet levealder etter at diagnosen var stilt var kun få år. Nå er det flere medikamenter tilgjengelig for denne pasientgruppen. Overlege Tone Sjåheim (OUS Rikshospitalet) gir en innføring i ILD med fokus på hva klinikeren kan være oppmerksom på. Selv om sykdommen er sjelden, så kan allmennlegen ha en diagnostisk rolle. Spesielt basale inspiratoriske fine knatrelyder er et tidlig klinisk tegn som kan kreve videre utredning ved regions- eller universitetssykehus. God lesning! 1

3 PER SIGVALD BAKKE Professor dr. med Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen GOLD 2017: Hvilken rolle har spirometri og inhalasjonssteroider? GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) er en uavhengig organisasjon som ble startet i 1998 med det formål å fremme kunnskap om KOLS (Kronisk obstruktiv lungesykdom). Den første GOLD rapporten kom i 2001 og siden er det kommet tre hovedoppdateringer av rapporten i 2007, 2011 og Rapportene er utarbeidet av den vitenskapelige komiteen i GOLD hvor forskere innen KOLS har innarbeidet oppdaterte forskningsresultater i hvordan KOLS bør diagnostiseres, håndteres og forhindres. (Del 1 av Bakkes artikkel om GOLD er tidligere trykket i første utgave av RUBIN) Hvilken rolle spiller spirometri hos KOLS pasienter? Det kan synes som et paradoks at spirometri nå er tatt ut av inndelingen av gruppe A-D som danner grunnlag for den medikamentelle behandlingen av KOLS. Man har i alle år oppfordret fastlegene til å gjøre spirometri og nå betyr spirometri og FEV 1 (forsert ekspirasjonsvolum i løpet av ett sekund) ikke noe for den medikamentelle behandlingen (dette ble gjennomgått i første utgave av RUBIN). Det skal understrekes at spirometri fortsatt er viktig. Tabell 1. oppsummerer betydningen av spirometri for diagnostikk, karakteristikk og oppfølging av pasienter med KOLS. Spirometri er en forutsetning for å stille diagnosen KOLS. Det er feil å bekrefte eller avkrefte diagnosen KOLS uten spirometri. Spirometri må også gjøres for å karakterisere pasientens luftstrømsobstruksjon. Ved oppfølging av pasienter med KOLS bør en alltid sammenligne pasientens grad av tungpusthet med graden av luftstrømsobstruksjon. Ved diskrepans mellom disse to variablene eller endring i bare den ene av dem, bør en vurdere om pasientens tungpusthet har andre årsaker enn KOLS. For eksempel har pasienter med KOLS en overhyppighet av både hjertekar sykdom og lungekreft som også kan gi økt tungpust. Spirometri er nyttig for å indikere når pasienten bør vurderes for langtidsoksygen behandling (LTOT). Selv om det er store individuelle forskjeller, bør en pasient med FEV 1 under 30-40% av forventet verdi vurderes hos en lungespesialist med tanke på LTOT forutsatt at han eller hun er røykfri siste 3 månedene. GOLD 2017 angir nå at spirometri ikke skal brukes for å inndele pasientene i gruppe A-D som så danner grunnlag for den medikamentelle behandlingen. I Norge er det fortsatt krav om spirometri (FEV 1 ) ved refusjon av inhalasjonssteroider og langtidsvirkende muskarin reseptor antagonister (LAMA) og langtidsvirkende β 2 -agonister (LABA). 2

4 Tabell 1. Bruk av spirometri ved KOLS 1. En forutsetning for diagnosen av KOLS 2. Beskrive grad av luftstrømsobstruksjon 3. Oppfølging av pasientene a. Sammenligne grad av luftstrømsobstruksjon med grad av tungpustethet og eventuelt vurdere andre diagnoser i tillegg til KOLS b. Vurdere behov for ikke-medikamentell behandling c. Ved krav om refusjon av utgifter til ICS, LAMA og LABA 4. Identifisere de som faller raskt i lungefunksjon (rapid decliners) ICS= inhalasjonssteroider; LAMA= Langtidsvirkende muskarin reseptor antagonist, LABA= Langtidsvirkende β 2 - agonist 3

