Forebygging av atopi og atopiske sykdommer

Allergi og allergiske sykdommer Kan det forebygges? Knut Øymar Overlege, Barneklinikken, Stavanger Universitetssjukehus Professor, Klinisk Institutt 2, UiB European Respiratory Society Congress; september 2014 Forskning.no - Stavanger Aftenblad ; 9. september 2014 Babyer som ligger på skinnfell får sjeldnere astma Å la babyen sove på dyrepels den første tiden, kan redusere risikoen for at nurket får astma. Forebygging av atopi og atopiske sykdommer Tidlig barndom legger grunnlag for hele livet Start intrauterint -? Allergi - atopi Allergi Hypersensitivitet via immunologiske mekanismer Atopi Tendens (heriditær) til å produsere IgE antistoff som respons på lav dose allergener, vanligvis protein IgE mediert allergi En allergi med vist IgE mekanisme Atopi - allergi Hypersensitivitet Atopi Sensibilisering trenger ikke ha kliniske symptomer Allergi Kliniske symptomer Atopisk allergi Kliniske symptomer via IgE-mediert mekanisme Allergi IgE-mediert Ikke-allergisk Hypersensitivitet Ikke IgE mediert allergi Atopisk Bi og veps 1

Atopi versus andre mekanismer Ulike risikofaktorer for.. Atopisk astma Atopisk eksem Allergisk rinitt Urticaria Matvareallergi, IgE-mediert Ikke atopisk astma Ikke atopisk eksem Annen rinitt (vasomotorisk) Urticaria Annen matvareallergi og intoleranse Allergisk sensibilisering Klinisk IgE-mediert allergi Allergisk rinitt Klinisk markør på IgE mediert allergi Astma Heterogen «tilstand»; mange fenotyper Noen fenotyper assosiert med atopi Atopisk dermatitt Delvis assosiert med atopi Den atopiske marsj eksem matallergi 1 2 4 8 16 32 64 Systemisk inflammatorisk prosess med en eller flere lokale manifestasjoner astma Luftveisallergi Tid (år) Øker astma og allergi fortsatt? Allergi (IgE-mediert) Flater ut der forekomsten er høy Øker mange steder der forekomsten har vært lav Kan øke betydelig på kort tid Astma Øker parallelt med allergi der det øker Øker av andre årsaker der forekomsten har vært lav Flater ut, faller (?) der forekomsten har vært høy Innleggelser for astma - SUS Anual admission per 10.000 120,0 100,0 80,0 1984/1985 1989/1990 60,0 1994/1995 1999/2000 2004/2005 40,0 2009/2010 20,0 0,0 1-2 years 3-4 years 5-9 years 10-13 years Forebygging Primær forebygging Forebygge sykdom (forebygge risikofaktorer) Sekundær forebygging Forebygge risikofaktorer for progresjon av sykdom Forebygge gjentakelse Tertiær forebygging Forebygge morbiditet pga sykdom Mikalsen, Øymar et al PAI 2015 2

Innhold Hva er assosiert med endring av forekomsten av allergi og astma? Hva er risikofaktorer / årsak til økning av allergi og astma? Hvor er det mulig med tiltak som gir reduksjon i forekomst Hva er myter? Det tar 20 år å avlive en myte Hva vet vi? Forsiktighet og ydmykhet Forekomst ved 15-års alder Norge? 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Atopisk eksem Astma Allergisk rihinitt Totalt Forekomst av astma i Norge Livstids astmaprevalens: 1948: 0,4% 1954: 1,77% 1978: 2,5% 1981: 3,1% (Oslo) 1993: 8% (Oslo) 1994: 9,3% (Oslo) 2004: 20,2% (Oslo) Forekomst - høysnue 30 25 20 % med høysnue 25 50.000 personer i Oslo og Hordaland 15 10 5 0 8 1972 2000 Brøgger J, et al ATS, San Fransisco mai 2001 1 million allergikere I Norge er det vel 1 million personer som er mer eller mindre allergisk mot forskjellige pollentyper. Norges Astma og Allergiforbund 3

Hvorfor øker allergiforekomsten? Allergikere Ikke-allergisk astma Vestlig livsstil Karelen Finnland Russland Forekomst av allergi mot gress og bjørk i Karelen finsk og russisk side Forekomst etter fødselsår Laatikainen Allergy 2011 Forurensing - Innemiljø Infeksjoner forebyggende? Fordel med eldre søsken Fordel med flere tidlige infeksjoner Alvorlige infeksjoner Strachan 1999 4

Oppvekst på gård Dose-respons Økt mikrobiell stimulering? Økt kontakt med dyreallergen? Kostfaktorer? By - land Oppvekst gård Vedvarende allergiforebyggende effekt gjennom hele livet Økende grad av urbanisering økende forekomst av allergisk rhinitt beskytter mot allergiutvikling Nepal Ku innendørs om natten: beskytter mot astma OR: 0.2 (0.1-0.5) Atopy and allergic respiratory disease in rural Poland before and after accession to the European Union Område mot Tsjekkia På 10 år økning i allergi fra 7% - 20% Samtidig betydelig reduksjon i kontakt med store husdyr (pga EU-reguleringer / muligheter) Melsom T, et al Thorax; juni 2001 Sozansa B JACI 2014 Biologisk mangfold Stort biologisk mangfold i nærmiljøet, sammenheng med redusert forekomst av astma hos barn i Finnland Karvonen AM, Allergy Aug 2014 5

Antibiotika Antibiotika i Svangerskapet Noen studier viser økt forekomst av allergier og wheezing hos barn Antibiotika i første leveår flere studier viser økt forekomst av obstruktivitet (wheezing) og allergisk sensibilisering i barneårene Revers kausalitet? Flere søsken Mer antibiotika Keisersnitt Dyrekontakt ++++? Allergi Endret tarmflora i tidlige leveår? Flere søsken Mer antibiotika Keisersnitt Dyrekontakt ++++ Tarmflora Allergi Sverige Estland Estland: høyt antall lactobacillus etc, lite atopi Sverige: lavt antall lactobacillus, mye atopi 2 større kohorter Beskyttende effekt på astma og allergi hos barn ved oppvekst på gård: Assosiert med og forklart ved mer utviklet tarmflora Foreldre slikker barnets smokk Astma v 18 mnd OR 0.12 Sensibilisering v 18 mnd OR 0.37 Eksem v 18 mnd OR 0.37 Persisterer v 36 mnd Assosiert m mer utviklet tarmflora Vaginal fødsel uavhengig effekt Ege MJ, NEJM; 2011 Hesselmar B, Pediatrics 2013; 6

Oppvaskmaskin v håndvask Utvikling av tarmflora Nyfødte steril tarm (?) Overføring av tarmflora mor-barn Starter ved fødsel - Fødselskanal, hud Barnets miljø («hygiene») Allergi hos barnet Allergi hos barnet B Hesselmar Pediatrics; 2015 McLoughlin JACI 2011,1097 Mikrobiota = menneskets tarmflora Th 2 -hypotesen ved allergisk inflammasjon 1 trillion mikroorganismer 1 000 000 000 000 000 000 Etableres i 1-2 leveår Størst variasjon hos barn Påvirkes av Fødselsmetode!! Tidlig ernæring hvilken og når Antibiotika - probiotika Mikrobielle stimuli Tarmflora Infeksjoner +++ Th 1 -celle IgG IL-2, IL-12 INF-γ Th 0 -celle Th 2 -celle IL-4, IL-5, IL-13 IgE Th2-reaktivitet før og etter fødsel Barn med persisterende atopisk sykdom Normal Th2 reaktivitet Gravididet Fødsel Ikke-atopiske barn Alder Barn med forbigående atopisk sykdom, spesielt eksem Barn født v sectio mindre mangfold i tarmflora første 2 år Lavere nivå Th-1 cytokiner i blod Gut 2013; Online August 7. 7