5 Bruken av inhalasjonssteroider hos KOLS pasienter De nye 2017 GOLD retningslinjene anbefaler en innskrenket bruk av inhalasjonssteroider (ICS) ved KOLS i forhold til de tidligere retningslinjene. ICS er relatert til høyere forekomst av pneumonier hos pasienter med KOLS, særlig hos de med FEV 1 < 50% av forventet verdi. Bivirkningene av mangeårig bruk av ICS er også lite kjent. Studier antyder at så mye som halvparten av alle KOLS pasienter i gruppe A og B bruker inhalasjonssteroider(1). Dette er pasienter som etter retningslinjene ikke skulle hatt inhalasjonssteroider. Om tallet er like høyt i Norge er usikkert, men det er rimelig å anta at det er et overforbruk av steroider til inhalasjon også hos oss. I følge de nye retningslinjene finnes det også i gruppe C og D pasienter som kan klare seg uten ICS. Men hva skal en da gjøre med pasienter som allerede står på ICS og som etter retningslinjene ikke trenger å bruke slike medikamenter? Er det uten videre greit å seponere ICS? Det er gjennomført flere ICS seponeringsstudier de siste årene, hvor KOLS pasienter er randomisert til enten å fortsette med ICS, eller randomisert til placebo. En har da sett at de som seponerer ICS får hyppigere eksaserbasjoner enn de som fortsetter med ICS. Men designet i disse studiene er ikke et realistisk scenario på det som skjer i virkeligheten fordi pasientene som seponerer ICS i henhold til retningslinjene, oftest skal ha en LABA/LAMA kombinasjon. Det er gjort noen studier hvor pasientene er randomisert til enten å fortsette med en ICS i kombinasjon med LABA, eller en ICS i kombinasjon med LABA/LAMA, eller hvor de er randomisert til å slutte med ICS og fortsette med den øvrige medikasjonen. Disse studiene indikerer at pasienten som tilhører gruppe A og B trygt kan slutte med ICS uten at det er fare for økt eksaserbasjonsfrekvens (2). Det er også gjort ICS seponeringsstudier av gruppe D pasienter med varierende resultater. En bør derfor følge opp gruppe D pasienter nøye med tanke på fall i lungefunksjon og økt eksaserbasjonsfrekvens hvis en prøver å slutte med ICS. Det er mulig at man kan bruke mengden eosinofile blodceller som prediktor for om det er mulig å slutte med ICS hos pasienter i gruppe D. Studier indikerer at forhøyede verdier av eosinofile blodceller i perifert blod tilsier at pasienten vil ha nytte av ICS. Post hoc analyser av ICS seponeringsstudier antyder at et nivå på 300 celler per ul eller høyere i perifert blod kan prediktere de pasienter som vil få økt eksaserbasjonsfrekvens hvis de seponerer ICS (3). Det trengs imidlertid prospektive studier for å validere bruken av eosinofile blodceller som prediktor for ICS effekt, og for å finne den grenseverdien av eosinofile blodceller som best kan forutsi de pasientene som vil kunne seponere ICS. Mekanismen for sammenhengen mellom eosinofile celler i perifert blod og økt risiko for KOLS eksaserbasjoner samt eosinofile cellers betydning for effekten av inhalasjonssteroider hos KOLS pasienter, er ikke sikkert kjent. Det er mulig at disse pasientene har et astma-kols overlap syndrom (ACOS). Over hvor lang tid skal ICS nedtrappes til seponering? Det er ingen sikker oppskrift på det. I de fleste seponeringsstudiene ble ICS sluttet brått ved randomisering, mens i en av studiene ble ICS gradvis trappet ned over 12 uker. Det synes derfor som om pasienter i gruppe A og B og som ikke har hatt eksaserbasjoner siste 12 måneder, kan seponere brått med samtidig bruk av LABA/LAMA. Andre pasienter bør seponere ICS over 4-5 måneder med kontroll av spirometri (2). 4

6 Konklusjon - I de nye GOLD 2017 kriteriene inndeles KOLS pasienter i gruppene A, B, C og D basert bare på forekomst av luftveissymptomer og hyppighet av eksaserbasjoner. - I gruppe A er SABA eller SAMA førstevalget, I gruppe B-D er LABA og/eller LAMA førstevalget. - ICS kan legges til LABA og LAMA i gruppe C og D hvis pasientene fortsatt har hyppige eksaserbasjoner (>2 /år). - Spirometri har ingen plass i inndelingen av KOLS i gruppe A-D. - Spirometri kreves først og fremst for å diagnostisere KOLS og til beskrivelse av pasientens luftstrømsobstruksjon. Referanser (1) Vestbo J, Vogelmeier C, Small M, Higgins V. Understanding the GOLD 2011 Strategy as applied to a real-world COPD population Respir Med. 2014;108(5): (2) Yawn BP, Suissa S, Rossi A. Appropriate use of inhaled corticosteroids in COPD: the candidates for safe withdrawal. NPJ Prim Care Respir Med Sep 29;26: Doi (3) Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H, Rodriguez-Roisin R, Vogelmeier C, Fabbri LM, Chanez P, Dahl R, Disse B, Finnigan H, Calverley PM. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial.lancet Respir Med. 2016;4(5):

7 TONE SJÅHEIM Overlege - dr. med. spesialist i lungesykdommer Lungeavdelingen, OUS Rikshospitalet Interstitiell lungesykdom tidlig diagnose bedrer prognosen ved idiopatisk lungefibrose Interstitiell lungesykdom (ILD) omfatter over 200 tilstander med kliniske, radiologiske og patologiske likheter, men som har et vidt spekter av årsaker, forløp og prognose. Sykdommene er karakterisert ved ulike grader av inflammasjon og/eller fibrose i lungeparenchymet/ interstitiet (1). Rask diagnostikk og behandling av ILD kan forebygge progresjon til irreversibel lungefibrose og utvikling av respirasjonssvikt. Eksakt diagnose er avgjørende for valg av behandling, hindre feilbehandling, fjerne/behandle evt. bakenforliggende årsak og å forutsi prognose. De vanligste interstitielle lungesykdommene er sarkoidose og ILD relatert til systemisk bindevevssykdom som f.eks. revmatoid artritt og systemisk sklerose. Idiopatisk lungefibrose (IPF), tidligere betegnelse fibroserende alveolitt, har vært i forskningsfokus og viet mye oppmerksomhet de siste par tiår. Det et er nå utviklet nye medikamenter som har gitt IPF-pasienter nytt håp og viktigheten av tidlig diagnose har derfor fått økt aktualitet. IPF er en progressiv interstitiell lungesykdom av ukjent etiologi med manglende respons på tradisjonell immundempende behandling og med dårlig prognose. Den inflammatoriske komponenten er ikke dominerende og fibrosen dannes uten vesentlig forutgående inflammasjon. Den tidligere konsensusbaserte behandlingen med steroider, azatioprin (imurel) og acetylcystein viste seg å være forbundet med økt dødelighet og behandlingen ble frarådet høsten Steroider ansees nå å være kontraindisert i behandlingen av IPF, med unntak av ved akutte forverringer. Ubehandlet anslås median overlevelse av IPF til 3-5 år etter diagnosetidspunkt. IPF kan ikke kureres, men vi har i dag to medikamenter som kan bremse fall i lungefunksjonen og redusere antall akutte forverringer ved IPF (2). Medikamentene (Esbriet, godkjent i Norge i 2012 og Ofev, godkjent i Norge i 2015) har ulike virkningsmekanismer, men begge hemmer bl.a. fibroblastproliferasjonen. IPF forekommer primært hos eldre (> 60 år) og er hyppigst hos menn og tidligere røykere. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er anslått til år. IPF ansees som en sjelden sykdom, men det finnes ikke pålitelige tall for forekomsten i Norge. Selv om IPF nå har fått økende oppmerksomhet tyder mye på at tilstanden fortsatt er underdiagnostisert. Det er stor variasjon i epidemiologi og årlig insidens/ for IPF er angitt til 0,22-7,4 i Europa og 6,8-17,4 i USA (3). Flere rapporterer nå en reell økning i forekomst og som angivelig ikke kan tilskrives økt oppmerksomhet om tilstanden. 6