Fellesnevner Tidlig påvirkning av immunsystemet Risikofaktorer for lang bærertid - sectio - antibiotika Infeksjoner Introduksjon av allergen Kost - vitaminer (D) - fettsyrer Immunsystemet Irritanter Stress Antibiotika +++++ Tarmflora Sensibilisering Allergisk sykdom Hjerne - Autisme - Depresjon, angst Allergi, astma Hjerte-kar - Hypertensjon - Ischemi Perifer vaskulær sykdom Genome Medicine 2011; 3:14 Endret mikrobiom assosiert med Colon cancer - diett Endret gallesekresjon Endret medik.- metabolisme Adipositas Metabolsk Sy. Diabetes Inflammatorisk tarmsykdom Andre sammenhenger Inaktivitet Overvekt Kosthold Fettsammensetning Vit D? Tid for introduksjon Introduksjon av hva Paracetamol Til mor i svangerskapet, til barnet Vitamin D?? Høyere inntak hos gravide 40 % færre barn m astma i 3-5 års alder Vit D-mangel assosiert m fedme Hurtig vektøkning øker allergitendens og obstruktiv lungesykdom? Via inflammasjon? Kost eller mangel på.. Nord-sør gradient av allergi Foreløpig konklusjon For lite og for mye vitamin D i kosten gir økt risiko for matallergi Lack G. JACI 2012: 1187 8

Sensibilisering Små mengder allergen gjennom hud (ubehandlet AD) sensibilisering? Ev sensibilisering av matvarer gjennom luftveier Større mengder allergen gjennom tarm toleranse DVS eksponering i miljøet uten eksponering i kosten gir sensibilisering / allergi? Lack G, JACI 2008; 121. 1331 Tilfellet peanøtter Israel tidlig introduksjon i store mengder gjennom tarm lite peanøttallergi England lite eksponering i kost tidlig noe eksponering gjennom luftveier? Mye peanøttallergi Primary Outcome. Randomisert studie: Tidlig introduksjon av peanøtter ga vesentlig reduksjon i forekomst av allergi mot peanøtter Generelt Lavgradig eksponering allergi? Avhengig av rute for eksponering? Større eksponering toleranse? Massiv eksponering??? Eksponering etter sensitivisering -- Mulig ulike kurver for ulike allergener Matvarer - luftveisallergen Du Toit G et al. N Engl J Med 2015;372:803-813. 9

Sensitivisering? Forebygging og kost Eksponering Graviditet Ammeperiode Barnets kost Offisielle retningslinjer Basert på grundig dokumentasjon Tar tid fra studier til nye retningslinjer Norge pt : ikke i tråd m internasjonale anbefalinger?? Kost i svangerskapet Anbefaling: Vanlig kost til mor, ikke forebyggende effekt av å unngå matvarer Eliminasjon øker allergiforemkomst? Høyt inntak omega-3 fettsyrer forebygger AD og sensibilisering? Høyt innta omega-6 fettsyrer øker AD? Høyt inntak nøtter, peanøtter øker sensibilisering og wheezing hos barnet? Amming - allergiforebygging Flere store studier har vist en viss forebyggende effekt Utsettelse av allergier / eksem, i mindre grad prevalens senere i barneårene Dersom effekt, kun ved amming 2-4 mnd, videre fullamming ingen effekt Noen studier viser ingen effekt Noen studier viser allergifremmende effekt ved amming (sensitivisering gjennom morsmelk?) Kost til mor ved amming Anbefaling: normal kost til mor ved amming, ikke vist effekt av å unngå matvarer Eksponering kan være nødvendig for toleranseutvikling og tilstrekkelig ernæring 10

Fullamming - varighet Offisiell anbefaling Norge: Fullamming i 6 mnd Dagens kunnskap: Fullamme 4 (-6) mnd og introdusere fast-føde fra 4 mnd alder. Eksponering kan være nødvendig for å indusere toleranse. Fullamming > 4-6 mnd øker risiko for sensibilisering og atopisk sykdom Introduksjon av fast føde Sen introduksjon av fast føde (etter 4 mnd) øker risiko for allergisk sensibilisering * Introduksjon av FLERE typer mat (mangfold) fra 3-4 mnd forebygger allergi, spesielt hos risikobarn ** * Pediatrics 2010, 125:50-59 ** Allergy 2013 (april); 68: 507 Increased food diversity in the first year of life is inversely associated with allergic diseases Økt mangfold i kosten i første leveår (fra 4 mnd) assosiert med Redusert forekomst av astma ved 6 år Redusert forekomst av mat-allergier og sensibilisering ved 6 år Dose - respons Roduit C, JACI 2014 Nwaru BI, JACI 2014 OBS! Laktosefri melk ikke behandling av allergi Morsmelk inneholder laktose Morsmelktillegg er laget av kumelkproteiner Råd om å vente med «butikk-melk» til 1 års alder ikke relatert til allergi Melkefritt kosthold ulikt laktosefritt kosthold (Forebygging av cøliaki?) Sverige høy forekomst Forsøk på å forebygge: Utsette introduksjon av hvete / gluten Resultat: økt forekomst av cøliaki Årsak? Introduksjon senere ved mindre morsmelk-beskyttelse Mindre gradvis introduksjon Hva med pelsdyr? Beskyttende effekt av pelsdyr i hjemmet rundt fødselen?? Positiv effekt av å fjerne dyr når allergi er utviklet. Forsiktighet med bastante råd. 11

Dyr og allergi Allergisk astma Ikke-allergisk astma Katt disponerer for astma hos atopikere? Mest der det er lite katter ellers Hund beskytter mot astma og ev allergi, men fremmer ikke-atopisk astma?? Råd?? Beholde dyr de allerede har (ikke katt hos atopiske barn??), men ikke dersom påvist sensitivisering Atopiske familier bør ikke få husdyr når barnet er født Katter, hunder, fugler og gnagere ikke assosiert m ikke-allergisk astma Husdyr tidlig i livet hverken økte eller reduserte risikoen for astma eller allergisk rinitt i 6-10-års alderen Carlsen KC PLoS ONE 7(8): e43214 Allergi astma - dermatitt Komplisert heriditet multigenetisk - epigenetikk Sammensatt og varierende miljøpåvirkning Enkeltfaktorer flere faktorer sammen Fordel for en ulempe for en annen.. epigenetikk Andre råd: Tobakk-eksponering Intrauterint og tidlige barneår øker sjansen for allergiutvikling mer luftveissymptomer Redusert lungefunksjon Alkohol-inntak i svangerskapet allergifremmende Allergiforebygging - råd til alle Reduksjon i innleggelser for astma (barn) Reduksjon i antall premature fødsler Hjem: normal luftfuktighet, unngå høy temperatur (midd, mugg) 12

Innemiljø - allergisanering Middsanering Temperatur og fuktighet Midd-trekk ved midd-allergi Muggsopp Allergi (relativt få) Uspesifikk hyperreaktivitet Økte nivåer + hyperreaktivitet Fuktighet! Risikofaktor for wheezing og astma Råd for alle Normal diett for mor i svangerskapet og ved amming Morsmelk som eneste næring til 4-6 mnd alder, deretter gradvis fast føde Introduksjon av fast føde mens mor fortsatt ammer utover 4-6 måneder OBS innemiljø - Unntak Ved betydelig atopisk disposisjon (førstegrads slektninger) og fravær av fullamming første 3-4 mnd bør da gis en delvis hydrolysert morsmelkerstatning (HA) til barnet er minst fire måneder gammelt (dekkes ikke) Nytter primærforebygging? Allergikere HD 2015 Men nytter det? Det eneste som har vesentlig betydning er å påvise sikre årsaker til økningen i allergiforekomst, og påvirke disse årsaksforholdene Sekundær forebygging Eksponering etter sensibilisering Allergivaksinering Behandling av AD 13

Eksponering etter sensibilisering Normal spes IgE mot peanøtter etter tidligere eksponering fravær peanøtter ny sensibilisering peanøtt i kost fortsatt negativ test økende eksopnering gir raskere full toleranse eks egg og melk; desensibilisering Allergenspesifikk immunterapi Indikasjoner ved luftveisallergi utilstrekkelig symptomlindring etter eksponeringsreduserende tiltak og antiinflammatorisk behandling ved astma stabil, ikke irreversibel allergener spiller en vesentlig rolle ved rhino-konjunktivitt redusere utvikling av astma begynnende astma - redusere videreutvikling Pollen - timotei, bjørk Dyr - katt, hund Husstøvmidd Allergenspesifikk immunterapi Reduserer: følsomheten for allergener i øyne, nese, bronkier symptomer i minst 6-10 år etter avsluttet behandling bronkial hyperreaktivitet (spesifikk og uspesifikk) den sen-astmatiske reaksjonen risiko for sensibilisering mot andre allergener hos yngre barn med monoallergi risiko for utviklingen av astma hos barn med rhinokonjunktivitt PAT - studien Åpen randomisert studie Subcutan allergivaksinering 10 års oppfølging 50 % redusert risiko for utvikling av astma Studie om effekt på astma ved sublingual vaksinering pågår Jacobsen L, Allergy 2007;62:943 Allergiske sykdommer Forebygging Systemisk inflammatorisk prosess med en eller flere lokale manifestasjoner Eksponering - Sensitivisering - Symptomer Immunmodulerende behandling SIT Medikamenter SIT Tertiær forebygging Være obs på, diagnostisere og behandle tilstrekkelig barn med atopiske sykdommer Identifisere utløsende faktorer Tobakk Allergier Infeksjoner OBS den allergiske marsj, tenke helhet 14

Den atopiske marsj Et års innleggelser av barn med BPO ved SUS eksem matallergi astma rhinitt 54 % ingen akutt-behandling før innleggelse 2/3 ingen forebyggende behandling I 54 % av familiene røykte en eller begge foreldre 25 % hadde husdyr 1 2 4 8 16 32 64 Tid (år) Reindal L. Journal of Asthma 2007 Astma - innleggelser SUS 120 Antall per 10.000 barn 100 80 60 40 20 Alder 1-2 år Alder 3-4 år Alder 5-9 år Alder 10-13 år 0 1984/85 1989/90 1994/95 1999/00 2004/05 2009/10 Mikalsen, Øymar et al. PAI 2015 ERS episodisk viral wheeze Episodisk symptomatisk behandling Ev forsøke inhal.steroider forebyggende når hyppige episoder og spesielt ved positiv familieanamanese ERS - multiple trigger wheeze Inhal.steroider kan forsøkes til førskole barn m multiple trigger wheeze, men.. Unngå inhal.steroider til barn<1år Barn 1-2 år kun inh.steroider ved vesentlige symptomer og klar effekt av behandlingen Leukotrienantagonist kan forsøkes hos førskolebarn m multiple trigger wheeze Unngå overbehandling!! 15

Inhalasjonssteroider til norske barn 90 Antall Resepter 80 80 70 70 60 60 50 1 50 Boys 40 2 3 40 30 Girls 30 4 5 20 20 10 10 0 0 year 1 year 2 years 3 years 4 years 5 years 6 years 7 years 8 years 0 0 years 1 year 2 years 3 years 4 years 5 years Øymar et al, PAI 2015 Øymar et al ; PAI 2015 Forhold som taler for astmadiagnosen og oppstart av forebyggende behandling Betydelige og hyppige obstruktive perioder atopisk eksem eller annen atopi hos barnet astma hos foreldre atopi hos foreldre eller søsken senere debut (etter 6-12 mnd) symptomer utenom luftveisinfeksjoner Eventuelt behandlingsforsøk Ingen effekt; seponere Unngå overbehandling Ikke-atopiske barn Tidlig start, kun symptomer ved virusinfeksjoner = viral wheeze Kun hoste (våt) Unngå inhal.steroider til barn<1år Barn 1-2 år kun inh.steroider ved vesentlige symptomer og klar effekt av behandlingen Geografisk forskjeller bruk av astmamedisiner i Norge Inhalasjonssteroider 0-4 år og 5-9 år-brukere pr 1000 140,00 innbyggere 120,00 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 16

Kombinasjonspreparater 0-4 år og 5-9 år 25,00 20,00 15,00 2004 2005 2006 2007 Overdiagnostikk? 10,00 5,00 0,00 70,00 60,00 50,00 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2004 2005 Matallergi Astma tidlig i livet Redusert livskvalitet Bivirkninger 40,00 2006 30,00 2007 2008 20,00 2009 10,00 2010 2011 0,00 2012 2013 2014 http://www.dagensmedisin.no/artikler/2015/09/01/ Barn 2-3 år Pos astma index Fluticasone 176 ug/d Alder 2 år Vekt < 15 kg Risiko for vedvarende vekstreduksjon Allergitesting Identifiserer allergener Utvikling av allergisk sykdom Trigger symptomer Sensibilisering er ikke allergi Vurderes i forhold til klinikk Guilbert TW, et al JACI 2011; 128:956 Hvem skal allergiutredes Barn < 2 år Betydelig atopisk eksem Mistanke om matallergi Barn > 2 år Alle med vesentlig mistanke om astma Gjenta avhengig av klinikk Annen mistanke om allergi I avtagende grad for matvarer I økende grad for luftveisallergi Allergiutredning - hvordan Henvisning til kutantest med/uten konsultasjon Screening Matvarer: fx5e Luftveisallergier: phadiatop Andre lab.er, andre screening-tester Videre spesifikk IgE på spesifikk mistanke, ikke som screening! Total IgE Moderat sensitivitet - Lav spesifisitet liten nytte Eigenmann PA, PAI 2013; 195 17

Tolkning allergitester Positivt svar; viser kun sensibilisering Spesielt viktig ved lavgradige utslag på matvarer, unngå unødige dietter Positiv prediktiv verdi avhengig av sannsynlighet før testing Unngå testing uten mistanke om allergi Allergi-diagnose avhengig av klinikk, tester viser mekanisme, ev grad av allergi Allergenkomponenter Viser hvilken del av proteinet som reagerer Skille kryss-allergi og primær allergi Betula verrucosa Corylus Avellana Bjørk - Hasselnøtter hovedallergen Betv1 Cor a 1; Betv 1 analog varmelabilt labilt for enzymer Cor a 9 og 14; primær sensibilisering varme- og enzym stabilt Kari Spesifikk IgE Bjørk 25.1 ku/l, Hasselnøtt 22.6 ku/l Betv 1 24.3 ku/l, Cor a 1 21.9 ku/l, Cor a 9 / 14 < 0.35 Provokasjon; spiser hasselnøtter normalt OLA Spesifikk IgE Bjørk 12.1 ku/l, Hasselnøtt 18.9 ku/l Betv 1 3.2 ku/l, Cor a 1 < 0.35 ku/l, Cor a8 < 16.0 ku/l Provokasjon; urticaria og brekninger ved lite inntak 18

Peanøtt archis hypogea Konklusjon?? Unngå all aktiv og passiv røyking Introdusere variert kost fra 4 mnd Biologisk mangfold 19