8 Diagnostisering av IPF. IPF kan være vanskelig å diagnostisere og mange pasienter får en IPF-diagnose først når det foreligger avansert sykdom med utbredt fibrosedannelse som ikke kan reverseres. I et finsk materiale gikk det gjennomsnittlig 2,2 år fra symptomdebut til diagnose (4). Symptomene er vanligvis uspesifikke, som tørrhoste og funksjonsdyspne og tilstanden blir ofte feildiagnostisert som astma/kols eller hjertesvikt. Allmennsymptomer som generell sykdomsfølelse, tretthet og vekttap kan forekomme; mens feber, leddog muskelsmerter tyder på en annen tilstand. Symptomene ved IPF kommer oftest gradvis, over få måneder og opptil flere år. Restriktiv ventilasjonsinnskrenkning med reduser FVC (forsert vital kapasitet) og FEV 1 (forsert ekspirasjonsvolum i løpet av ett sekund) og redusert gassdiffusjon utvikles i det kliniske forløpet. Ved samtidig forekomst av emfysem er ofte belgfunksjonen innen referanseområdet, mens gassdiffusjonen blir uforholdsmessig lav. Normal lungefunksjon og et normalt rtg thorax utelukker imidlertid ikke tilstanden. I likhet med andre ILD utvikles ofte pulmonal hypertensjon i sent stadium av sykdommen. Sykdomsforløpet ved IPF viser store individuelle variasjoner. De fleste har en gradvis reduksjon i lungefunksjon og gradvis forverring av dyspne, mens andre har rask forverring og utvikling av respirasjonssvikt i løpet av få uker. Akutte forverringer med stort fall i lungefunksjon forekommer hos anslagsvis % av IPF-pasienter og har høy mortalitet. Inspiratoriske knatrelyder tidlig diagnose. Inspiratoriske knatrelyder bibasalt ansees som nøkkel til en tidlig diagnose. Fine «velcro cracles», som ved åpning av en borrelås, er tilstede hos de aller fleste pasienter 7

9 med IPF og forekommer i mer beskjeden grad ved andre ILD (5). Velcro cracles kan påvises tidlig i forløpet. Ved auskultasjon av fine inspiratoriske knatrelyder basalt hvor kjente årsaker som astma/kols og hjertesvikt er utelukket, bør pasienten henvises til CT thorax og videre utredning på lungeavdeling, helst på regions- eller universitetssykehus. En IPF diagnose kan stilles på CT thorax dersom det påvises et karakteristisk UIP-mønster (bikakeforandringer, traksjonsbronkieektasier og cranio-kaudal dominans) forutsatt at kjente årsaker som bindevevssykdom, medikamenter og kjent skadelig eksponering kan utelukkes. Omtrent halvparten av IPF-pasienter har imidlertid ikke karakteristiske funn på CT thorax ved henvisningstidspunkt og hos flesteparten av disse ansees det å være forbundet med for stor risiko å ta kirurgisk lungebiopsi. Å stille en IPF diagnose kan derfor være vanskelig også i spesialisthelsetjenesten og oftest stilles diagnosen ved tverrfaglig diskusjon med radiolog, patolog og lungelege. IPF er en eksklusjonsdiagnose, hvor alle kjente årsaker til interstitiell lungesykdom bør utelukkes før diagnosen kan settes. Den vanskeligste differensialdiagnosen er i praksis kronisk hypersensitivitetspneumoni (HP). Kronisk HP kan mangle akutt og subakutt stadium og kan dermed klinisk vanskelig skilles fra IPF. Utløsende agens til HP forblir ukjent hos over halvparten av pasienter med HP og gir dermed sjelden diagnostisk avklaring. Andre hyppige differensialdiagnoser er non-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) og bindevevsassosiert ILD som kan debutere med interstitielle lungeforandringer. Konklusjon I lys av nye antifibrotiske medikamenter for behandling av IPF har tilstanden fått økt aktualitet de siste årene. I motsetning til tidligere kan en tidlig diagnose nå være avgjørende for prognosen. Primærlege bør mistenke IPF hos alle eldre pasienter > år med (tørr)hoste og funksjonsdyspne som ikke har en annen åpenbar årsak. Ved påvisning av fine inspiratoriske knatrelyder basalt bør primærlege henvise pasienten raskt til spesialisthelsetjenesten for videre utredning og evt. oppstart av antifibrotisk behandling. Dette gjelder selv om pasienten har normal belgfunksjon og et normalt rtg thorax. Primærleger har med dette en unik mulighet til at en IPF diagnose stilles tidlig i forløpet. Tidlig behandling av IPF kan redusere fall i lungefunksjon, redusere antall akutte forverringer og bedre prognosen. Referanser (1) Naalsund A, Aaløkken TM, Sjåheim T. Diffus parenchymatøs lungesykdom-årsaker og utredning. Indremedisineren 2013 (04). (2) Rogliani R, Calzetta L, Cavalli F, Matera MG, Cazzola M. Pirfenidone, nintedanib and N-acetylcysteine for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: A systemic review and meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2016;(40): (3) Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, Esser D. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev 2012;(126): (4) Purokivi M, Hodgson U, Myllărniemi M, Salomaa ER, Kaarteenaho R. Are physicians in primary health care able to recognize pul monary fibrosis? Eur Clin Respir J 2017; (4)1:1-6 (5) Sellarès J, Harnàdez-Gonzàlez F, MaLucena C, Paradela M, Brito-Zeròn P, Prieto-GonZàlez S, Benegas M, Cuerpo S, Espino sa G, Ramirez J, Sànchez, M, Xaubet A. Auscultation of Velcro Crackles is Associated With Usual Interstitial Pneumonia. Medicine 2016;(95)5:1-5 8

10 OFEV Boehringer Ingelheim C Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E31 KAPSLER, myke 100 mg og 150 mg: Hver kapsel inneh.: Nintedanib (som esilat) 100 mg, resp. 150 mg, soyalecitin, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult, rødt og sort jernoksid (E172). Indikasjoner: Behandling av idiopatisk lungefibrose (IPF) hos voksne. Dosering: Behandling skal initieres av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av IPF. Voksne: Anbefalt dose 150 mg 2 ganger daglig med ca. 12 timers mellomrom. Anbefalt daglig dose må ikke overskrides. Bivirkninger håndteres ved symptomatisk behandling, dosereduksjon og midlertidig behandlingsavbrudd, inntil aktuell bivirkning tillater fortsatt behandling. Behandling kan gjenopptas med full eller redusert dose på 100 mg 2 ganger daglig. Dersom redusert dose ikke tolereres, bør behandlingen seponeres. Ved avbrudd pga. økt ASAT/ALAT >3 X øvre normalnivå, kan behandlingen gjenopptas med redusert dose (100 mg 2 ganger daglig) når transaminaseverdiene har returnert til utgangsnivået. Denne dosen kan etter hvert økes til full dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Anbefalt dose ved lett nedsatt leverfunksjon (Child- Pugh A) er 100 mg 2 ganger daglig med ca. 12 timers mellomrom. Behandlingsavbrudd eller seponering bør vurderes for håndtering av bivirkninger. Anbefales ikke ved moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C). Nedsatt nyrefunksjon: Justering av startdosen er unødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Barn og ungdom: Ingen data. Eldre: Ingen justering av innledende dose kreves. Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Skal tas med mat, dvs. under eller straks før eller etter et måltid. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene, peanøtter eller soya. Forsiktighetsregler: Gastrointestinale sykdommer: Alvorlige tilfeller av diaré med dehydrering og elektrolyttforstyrrelser er rapportert. Første tegn på diaré bør behandles med hydrering og antidiarroika, som loperamid. Støttebehandling med antiemetika bør gis ved kvalme og oppkast. Behandlingsavbrudd eller dosereduksjon kan være nødvendig. Behandlingen kan gjenopptas med redusert eller full dose. Ved vedvarende, alvorlige symptomer bør behandlingen seponeres. Lever: Transaminase- og bilirubinnivåer skal måles før behandlingsoppstart og overvåkes under behandling. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig ved økte leverenzymnivåer. Behandlingen skal seponeres permanent ved kliniske tegn eller symptomer på leverskade. Nøye overvåkning anbefales hos pasienter <65 kg, asiatiske pasienter, kvinner og ved økende alder. Blødning: VEGFR-hemming kan være assosiert med økt blødningsrisiko. Pasienter med kjent risiko for blødning, inkl. pasienter som er arvelig predisponert for blødning eller som får full dose antikoagulantia bør kun behandles med nintedanib hvis forventet fordel oppveier potensiell risiko. Tilfeller av blødning, inkl. fatale, er rapportert. Tromboemboliske hendelser: Basert på virkningsmekanismen, økt risiko for tromboemboliske bivirkninger. Forsiktighet må utvises ved forhøyet kardiovaskulær risiko, inkl. kjent koronarsykdom. Behandlingsavbrudd bør vurderes ved tegn eller symptomer på akutt myokardiskemi. Gastrointestinal perforasjon: Kan gi økt risiko for gastrointestinal perforasjon, og behandling bør seponeres permanent ved en slik utvikling. Tilfeller, inkl. fatale, er rapportert. Særlig forsiktighet ved tidligere abdominalkirurgi, tidligere magesår, divertikulær sykdom, eller ved samtidig bruk av kortikosteroider og NSAID. Hypertensjon: Kan øke blodtrykket. Blodtrykk skal måles jevnlig og som klinisk indisert. Sårtilheling: Kan svekke sårtilheling. Ved perioperativt avbrudd kan behandling gjenopptas etter klinisk vurdering av adekvat sårtilheling. Soya: Inneholder soya. Peanøttallergikere kan ha økt risiko for alvorlige allergiske reaksjoner på soyapreparater. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Nintedanib er et P-gp-substrat. Samtidig bruk av potente P-gp-hemmere kan øke nintedanibekspon- 9

11 eringen. Pasienten bør overvåkes nøye, og behandling av bivirkninger kan kreve avbrudd, dosereduksjon eller seponering av nintedanib. Potente P-gp-induktorer kan redusere nintedanibeksponeringen. Valg av alternativt legemiddel med ingen eller minimale P-gp-induserende egenskaper, bør overveies. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Kan gi fosterskade. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Data fra gravide mangler. Graviditetstest bør utføres før behandling. Skal ikke brukes under graviditet. Hensiktsmessig prevensjon bør brukes under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose. Barriereprevensjon bør brukes som tilleggsprevensjon. Amming: Små mengder utskilles i melk hos rotter. Risiko for diende spedbarn kan ikke utelukkes, og amming skal frarådes. Fertilitet: Ingen tegn på nedsatt mannlig fertilitet basert på prekliniske data. Ingen data for effekt på kvinnelig fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Diaré, kvalme, abdominalsmerter. Lever/galle: Økte leverenzymer. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Oppkast. Hjerte/kar: Blødning. Lever/galle: Økt ALAT, ASAT og GGT. Stoffskifte/ ernæring: Vekttap, nedsatt appetitt. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Trombocytopeni. Gastrointestinale: Pankreatitt. Hjerte/kar: Hypertensjon. Lever/galle: Legemiddelindusert lever- skade, hyperbilirubinemi, økt ALP.Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Økte leverenzymer og gastrointestinale symptomer. Behandling: Behandling bør avbrytes, og støttebehandling igangsettes ved behov. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E side c. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Hemmer aktivering av FGFR- og PDGFR nedstrømssignalering som er særlig involvert i proliferasjon, migrasjon og differensiering av lungefibroblaster/myofibroblaster. Absorpsjon: Tmax ca. 2-4 timer under ikkefastende forhold. Steady state nås senest 1 uke etter doseringsstart. Systemisk eksponering øker med ca. 20% når gitt samtidig med mat, sammenlignet med faste. Proteinbinding: Ca. 98% in vitro, i stor grad til serumalbumin. Halveringstid: Terminal t1/2 ca timer. Metabolisme: Primært ved hydrolytisk esterasespalting, deretter glukuronidering vha. UGT-enzymer. Utskillelse: Hovedsakelig via feces/ galle (93,4%). Fullstendig utskilt etter 4 dager. Pakninger og priser: 100 mg: 60 stk. (blister) , kr 14125, mg: 60 stk. (blister) , kr 28206,90 Sist endret: Tema i neste RUBIN: Lungeavlastende intervensjoner ved toppidrett og hvordan orientere seg i jungelen av inhalatorer. 10

12 Skriftserien RUBIN utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker